从精神药理学看二代抗精神病药物

从精神药理学看二代抗精神病药物第一页，共三十三页，2022年，8月28日CONTENTS目录抗精神病药物的作用机制01帕利哌酮缓释片的药理活性及循证022第二页，共三十三页，2022年，8月28日非典型抗精神病药的药理学特征1.沈渔邨主编.[精神病学(第四版)].人民卫生出版社.2005;666-6682.Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;296EPS:锥体外系症状非典型抗精神病药的“非典型性”被认为是同时具有D2受体拮抗作用和5-HT2A受体拮抗作用优先作用于中脑边缘DA系统，EPS少受体作用广谱，体外皮层5-HT2受体亲和力＞D2受体亲和力体内5-HT2受体占据＞80%，D2受体占据＜80%3第三页，共三十三页，2022年，8月28日5-HT2A/D2拮抗剂的临床作用01030204降低EPS发生减轻阴性症状改善阳性症状降低高泌乳素血症EPS:锥体外系症状Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;303-3124第四页，共三十三页，2022年，8月28日抗精神病药受体结合特征与治疗作用Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;284受体相关作用H1受体抗组胺作用α2受体改善注意、抗焦虑、降血压SRI受体5-HT再摄取抑制作用NRI受体去甲肾上腺素再摄取D1受体可能改善认知症状D2受体改善阳性症状D3受体改善认知功能D4受体尚未明确5-HT1A受体调节激素水平、认知、焦虑和抑郁5-HT2A受体增加谷氨酸的释放，抑制多巴胺释放，在睡眠和幻觉方面均有调节作用5-HT1D受体抑制5-HT的释放5-HT2C受体调节多巴胺和去甲肾上腺素的释放，在肥胖、情绪和认知方面具有一定调节作用5-HT3受体调节呕吐5-HT6受体可能参与调节神经营养因子的释放，并调节长期记忆的形成5-HT7受体与心律、睡眠和心境有关5第五页，共三十三页，2022年，8月28日阻断中脑边缘系统通路D2受体，改善阳性症状D2受体拮抗剂减少阳性症状Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;285中脑边缘通路未治疗的精神分裂症中脑边缘通路-D2受体拮抗剂6第六页，共三十三页，2022年，8月28日拮抗5-HT2A受体，

减少中脑边缘多巴胺释放，改善阳性症状Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;312减少谷氨酸的释放使中脑边缘系统多巴胺释放减少激活过度正常基线激活不足阳性症状阻断5-HT2A受体(催化剂)5-HT2A受体拮抗剂5-HT2A受体减少谷氨酸的释放使中脑边缘系统多巴胺释放减少5-HT2A受体拮抗剂能够减轻阳性症状谷氨酸神经元多巴胺神经元7第七页，共三十三页，2022年，8月28日拮抗5-HT2A受体，

增强皮质多巴胺的释放，改善阴性、情感、认知症状5-HT2A受体拮抗剂增强皮质多巴胺的释放Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;309原发性多巴胺功能低下继发性多巴胺功能低下情感症状认知症状阴性症状8第八页，共三十三页，2022年，8月28日阻断5-HT7受体有助于改善情感和睡眠5-HT7

受体分布于皮质、海马、下丘脑、丘脑和脑干中缝核，调节情绪、昼夜节律、睡眠、学习和记忆11.StahlSM.JClinPsychiatry.2010Nov;71(11):1414-5.2.OuissameMnie-Filali,DrugNewsPerspect2007,20(10):6135-HT7

受体阻断可带来抗抑郁活性，改善昼夜节律和睡眠结构1,2

心律睡眠情绪调节各神经元环路9第九页，共三十三页，2022年，8月28日阻断α2受体，

促进5-HT和NE释放，发挥抗抑郁效果10Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;482-483α2拮抗剂使5-HT神经元脱抑制，增强5-HT神经传递α2拮抗剂使NE神经元脱抑制，增强NE神经传递第十页，共三十三页，2022年，8月28日抗精神病药受体结合特征与不良反应受体相关作用5-HT2C受体体重增加X受体胰岛素抵抗和空腹血甘油三脂水平升高M1受体便秘、视物模糊、口干和嗜睡M3受体胰岛素调节受损H1受体体重增加、嗜睡α1受体眩晕、血压下降和嗜睡D2受体阴性症状、认知症状、情感症状、锥体外系症状Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;294X受体：未知受体11第十一页，共三十三页，2022年，8月28日抗精神病药与心脏代谢风险Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;3325-HT2C、M3、H1和受体X都与心脏代谢风险有关H1合并5-HT2C的拮抗作用可能会增加食欲5-HT2C和(或)H1受体的拮抗作用可能会导致体重增加，至少部分原因是由于下丘脑调节的食欲中枢受到刺激而增加介导心脏代谢风险的受体H1合并5-HT2C的拮抗作用可能会增加食欲受体X：未知受体增加食欲甲缝核下丘脑12第十二页，共三十三页，2022年，8月28日抗精神病药引起的心脏代谢风险，影响患者的生存结局抗精神病药活性食欲增加体重上升心血管事件过早死亡，较正常寿命短20-30年第一步：抗精神病药引起食欲增加，导致肥胖，是心脏代谢风险因素进展为早期死亡这一连串负性反应的第一步0-10至-20+20(年)Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;337-338抗精神病药活性第二步：抗精神病药导致甘油三酯升高和胰岛素抵抗，可能是增加心脏代谢风险的一连串负性反应的第二步，这些反应不依赖于体重增加甘油三酯升高胰岛素抵抗糖尿病糖尿病前期具有M3拮抗作用的非典型抗精神病药物，通过与胰腺β细胞上的M3受体结合，可能导致酮症酸中毒(DKA)和高渗性昏迷(HHS)具有M3拮抗作用的药物高胰岛素血症β细胞衰竭13第十三页，共三十三页，2022年，8月28日抗精神病药可引起镇静目前推测D2受体，毒蕈碱M1，组胺H1和α1肾上腺能受体的拮抗作用都能介导产生镇静作用神经递质乙酰胆碱Ach，组胺HA和去甲肾上腺素NE都参与把神经递质中心和丘脑(T)、下丘脑(Hy)、基底前脑(BF)和皮质联系起来构成的觉醒通路因此，这些受体上的药理作用会影响觉醒，特别是M1，H1和α1肾上腺能受体的拮抗作用都与镇静作用有关Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;34314第十四页，共三十三页，2022年，8月28日镇静与嗜睡将会影响患者的整体功能结局阻断M1，H1和α1肾上腺能受体产生的镇静作用可能会使认知功能、注意、记忆或协调性受损，最终会影响患者的整体功能嗜睡与镇静的最大不同在于表现为思睡、困倦以及在白天也需要睡觉的症状更明显，这些症状可能是受H1和α1肾上腺能受体调节作用产生，影响患者的整体功能Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;345镇静嗜睡M1结合H1结合α结合H1结合α结合认知功能注意记忆协调精神运动活性思睡困倦白天需要睡眠影响患者的整体功能结局15第十五页，共三十三页，2022年，8月28日镇静与抗精神病治疗——应结合长短期治疗的要求镇静类抗精神病药苯二氮卓类药物加用不具有镇静作用的抗精神病药急性精神病住院患者的初始治疗控制攻击、敌意、暴力睡眠障碍或激越/活动过多的初始/维持治疗Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;344苯二氮卓药物加不具有镇静作用的抗精神病药，既可以控制攻击、敌意、暴力，长期治疗也较少出现镇静不良反应16?第十六页，共三十三页，2022年，8月28日患者最佳的功能预后相关的药理学因素在患者阳性症状改善的同时，阴性症状、情感和认知症状也能恢复是精神分裂症能够取得最好的长期预后Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;34517从药理学角度看，要取得这样的疗效需要阻断大约70%伏隔核的D2受体，再加上其他关键脑区D2、5-HT2A和5-HT1A受体的拮抗作用/部分激动作用，还有对M1，H1和α1肾上腺能受体没有作用第十七页，共三十三页，2022年，8月28日从受体结合特征看，

帕利哌酮具有较为典型、且较为干净的受体作用1.Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;355-3572./prescribers_drug.jsf?page=9781107675025c89.html.dosing&name=Paliperidone&title=Dosing#section-243.OuissameMnie-Filali,DrugNewsPerspect2007,20(10):613帕利哌酮奥氮平齐拉西酮利培酮阿立哌唑喹硫平18阻断α2受体，增加5-HT和NE释放，发挥抗抑郁效果5-HT7拮抗特性可带来抗抑郁活性，改善昼夜节律和睡眠结构第十八页，共三十三页，2022年，8月28日CONTENTS目录抗精神病药物的作用机制01帕利哌酮缓释片的药理活性及循证0219第十九页，共三十三页，2022年，8月28日阻断D2受体，减少精神病的阳性症状并稳定情感症状阻断5-HT2A受体，增加大脑某些区域多巴胺释放，从而减少运动不良反应且可能改善认知和情感症状5-HT7拮抗特性可带来抗抑郁活性，改善昼夜节律和睡眠结构阻断α2受体，增加5-HT和NE释放，发挥抗抑郁效果帕利哌酮的药理活性1./prescribers_drug.jsf?page=9781107675025c89.html.dosing&name=Paliperidone&title=Dosing#section-242.Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;4823.OuissameMnie-Filali,DrugNewsPerspect2007,20(10):613Stahl《处方指南》20第二十页，共三十三页，2022年，8月28日帕利哌酮具有

较强、较典型的5-HT2A和D2受体平衡拮抗特性药物5-HT2AD25HT2A/D2帕利哌酮0.254.00.06利培酮0.163.300.05氯氮平3.301500.02奥氮平1.90170.11喹硫平1203100.39齐拉西酮0.319.700.03氟哌啶醇251.4018氟奋乃静190.824氯丙嗪1.40190.07抑制常数Ki值越小，受体亲和力越大

；5-HT2A=5-羟色胺-2A受体，D2=多巴胺-2受体对中脑边缘系统多巴胺通路的杏仁核D2受体的高强度阻断是降低精神病的阳性症状所必须1理想的非典型抗精神病药为降低D2受体介导的不良反应风险，应该不仅具有5-HT2A拮抗作用，且这类作用应强于D2拮抗作用1相对于氯氮平和喹硫平，帕利哌酮对5-HT2A和D2受体均具有较强的亲和力；相对于D2受体阻断，其5-HT2A受体阻断作用更强1.Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;3042.DolderC,etal.AmJHealthSystPharm.2008Mar1;65(5):403-13.21第二十一页，共三十三页，2022年，8月28日

平均D2受体占有率%

颞叶皮层纹状体帕利哌酮ER剂量(mg/d)13例精神分裂症患者接受帕利哌酮缓释片3、9或者15mg/d治疗2-6周，对其纹状体和颞叶进行PET扫描，记录D2受体的占有率D2受体占有率呈剂量依赖性3mg平均D2受体占有率不足60%，未达到有效治疗所需受体占有率9mg相对于多数患者可能是目标剂量对不同患者剂量需要考虑个体差异53%58%帕利哌酮9mg/日可达到有效受体占有率76%77%78%80%22R.Arakawa.Psychopharmacology.2008;197:229–235第二十二页，共三十三页，2022年，8月28日汇总分析安慰剂对照研究中非典型抗精神病药物治疗急性期精神分裂症及相关疾病的起效时间该汇总分析显示：帕利哌酮ER在SGA之中具有较快的起效速度症状改善的起效时间b患者人群疗效评价标准治疗药物二代抗精神病药中，帕利哌酮缓释片起效速度较快GardnerKN,BostwickJR.AmJHealth-SystPharm.2012;69:1872-9.23第二十三页，共三十三页，2022年，8月28日Meta分析显示，

帕利哌酮缓释片有效率显著优于其它整体SGAs24CaiS,etal.NeuropsychiatrDisTreat.

2015Jul23;11:1817-34.帕利哌酮缓释片疗效不劣于利培酮(RR0.88，95%CI0.65-1.19，P=0.40)帕利哌酮缓释片疗效显著优于齐拉西酮(RR0.57，95%CI0.39-0.82，P=0.003)帕利哌酮缓释片疗效不劣于阿立哌唑(RR0.53，95%CI0.24-1.19，P=0.12)帕利哌酮缓释片疗效显著优于其他整体SGAs(RR0.83，95%CI0.72-0.96，P=0.01)帕利哌酮缓释片疗效不劣于奥氮平(RR0.95，95%CI0.77-1.18，P=0.66)第二十四页，共三十三页，2022年，8月28日帕利哌酮具有较强的5-HT7受体阻断作用帕利哌酮5-HT7受体抑制常数2.7，即帕利哌酮具有较强的5-HT7受体阻断作用15-HT7

受体阻断可带来抗抑郁活性，改善昼夜节律和睡眠结构2,3

氟哌啶醇氯氮平去甲氯氮平利培酮帕利哌酮伊潘立酮阿塞那平5-HT7受体(Ki)62637605.62.71120.721.GrayJA,RothBL.MolPsychiatry.2007Oct;12(10):904-22.2.StahlSM.JClinPsychiatry.2010Nov;71(11):1414-5.3.OuissameMnie-Filali,DrugNewsPerspect2007,20(10):61325第二十五页，共三十三页，2022年，8月28日帕利哌酮缓释片对情感症状为主的患者疗效显著“以情感症状为主”的定义：抑郁(PANSSG6≥5分)和/或夸大(PANSSP5≥4，且P4/P7/G8/G14中至少一项≥4)G6：抑郁；P5：夸大；P4：兴奋；P7：敌对性；G8：不合作；G14：冲动控制障碍CanusoCMetal.JAffectDisord.2010Jan;120(1-3):193-9.PANSS评分较基线的改变(n=140)P＜0.0013项为期6周、双盲、多中心、随机、安慰剂对照研究事后数据分析，研究帕利哌酮缓释片对情感症状为主的患者的疗效及安全性56.4%的患者PANSS总分改善≥30%26(n=53)第二十六页，共三十三页，2022年，8月28日帕利哌酮缓释片对阴性症状为主的患者有显著疗效对3项III期临床研究进行事后分析(post-hocanalysis)，研究帕利哌酮缓释片对以阴性症状为主的患者的症状及社会功能的改善作用治疗终点时服用帕利哌酮缓释片患者PANSS量表阴性症状因子减分平均达到5.3分“以阴性症状为主”的定义：基线PANSS阴性症状因子分≥24&基线PANSS阳性症状因子分≤27时间(天)PANSS阴性症状因子评分安慰剂帕利哌酮缓释片*P<0.001；**P<0.0527CanusoCMetal.JAffectDisord.2010Jan;120(1-3):193-9.第二十七页，共三十三页，2022年，8月28日奥氮平治疗不满意患者换用帕利哌酮后

睡眠质量及嗜睡有效改善71.8172.5975.3376.6678.4243.6030.84*22.37*21.15*25.39*主观睡眠质量有改善的趋势，日间困倦程度从第1周起显著减轻Sitianmei,presentat2015Sep18,CSP,JiNan主观睡眠质量VAS日间困倦程度VAS评分第二十八页，共三十三页，2022年，8月28日帕利哌酮对D3受体具有较强的阻断作用帕利哌酮对D3受体的抑制常数为3.5nM，即帕利哌酮对D3受体具有较强的阻断作用D3受体阻断可能改善患者认知功能2氟哌啶醇氯氮平去甲氯氮平利培酮帕利哌酮伊潘立酮阿塞那平D3受体(Ki)5.434715383.5111.81.GrayJA,RothBL.MolPsychiatry.2007Oct;12(10):904-22.2.MillanMJ,JNeurochem2007Feb;100(4):1047-61.29第二十九页，共三十三页，2022年，8月28日帕利哌酮vs利培酮：对神经认知功能的改善KimSW,etal.IntClinPsychopharmacol.2012Sep;27(5):267-74.帕利哌酮在“语言学习”的选项上优于利培酮30第三十页，共三十三页，2022年，8月28日帕利哌酮受体作用相对较“干净”，对M1和H1影响小药物M1H1帕利哌酮357010利培酮>50002.6氯氮平342.1奥氮平263.5喹硫平102019齐拉西酮>50005.3氟哌啶醇4670730氟奋乃静200021氯丙嗪609.10帕利哌酮受体作用相对较“干净”，对胆碱能、组胺等受体作用小，具有较低的嗜睡、过度镇静、视物模糊、代谢、体重增加等风险DolderC,etal.AmJHealthSystPharm.2008Mar1;65(5):403-13.M1=毒蕈碱-1受体，H1=组胺-1受体31第三十一页，共三十三页，2022年，8月28日15种抗精神病药荟萃分析：帕利哌酮的镇静作用显著较少荟萃分析显示，帕利哌酮治疗精神分裂症的镇静作用与安慰剂相当(OR1.40，95%CI0.85-2.19)。与奥氮平和喹硫平相比，帕利哌酮的镇静作用显著较少(OR2.50，；OR2.83，95%CI1.57-4.76)。阿米舒必利