药物基因组学

药物基因组学李信民遗传学与分子生物学系5372009443@药物遗传学起源于20世纪初英国学者ArchibaldGarrod（1857-1936）男爵首先提出人体内的酶参与了药物在体内的代谢过程，而且个体对药物反应的差异是由遗传差异所致。简单地说药物遗传学就是研究人的不同基因型对药物疗效和药物代谢等影响的学科。中国人周宏灏的工作：1983年在香港大学做访问学者时，发现同为高血压患者，中国人和英国人需要的药物剂量却有较大差异，英国人是中国人的2-8倍，当时普遍的说法是体重差异所致。周却对此提出质疑。经过几年探索，科学地证实了黄种人和白种人对药物代谢和敏感性都有显著差异，并最终系统地阐明了药物反应中种族差异的机制。在国际药理学界产生了很大影响。后来美国等国家相继规定，新药临床试验和国外药品注册需要考虑种族因素。

1药物基因组学的概念在人类基因组计划实施并实现的大背景下，相关组学纷纷诞生。1997年6月28日,法国巴黎两家实验室成立了第一个独特的基因与制药公司,研究基因变异所致不同患者对药物的不同反应,并在此基础上研制新的药物或新的用药方法,这一新概念被称为药物基因组学(Pharmacogenomics)。大体上可以简单地认为药物基因组学=分子药理学+分子生物学包括:药物效应的基因型预测基因组学在医药工业上的应用在分子水平证明和阐述药物疗效药物作用的靶位、作用模式和毒副作用2药物基因组学的研究内容基础遗传多态性,药物遗传多态性表现为药物酶的多态性、受体的多态性和药物靶标的多态性等。这些多态性的存在能导致许多药物治疗中药效和不良反应的个体差异药物基因组学从基因水平揭示这些差异的遗传特征,鉴别基因序列中的差异,在基因水平研究药效的差异,并以药物效应和安全性为目标,研究各种药效与安全性间的关系。药物基因组学的研究不以发现新的基因、探明疾病的发生机制、预见发病风险及诊断疾病为目的,而是研究遗传因素对药物效应的影响,确定药物作用的靶点,研究从表型到基因型的药物反应的个体多样性。在药物基因组学的研究中,目前主要寻找单核苷酸多态性(SNPs)与临床反应间的关系。SNPs是指同一位点的不同等位基因之间个别核苷酸的差异或只有小的插入、缺失等。SNPs主要从两个方面导致人类个体的多样性。一是编码区SNP,它可以改变基因的编码,使得基因表达的蛋白质中某些氨基酸发生变化而影响其功能;二是调节区SNP,它往往影响基因的表达和调控,使基因的表达量产生变化。阐明SNP与药物反应之间的关系已成为目前基因组学的一个重要研究方向。此外，基因拷贝数变异（copynumbervariants,CNV）也受到研究者的重视。目前已知，SNP和CNV的变异分别与900个和240个基因的活性变化有关，且二者复盖范围很少重叠。(1)药物代谢药物在体内的过程包括吸收分布代谢排泄均涉及一系列药靶蛋白、转运蛋白、代谢酶、受体、离子通道等。药物代谢酶谱系人类有30多个,且都具有遗传变异药物代谢酶的基因差异影响药物的疗效和不良反应如:CYP450酶系最易发生显著性个体差异(2)药物转运蛋白转运蛋白在调节多种药物的吸收、分布和排泄方面起重要作用如P-糖蛋白主要功能是依赖能量将细胞内的底物泵出,这些底物包括胆红素、几种抗癌药物、强心甙、免疫抑制剂、糖皮质激素、1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)蛋白酶抑制剂和多种其他药物.P-糖蛋白在血脑屏障中,脉络丛中的P-糖蛋白限制多种药物在脑中蓄积,这些药物包括地高辛、伊维菌素、长春碱、地塞米松、环孢素、多潘立酮及洛哌丁胺。外显子26(3435C→T)如地高辛,在3435TT基因型者中有显著较高的生物利用度。3435C→T单核苷酸多态性的发生率存在相当大的人种变异。(3)药物受体基因多态性药物作用的基础:配体(药物)与受体识别与结合,引起一系列信号转导作用,产生相应的生物学效应.如β2肾上腺素能受体,密码子16上精氨酸变为甘氨酸及密码子27上谷氨酰胺变为谷氨酸所引起的单核苷酸多态性相对常见ADRB2中密码子16为精氨酸纯合子的病人在持续输注异丙肾上腺素后,将发生几乎完全的失敏,在输注异丙肾上腺素90min后,静脉扩张从基线时的44%下降到8%。相反,密码子16为甘氨酸纯合子的病人,无论其密码子27的状况如何,静脉扩张都没有发生任何显著改变.3药物基因组学应用(1)药物基因组学与新药研发结合基因组学,蛋白质组学的研究,进行高通量筛选,节约成本和时间使个体化用药成为可能使原先被淘汰或毒副作用大的药物重新应用使原先认为无效的药物成为有效药物(2)指导临床合理用药药物相关基因的多态性和病人个体基因的差异造成药代动力学与血药浓度不一致.以药物基因组学为基础,实现个体合理用药,最大程度上增加药物的有效性,减小药物不良反应,节约医疗费用发展高通量、高灵敏度和高特异性的基因检测技术是把药物基因组学应用于临床的前提.目前研究最多的药物有抗心绞痛药以硝酸甘油为代表、肿瘤治疗药以6-MP、5-FU为代表。举例---硝酸甘油硝酸甘油（线粒体）↓乙醛脱氢酶2NO↓

鸟苷酸环化酶（GC）↓

胞内cGMP↑↓血管平滑肌舒张，血管扩张线粒体乙醛脱氢酶2的多态性影响酶的活性导致硝酸甘油在体内的生物转化过程受阻，导致NO生成减少或不能产生，影响治疗效果。线粒体乙醛脱氢酶第12外显子G/A多态性中国人群中G占60%-70%，A占30%-40