盐酸帕唑合成工艺改进

第43卷第22013年4

精细化工中间体FINECHEMICAL

Vol.43No.April及1，2，2，2*（1.中南大学药学院，湖南长沙410013；2.军事医学放射与辐射药物，摘要：以2-乙基苯胺为起始原料，经硝化、成环、甲基化、硝基还原、与24-二氯嘧啶取代、碘甲烷甲基化等反应制得23-二甲基-N-2-氯嘧啶-4-基-N-甲基-2H-吲唑-6-胺，再与2-甲基-5-氨基苯磺酰胺缩合、成盐制得抗肿瘤药盐酸帕唑，总收率约34.56%，其结构经1HNMR和MS确证。：盐酸帕唑；酪氨酸激酶抑制剂；抗肿瘤药；合成号： 文献标志码： 文章编号 1009-123）0046-SynthesisofPazopanibWANGYong-zhen1，2，ZHAOYan-n2LIShu-（1.InstituteofPharmacy，CentralSouthUniversity，Changsha410013，China；2.InstituteofRadiationandIrradiationMedicine，AcademyofMilitaryMedicalScience，Beijing100850，China）：Pazopanibhydrochloride，anantitumoragent，wassynthesizedinoverallyieldof34.56%viareactionof23dimethyl-N-2chloropyrimidin-4-ylN-methyl-2H-indazol-6-amine，whichwassynthesizedinseveralstepsstartingfrom2-ethylaniline，with2-methyl-5-aminobenzenesulfonamide.Thestructurewasconfirmedby1HNMRandMS.：pazopanibhydrochloride；tyrosinekinaseinhibitor；antitumoragent； 盐酸帕唑（Pazopanibhydrochloride，1），化学名称为5-（-2-二甲基-2H-吲唑-6-基）甲氨基-2-嘧啶基）氨基）-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐，由葛兰素公司研发的一种血管内皮生长因子受体（VEGFR）的酪氨酸激酶抑制剂，2006年被欧洲药品管理局（EMEA）授予孤儿药资格，并于2009年10月被食品药品管理局（FDA）批准上市，用于治疗晚期肾癌［12］。1的合成方法主要有2种［35］。笔者以2-乙基苯胺为起始原料，使用混酸硝化生成2-乙基-5-硝基苯胺（2）；2经亚硝酸钠环合生成3甲基-6硝基-2H-吲唑（3）；3在常温下经碘甲烷甲基化反应生成-二甲基-6-硝基-2H-吲唑（4），4经氯化亚锡／浓盐酸还原成盐制得-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐（5），5与2-二氯嘧啶进行亲核取代

生成N--氯嘧啶-4-基-2-二甲基-2H-吲唑-6-胺（6），6经碘甲烷甲基化制得23-二甲基-N--氯嘧啶-4基）N甲基-2H吲唑-6胺（7），最后7与2-甲基-5-氨基苯磺酰胺经缩合、成盐制得盐酸帕唑（1）。本工艺路线对合成化合物3、4、6和7的工艺进行了改进和优化。3时，用亚硝酸钠代替价格昂贵的亚硝酸叔丁酯，操作简便，收率98.3%（文献［3］收率：98%）。4时，用氢化钠代替化学性质活泼的钠，增加了反应的安全性，溶剂用-二甲基甲酰胺代替异丙醇，常温条件下即可反应，极大的缩短了反应时间，只需40min（文献［3］回流反应5h，文献［4］加热至70反应8h），收率85.3%（文献［3］收率87.6%，文献［4］收率82.0%）6时，用无水乙醇代替文献［3］中的乙醇-四氢呋喃（=∶1的混合溶剂，简化了实验操作，且作者简介：（1987），女，山东临沂人， ，研究方向：药物分子设计与合成。（Email：wangy 联系人：，研究员，研究方向：药物分子设计与合成。（： 收稿日期：201303第2 ，等：盐酸帕唑的合成工艺改进 收率高于文献［3］，收率86.5%（文献［3］收率：84.7%）。7时，文献［3］用碳酸铯催化，耗时长且副产物较多。本研究采用价格便宜的氢化钠代替碳酸铯，按照投料比n（底物）∶（碘甲烷）n氢化钠）12反应，时间由1h缩短至30min，无副产物生成，使纯化过程简化，81.3%（文献［3］收率82.7%）实验部仪器和试仪器：RY-1仪（温度计未校正，分析仪器厂）、JNM-ECA-400超导NMR仪（内标四甲基硅烷，电子株氏会社）、G6410B质谱仪（Agilent公司）试剂：所用试剂均为AR（偶合试剂公司和化学试剂公司）；溶剂（化工厂和化学试剂公司）。合成路盐盐酸帕的合成路线如下 实验步2的合18.2g（0.15mol）2-乙基苯胺，加入到250mL三颈瓶中，缓慢滴入80mL浓硫酸，使体系温度低于-5℃30min后，缓慢滴加14.2g（0.23mol）发烟硝酸，继续保持温度低于-℃反应1h后，将温度升至0~5℃，反应30min后，TLC显示反应完毕。将反应液倒入300mL冰水中，用3molL氢氧化钠水溶液pH值至中性，有大量

黄色絮状物产生，抽滤，滤饼用石油醚重结晶，18.97g黄色针状晶体2，收率76.0%，（文献［3］值：m.p.60.8~61.8℃）3的合18.97g（0.11mol）化合物2加入100mL冰醋酸中，室温下分批加入9.86g（0.14mol）亚硝酸钠，加毕，搅拌30min。反应液浓缩至干，剩余橙色固体溶于150mL乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠水溶液（100mL×3）洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，剩余物烘干后得19.88g黄色固3，收率98.3%，m.p.180~182（文献［3］值：4的合5.39g（0.22mol）氢化钠加入到50mLDMF中，搅拌10min后，加入19.88g（0.11mol）化合物3，加毕，常温搅拌30min后，加入47.85g（0.33mol）碘甲烷，搅拌10min后，将反应液倒入200mL水中，用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，剩余物烘干后得18.30g黄色固体4，收率85.3，m.p.182~184（文献［3］m.p.183.6~185.4℃）。1HNMR（400MHz，METHANOL-δ：2.67（s，3H），4.18（s，3H），7.95（d，J8.96Hz，1H），7.99（d，J=8.8Hz，1H），8.591H）5的合冰浴条件下，将56.00g（0.3mol）氯化亚锡的100mL浓盐酸溶液滴至18.30g（0.10mol）化合物4的150mL无水乙醇溶液中。滴毕，升温至室温搅拌30min，过滤，将滤饼加至150mL水中，用饱和碳酸氢钠调节pH=8，用乙酸乙酯（100mL×3）萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物烘干后得144.5g黄色固593.7m.p.149~151（文献［5］值：m.p.148~150℃）；1HNMR（400MHz，METHANOL-D4），δ：2.64（s，3H，CH3），3.73（s，2H，NH2），4.18（s，3H，NCH3），7.83（d，J=8.9Hz，1H，5-H），8.00（d，J=9.0Hz，1H，4-H），8.18（s，1H，7-H6的合将12.88g（0.08mol）化合物5和3.36（0.04mol）碳酸氢钠加入无水乙醇（150mL）中， 精细化工中间 第43室温下，加入35.72g（0.24mol）4-二氯嘧啶，加热至回流反应4h。冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇（20mL×3）洗涤，烘干得18.94g灰白色固体6，收率86.5%，m.p.215~216℃（［3］值：m.p.215.4~216℃，文献［4］值：m.p.214~216℃）。ESI-（m／Z）：274.2［M+H］+7的合16.42g（0.06mol）化合6加入100N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解后，加入1.44（0.06mol）7.5mL（0.12mol）碘甲烷。室温搅拌30min后，将反应液倒入500mL冰水中，有固体析出，过滤，滤饼用水（50mL×3）洗涤，烘干后得14.03g淡黄色固体7，收率81.3%，m.p.170~172℃（文献［5］值：m.p.173~175℃）。1HNMR（400MHz，DMSO-d6），δ：2.63（s，3H，CH3），（s，3H，NCH3），4.01（s，3H，NCH3），（d，J=8.56Hz，1H，5′-H），7.47（d，J=8.8Hz，1H，5-H），7.75（d，J=8.0Hz，1H，4-H），7.85（d，J=8.6Hz，1H，6′-H），9.74（s，1H，7-H）1的合11.51g（0.04mol）77.45g（0.04mol）2-甲基-5-氨基苯磺酰胺加入到150mL无水乙醇中，加入3mL浓盐酸，加热回流12h。冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇（20mL×3）洗涤，干燥13.84g白色1率82.3%，（文献［3］m.p.250℃）1HNMR（400MHz，3HCH3），3.47（s，3H，NCH3），4.05（s，3H，NCH3）7.07（d，J=8.44Hz，1H，5′-′7.23（d，J=8.96Hz，1H，5″-H），7.40（s，2H，7.68（d，J=9.0Hz，1H，3-H），7.80（dd，J=8.28Hz，2.24Hz，1H，4-H，7.85（d，J=8.8Hz，1H，6′-H），7.90（d，J=9.0Hz，1H，″H），7.99（s，1H，7-H）8.25（s，1H，6H）9.97（s，1H，NH）；ESI-MS（mZ）：438.2［M+H］+。结果与讨1）笔者在化合物3时，选用价格低的亚硝酸钠代替价格昂贵的亚硝酸叔丁酯，降低了生产成本且不影响收率，收率98.3%（文献［3］收率98%）。2）笔者在化合物4时，对其催化碱和反应溶剂都进行了改进。首先选用氢化钠代替化学

质非常活泼的钠，避免了反应中存在的安全隐患；其次，文献［3］，异丙醇作为溶剂，反应要在回流条件下5h才能反应完全，笔者用N-二甲基甲酰胺代替异丙醇，使反应在常温下即可发生，且反应时间缩短到40min。笔者选用，-二甲基甲酰胺，主要是考虑到N，-二甲基甲酰胺为极性非质子性溶剂，与质子性溶剂异丙醇相比，更利于SN2取代反应的进行。笔者在化合物6时，用无水乙醇代替文献［3］中的乙醇-四氢呋喃混合溶剂，简化了实验操作且收率提高。收率86.5%（文献［3］收率84.7%）。笔者在化合物7时，按照文献［3］的方法使用碳酸铯催化，但耗时长且副产物较多，不利于反应的后处理，而且碳酸铯价格昂贵，不利于工业化生产。笔者本来选用的是碳酸钾代替碳酸铯进行反应，但反应失败，原因可能是碳酸钾碱性较弱。因此改用价格便宜且碱性相当的氢化钠代替碳酸铯，按照投料比n（底物）∶n（碘甲烷）∶n（氢化钠）=1∶2∶1反应，发现反应成功，且时间由1h缩短至30min，无副产物生成， 以2-乙基苯胺为起始原料，经混酸硝化、氨化环化、碘甲烷甲基化、硝基还原、24-二氯嘧啶取代、碘甲烷甲基化等反应制得2-二甲基-N--氯嘧啶-4-基）N-甲基-2H-吲唑-6-胺，再与2-甲基-5-氨基苯磺酰胺缩合、成盐制得抗肿瘤药盐酸帕唑，总收率为34.56%。改进后的工艺操作简化，反应条件温和，生产成本降低，反应时间缩短，收率提高，