安全性和健康危险评价马增岭

会计学1安全性和健康危险评价马增岭第一节

化学物的安全性评价 一、基本概念 二、安全性评价的内容 三、国内外的化学物安全性评价法规

第二节

环境健康危险度评价 一、概述 二、环境健康危险度评价的基本步骤 三、环境健康危险度评价的新课题

本章内容第1页/共64页第一节环境化学物的

安全性评价

一、基本概念

1.安全（safe） 指某种化学物在规定的使用方式和用量条件下，对机体不产生任何损害，包括急性中毒、慢性中毒以及致癌、致畸等远期或潜在危害。

2.安全性（safety） 一种相对的概念，指在一定的暴露下无危险或危险度很低，其危险度可被社会所接受。

返回本章目录第2页/共64页3.实际安全剂量（virtualsafedose,VSD）与可接受危险度相对应的暴露剂量称为实际安全剂量(virtualsafedose，VSD)。例如在终生致癌试验中，引起肿瘤发生率接近或相当于可接受的危险度的化学物剂量即可作为这种化学物致癌作用的实际安全剂量。第3页/共64页4.安全性评价（safetyevaluation）通过规定的毒理学试验程序和方法以及对人群效应的观察，评价某种化学物的毒性及其潜在危害，进而提出在通常的暴露条件下该物质对人体健康是否安全及安全接触限量。安全性评价的目的是确保该化学物在生产和使用中产生最大效益，同时将其对生态环境和人类健康的危害降至最低。第4页/共64页

二、安全性评价的内容

（一）准备工作（二）安全性评价的程序（三）安全性评价试验的选用原则（四）安全性评价结果评价时应注意的问题第5页/共64页

（一）准备工作1.收集化学物质有关的基本资料：➢受试物的化学结构➢组成成分和杂质➢理化性质➢化学物的定量分析方法➢原料和中间体第6页/共64页2.了解化学物质的使用情况包括使用方式及人体接触途径、用途及使用范围、使用量，化学物质所产生的社会效益、经济效益和人群健康效益等，这些将为毒性试验的设计和对试验结果进行综合评价等提供参考第7页/共64页3.选用人类实际接触和应用的产品形式进行试验❑一般来说，用于毒理学安全性评价的受试物应采用工业品或市售商品，而不是纯化学品，以反映人体实际接触的情况❑当需要确定该化学品的毒性来源于化学物质还是所含杂质时，通常采用纯品和应用品分别试验，将其结果进行比较。如急性毒性试验的受试农药应包括原药和制剂。第8页/共64页4.选择实验动物的要求➢动物的种类对受试物的代谢方式应尽可能于人类相近。如哺乳动物大鼠、小鼠等➢最好采用纯系动物或内部杂交动物和第一代杂交动物进行实验。第9页/共64页

（二）安全性评价的程序

安全性评价首先是对化学物进行毒性鉴定，通过一系列的毒理学试验测试该化学物对实验动物的毒作用包括特殊毒性作用，从而评价和预测该化学物对人体可能造成的危害。我国对化学品的毒理学安全性评价通常可划分为四个阶段。第10页/共64页➢急性毒性试验➢致突变试验➢亚慢性毒性、生殖与发育毒性、代谢试验➢慢性毒性试验和致癌试验安全性毒理学评价程序包括四个阶段第11页/共64页1.第一阶段（急性毒性试验）

主要根据人体可能的暴露途径,选择经口、经皮、经呼吸道的染毒途径进行急性毒性试验，获得LD50或LC50。农药等有可能与皮肤或眼接触的化学物需进行皮肤刺激试验、眼刺激试验和皮肤变态反应试验。对呼吸道有刺激作用的化学物还应进行吸入刺激阈浓度试验。通过急性毒性试验，可对化学物的毒性作出初步的估计并确定其急性毒作用特征，为急性毒性定级、进一步试验的剂量设计和毒性判定指标的选择提供依据。第12页/共64页

2.第二阶段（致突变试验）

一般包括①原核细胞基因突变实验，如Ames试验或大肠杆菌试验或枯草杆菌试验；②真核细胞染色体畸变试验，如微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析；如实验结果为阳性，可在DNA修复合成试验、显性致死试验、果蝇伴性隐性致死试验和体外细胞转化等试验中再选两项进行最后的综合评价。通过致突变试验，可对受试物的潜在遗传危害性作出评价并预测其致癌性。第13页/共64页染色体畸变试验第14页/共64页微核试验结果第15页/共64页3.第三阶段（亚慢性毒性试验、致畸试验、

生殖试验和代谢试验）

亚慢性毒性试验一般要求进行90天，用于了解较长期反复染毒受试化学物后对动物的毒作用性质和靶器官，评估对人体健康可能引起的潜在危害，估计最大无作用剂量。

致畸试验用于确定受试物的胚胎毒作用以及对胎仔的致畸作用。生殖试验一般要求进行两代，以判断受试物对生殖过程的影响。代谢试验是了解化学物在体内的吸收、分布和排泄特点，有无蓄积性以及毒作用的可能靶器官和组织。第16页/共64页4.第四阶段（慢性毒性试验和致癌试验）

这两项试验常结合进行。慢性毒性试验的目的在于确定化学物的最大无作用剂量，并综合上述试验的结果对受试物的安全性作出评价，进而提出人体安全的摄入量水平。致癌试验用于确定受试物对实验动物的致癌性。第17页/共64页（三）安全性评价试验的选用原则

在毒理学安全性评价时，需根据受试物质的种类来选择进行相应的毒理学试验，不同的化学物所选择的试验不同。我国对不同类型化学物规定有相应的安全性评价程序，对需要进行的试验种类作出了规定。第18页/共64页毒理学安全性评价程序的选用原则（1）根据受试物质的种类选择相应的程序（2）遵循分阶段试验的原则（不同评价程序对毒性试验划分的阶段性要求不同）一般来说，投产之前或登记、销售之前，必须进行第一、二阶段的试验第19页/共64页凡属我国首创的化学物质一般要求选择第三阶段甚至第四阶段的某些有关项目进行测试，特别是对其中产量较大、使用面积广、接触机会较多或化学结构提示有慢性毒性、遗传毒性或致癌性可能者，必须进行全部四个阶段的试验。第20页/共64页对于有一定毒性资料的仿制品，若生产单位能证明其产品的理化性质、纯度、杂质及含量均与国外产品相似，并经一项急性毒性试验和致突变试验进行核对，如实验结果与国外产品或文献资料一致，一般不再继续进行实验，可参考国外有关资料或规定进行评价。如产品质量或毒理学实验结果与国外资料或产品不同，必须完成第一、二阶段的实验。第21页/共64页《工业化学品毒性鉴定规范》中规定：

①新工业化学品一般应进行上述四个阶段的试验。 ②引进国外的生产技术，生产国外已登记生产和应用的工业化学品，国内的生产单位证明所生产的产品的理化性质、纯度、主要杂质成分及含量均与国外同类产品一致时，可先进行第一阶段和第二阶段的有关试验项目。如试验结果与国外同类产品一致时，可以不再继续进行第三、第四阶段试验。 ③凡将两种以上已生产和使用的化学品混配成新的制剂时，一般应先进行急性联合毒性试验，如果有明显的协同作用，则根据具体情况再进行其他必要的毒性试验。 ④如动物急性经口染毒剂量达5000mg/kg体质量时，未出现死亡，就不要再进行更高剂量的试验。 ⑤如动物急性经皮肤涂敷剂量达4000mg/kg体质量时，未出现死亡，就不要再进行更高剂量的试验。 ⑥如果以10mg/L染毒2小时，试验动物没有出现与受试物有关的死亡，就不再进行高浓度试验。或由于被鉴定化学品的理化性质如溶解性等，不可能进行上述浓度的急性吸入，可采用该物质能达到的最大浓度进行试验。在上述浓度，试验动物没有出现与受试物有关的死亡，就不再进行高浓度试验。 ⑦急性皮肤和眼黏膜刺激试验，如被鉴定工业化学品为pH＜2的强酸，或者pH＞11的强碱，均提示为强烈的腐蚀剂，则不应再进行皮肤和黏膜的刺激试验。 ⑧在致畸试验和繁殖毒性试验中，被鉴定工业化学品剂量达1000mg/kg体质量时，动物没有出现任何效应时，可免去进一步试验。第22页/共64页（四）安全性评价结果评价时

应注意的问题

由于种属以及实验设计等的差异，在对毒理学安全性评价的结果进行解释时，应尽可能考虑多方面的影响因素，作出客观的结论。第23页/共64页三、国内外的化学物安全性评价法规20世纪初叶以来，美国、法国、德国等一些国家开始了医疗卫生方面的专向立法工作，陆续制订和颁布了关于有毒化学品的管理法规。美国于1906年颁布了第一部管理化学品危害的联邦法律《食品和药品法》(FoodandDrugAct)。在此基础上，于1938年又颁布了《食品、药品和化妆品法》,并在其后进行了多次修订。1972年，美国颁布《杀虫剂、杀菌剂和杀鼠剂法》（FIFRA）。经济与发展合作组织（OECD）于1982年颁布了《化学物品管理法》，提出了一整套毒理试验指南、良好实验室规范和化学物投放市场前安全性评价资料的最低要求，对新化学物实行统一的管理办法。第24页/共64页我国化学物（品）毒理学安全性评价工作的历史

我国对化学物的毒性鉴定及毒理学试验开始于20世纪50年代。随着改革开放、国民经济和社会的发展，制订化学物质安全性评价体系和立法管理取得了突破性的进展。

●1983年，卫生部公布《食品安全性毒理学评价程序（试行）》。1994年，卫生部发布国家标准《食品安全性毒理学评价程序》。

●1987年，卫生部发布了国家标准《化妆品安全性评价程序和方法》。该标准适用于在我国生产和销售的一切化妆品原料和化妆品产品，具体规定了对化妆品原料和产品的安全性评价程序和有关毒性实验方法。同年，国务院发布《化学危险品安全管理条例》，对各种易爆、易燃物质，有毒、有腐蚀的化学品加强管理，其中有规定化学危险物品生产企业应向审批部门提交包括化学物的毒性资料在内的一批文件。第25页/共64页

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1988年，卫生部于颁布了《新药（西药）毒理学研究指导原则》，对毒理研究的技术提出了明确的要求。

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1991年，卫生部和农业部颁布了《农药安全性毒理学评价程序》。

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1995年，我国颁布了《中华人民共和国食品卫生法》。与此法配套颁布了国家标准《食品安全性毒理学评价程序》。国家技术监督局发布了中华人民共和国国家标准《农药登记毒理学试验方法》。

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2003年，国家环境保护总局发布《新化学物质环境管理办法》。

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2004年，国家环境保护总局颁布环境保护行业标准《化学品测试导则》，《新化学物质危害评估导则》。第26页/共64页

本办法所称新化学物质，是指在申报时，尚未在中华人民共和国境内生产或者进口的化学物质。国家环境保护总局负责收录并适时公布已在中华人民共和国境内生产或者进口的化学物质名单。申报人应当在生产前或者进口前向国家环境保护总局化学品登记中心（以下简称登记中心）提交新化学物质申报表、测试数据报告和测试机构的资质证明等资料。申报表的内容包括所申报化学物质的名称、分子结构、测试方法、用途、年生产或进口量、物理-化学性质、毒理学和生态毒理学特性、事故预防和应急措施、污染预防和消除方法、废弃物处置措施等。在中国境外完成测试数据的，完成测试数据的境外测试机构必须获得所在国家主管机关的认可。新化学物质的生态毒理学数据必须包括在中国境内用中国的供试生物完成的测试数据。“中国的供试生物”是指在我国境内培育繁殖、符合技术要求、用于特定实验的生物。包括剑尾鱼、斑马鱼和活性污泥等。其他供试生物具体要求见《化学品测试导则》（HJ/T153-2004）中规范性引用文件《化学品测试方法》。

新化学物质环境管理办法（2003年10月15日起施行）第27页/共64页

四、良好实验室操作规范

良好实验室操作规范（goodlaboratorypractice,GLP)广义上是指严格实验室管理（包括实验室建设、设备和人员条件、各种管理制度和操作规程，以及实验室及其出证资格的认可等）的一整套规章制度。包括对实验设计、操作、记录、报告、监督等整个环节和实验室的规范要求。第28页/共64页GLP最早起源于药品研究。与GCP（药品临床试验规范）和GMP（药品良好生产过程）相对应，药品GLP是指药品非临床（或临床前）研究的质量管理规范。药品的非临床（临床前）研究主要指在实验室进行的安全性毒理学评价和药理、药效学评价（包括药代动力学和毒代动力学研究），故此GLP即指从事药品非临床研究的实验室管理规范。其后，GLP的概念逐渐扩展到其他有毒有害物质（如农药、环境和食品污染物、工业毒物、射线等）的实验室安全性评价，以及各类健康相关产品（食品和保健食品、化妆品、涉水产品、消毒产品等）的实验室评价（包括安全性和功效学评价）、甚至还包括了对临床实验室大部分检验工作的管理。因此，可以说目前GLP的范围已经覆盖了与人类健康有关的所有实验室研究工作，并有进一步向与整个环境和生物圈有关的实验室研究工作扩展的趋势。第29页/共64页（一）国内外GLP的发展历史和现状

发达国家在二十世纪六、七十年代即开始正式发展和实施GLP。如美国FDA在1979年即制定并发布了第一部药品GLP。日本于1982年由厚生省药物局发布第一部药品GLP，经修订后于1997年3月26日以厚生省令正式颁布。目前已实施GLP制度的有美、日、英、德、荷兰、瑞典和瑞士等国家。其中英、德等国只制定了一部通用型（即适用于药品、农药和毒物等）的GLP，而美、日等国则根据其有关法律制定了不同的GLP。如美国是由FDA和EPA制定了两部主要的GLP；而日本则已制定和发布了6种GLP，分别适用于药品（厚生省）、动物用药品、饲料添加物和农药（农林水产省）、以及化学物质（两种，即按化审法由厚生省和通产省制定一部，按安卫法由劳动省制定一部）。我国于二十世纪八十年代末和九十年代初相继开展了药品和其他相关产品、毒物的GLP研究和实施工作。1993年12月以国家科委主任令形式发布《药品非临床研究管理规定（试行）》，经几年试用和修订后于1999年10月由国家药品监督管理局第14号令发布《药品非临床研究质量管理规范》（试行），并已开展对全国GLP实验室的认证工作。卫生部于1999年3月发布了《卫生部健康相关产品检验机构工作制度》和《卫生部健康相关产品检验机构认定与管理办法》；2000年1月发布《卫生部健康相关产品检验机构认定与管理规范》；2000年11月发布《化学品毒性鉴定管理规范》（包括化学品毒性鉴定实验室条件及工作准则，即GLP）；2001年6月发布《化学品毒性鉴定机构资质认证工作程序》和《化学品毒性鉴定机构资质认证标准》。国家环境保护总局于2004年颁布环境保护行业标准《化学品测试合格实验室导则》。第30页/共64页

（二）GLP的基本内容

对于承担不同产品或化学物检验的实验室的GLP，其内容和要求亦不完全相同，但GLP的基本原则、要求与内容是相似的。实施GLP的主要目的是提高实验室研究与检验工作的质量，确保实验数据和结果的真实性和可靠性。一般而言，GLP通常包括以下几个主要部分： ▲对组织机构和人员的要求 ▲对实验设施、仪器设备和实验材料的要求 ▲标准操作规程（StandardOperatingProcedures

，SOP） ▲对研究工作实施过程的要求 ▲对档案及其管理工作的要求 ▲实验室资格认证及监督检查第31页/共64页第二节环境健康危险度评价

一、概述 人们在日常生活中自觉或不自觉地通过食物、空气和水等接触各种物理性、化学性或生物性的有害因子，因此很想知道这些因子是否会对健康造成危害，如果有危害，其严重性和发生的概率如何，环境健康危险度评价就是为满足人们的这些需求而产生的。返回本章目录第32页/共64页危险度评价（riskassessment）

又称为风险评价。对环境因素的危险度评价包括两部分：①环境因素对健康影响的危险度评价（health-basedriskassessment），又称健康危险度评价（healthriskassessment）；②环境因素对环境生态系统影响的危险度评价（environment-basedriskassessment）。第33页/共64页二、环境健康危险度评价的基本步骤

危害鉴定受评化学物质是否对健康有害？流行病学资料动物实验资料体外实验资料构效关系资料剂量反应关系评定

不同暴露水平下有害效应的发生如何？收集定量的毒性资料建立剂量反应关系由动物实验数据向人外推暴露评价不同情况下的实际和预计暴露如何？暴露人群

暴露途径

暴露的程度

危险特征分析有害效应在人群发生的概率如何？估计有害效应发生的可能性评价各阶段的不确定性因素对健康危险评定作总结第34页/共64页

（一）危害鉴定

危害鉴定（hazardidentification）属于定性的危险度评价，它要回答是否有证据表明受评化学物质会对暴露人群的健康产生危害的问题。流行病学研究、病例报告、临床研究以及动物实验研究可提供这方面的信息。

第35页/共64页1.流行病学研究资料第36页/共64页

一个理想的流行病学资料应有明确的研究目的，研究设计周密，对人群的选择条件有必要的描述，对重要的混杂因素如吸烟、年龄、性别等有必要的说明。此外，它还应对研究的背景资料和数据的统计处理方法有明确的说明。

第37页/共64页

与流行病学研究相比，动物实验研究可在较好的控制条件下进行暴露和健康效应的测定。对于一些缺乏流行病学研究资料的化学物质或尚未投入市场新型化学物质，动物实验研究的资料就成了唯一的选择。动物实验研究也存在着一些局限性，如由于种属差异而向人外推和由高剂量向人群实际暴露水平外推时产生的不确定性，实验动物的饲养环境和固有的遗传因素造成动物实验研究结果的差异可能明显小于人群中实际出现的差异等。2.动物实验研究资料第38页/共64页EPA、IARC与EEC的致癌物分类比较第39页/共64页

（二）剂量-反应关系评定

剂量–反应关系评定(dose-responseassessment)是通过人群研究或动物实验的资料，确定适合于人的剂量–反应曲线，并由此计算出评估危险人群在某种暴露剂量下的危险度的基准值。

1.非致癌物的剂量反应关系评定

2.致癌物的剂量反应关系评定

第40页/共64页1.非致癌物的剂量反应关系评定

一般采用不确定系数法推导出可接受的安全水平（acceptablesafetylevel，ASL）。因管理目的和内容的不同,ASL在不同的管理部门被称作参考剂量（referencedose，RfD）、实际的安全剂量(virtuallysafedose，VSD)、可接受的日摄入量（acceptabledailyintake，ADI）、最大容许浓度(maximumallowableconcentration，MAC)或估计的人群效应阈值(estimatedpopulationthresholdforhuman,EPT-H)等。美国EPA将RfD定义为：人群（包括敏感亚群）终生暴露后不会产生可预测的有害效应的日平均暴露水平估计值。第41页/共64页RfD的推导过程一般可分为两个步骤。首先，在充分收集现有的动物实验研究和人群流行病学研究资料的基础上，选择可用于剂量反应关系评定的关键研究(criticalstudy)。从该研究中得出关键效应（criticaleffect）及其NOAEL或观察到该有害效应的最低剂量水平(lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)。将这些值除以相应的不确定系数(uncertaintyfactor，UF)，即可计算出RfD。第42页/共64页RfD的计算公式

RfD=NOAEL或LOAEL/UF

UF包括的内容有：(1)人群中的个体差异，一般取10；(2)动物长期实验的资料向人的外推，一般取10；(3)由亚慢性实验资料推导慢性实验结果，一般取10；(4)用LOAEL代替NOAEL时，一般取10；(5)实验资料不完整时，一般取10。第43页/共64页

对必需微量元素的非致癌毒性进行评价时，如果选用的不确定系数过大，结果会限制必需微量元素的摄入量，不能满足机体生理功能的需求而造成微量元素缺乏。因此，对于必需微量元素的健康危险度评价，必须综合考虑摄入过量和摄入不足可能带来的危害。必需微量元素一般都有人群资料，因此种间变异的不确定系数采用1，总的不确定系数常采用10或小于10。第44页/共64页2.致癌物的剂量反应关系评定

致癌物的剂量反应关系评价一般包括：①选取合适的资料；②利用高剂量向低剂量的外推模型推导低剂量暴露下可能的危险度估计值；③将由动物实验资料得出的危险度估计值转换为人的相应值。第45页/共64页

（三）暴露评价

暴露评价（exposureassessment）是健康危险度评价中的关键步骤。通过暴露评价可以测量或估计人群对某一化学物质暴露的强度、频率和持续时间，也可以预测新型化学物质进入环境后可能造成的暴露水平。一般可通过测定环境中有害物质的水平（即外暴露量）初步了解人群的暴露情况。第46页/共64页

为降低评价中的一些不确定因素，较准确地对暴露水平作出判断，可通过测量内暴露剂量和生物有效剂量，如分析血、尿、头发或其它生物材料中的化学物质或其代谢产物，掌握有害物质实际进入或作用于人体的量。这些指标的最大优点是它们可减少在估计不同途径暴露时的许多假定因素，消除不同环境介质对生物利用度的影响。第47页/共64页

在暴露评价中还常常使用一些参考数据估算人体对各种环境介质的摄入量。例如：体质量为70kg的成人在休息状态下的空气吸入量为5m3/8h，在中等体力劳动时为10m3/8h；每日饮水量成人（70kg体质量）为1.4L/d，儿童（10kg体质量）为1L/d。第48页/共64页

（四）危险特征分析

危险特征分析（riskcharacterization）是定量危险度评价的最后一步，也是危险管理的第一步。它通过综合暴露评价和剂量—反应关系评定的结果，分析判断人群受到某种危害的可能性大小，并对其可信程度或不确定性加以阐述，最终以正规的文件形式提供给危险管理人员，作为他们进行危险决策的依据。第49页/共64页

危险特征分析主要步骤对前三阶段的结果进行综合分析危险度分析评定结果的书面总结第50页/共64页影响健康危险度评价的一些因素因素说明低剂量外推外推过程中产生的不确定因素很多，是影响健康危险度评价的主要环节人群变异使用标准的暴露参数会低估对易感人群的实际危险度，而过分考虑易感人群会高估人群整体的危险度。暴露变异使用模型或实际测量都不能完全反映实际的暴露情况多种暴露的同时存在一般危险度评价时往往只针对一种暴露因子，很少考虑同时存在的其他暴露因子种属差异一般假定人是最敏感的种属，因此会高估实际的危险度统计学处理统计学上有意义并不意味着有生物学意义，反之亦然。第51页/共64页

对于已知或可疑的致癌物，EPA提出终生得癌的超额危险度为10-4～10-6时的浓度或剂量为可接受的暴露水平。超额危险度低于10-6时，通常危险管理的必要性不大。而当其大于10-4时，就必须采取必要的危险管理措施。第52页/共64页三、环境健康危险度评价的新课题（一）对低剂量暴露生物效应的解释

低剂量暴露的生物效应，特别是低剂量暴露的兴奋效应（hormesis）是长期以来人们关注的一个话题。低