洋葱伯克霍尔德菌复习课程

洋葱伯克霍尔德菌抗菌药物的作用机制临床常用的抗菌药物血脑屏障与抗菌药物抗菌药物与耐药抗菌药物的临床应用抗菌药物的作用机制(TheMechanismofantibiotics)干扰细菌细胞壁的合成，使细菌不能生长繁殖损伤细菌的细胞膜，破坏其屏障作用影响细菌细胞蛋白质合成，使细菌丧生长繁殖的物质基础破坏核酸的代谢，阻碍遗传信息的复制抑制细菌叶酸代谢，如磺胺类抑制依赖于DNA的RNA多聚酶氨基糖苷类DNARNA503050305030核糖体THFADHFAPABA抑制DNA旋转酶喹诺酮类利福平类细胞壁蛋白合成（50S抑制剂）大环内酯类氯霉素类克林霉素类氯霉素类蛋白合成（30S抑制剂）影响细胞膜通透性β-内酰胺类万古霉素类环丝氨酸杆菌肽磷霉素影响叶酸代谢甲氧苄啶磺胺类药四环素类细菌模式图(BacteriaIdeograph)抑制膜蛋白合成抑制细胞壁合成多粘菌素类制霉菌素二性霉素B细胞膜抗菌药物大致可分为两大类浓度依赖性抗菌药物

(concentrationdependentantimicrobialagents)时间依赖性抗菌药物

(

timedependentantimicrobialagents)浓度依赖性抗菌药物即其杀菌效能随浓度增加而提高,即取决于峰浓度（Cmax)与MIC的比值，越大杀菌效力越高；代表药物：氨基糖苷类（阿米卡星，妥布霉素），喹诺酮类，大环内酯类（四环素，克拉霉素，阿奇霉素），多希类（两性霉素B)，甲硝唑等时间依赖性抗菌药物即在药物浓度达到某一浓度以上时，其杀菌效能与药物和细菌接触时间成正比，即时间愈长杀菌效能愈高。（即T大于MIC的时间）代表药物：

β-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；抗菌药物的排泄尿排泄：多数药物经肾脏排泄，除外大环内酯类、林可霉素类、利福平等；胆汁排泄：大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松、哌拉西林、氨基糖苷类、氨苄西林等在胆道浓度高，多粘菌素、万古霉素、氯霉素在胆汁中浓度低；粪便排泄：大环内酯类、林可霉素类、利福平及口服不吸收的氨基糖苷类和万古霉素；抗菌药物的作用机制临床常见抗菌药物血脑屏障与抗菌药物抗菌药物与耐药

青霉素G

青霉素类半合成耐酶广谱

复合青霉素一代:头孢唑啉-内酰胺类头孢菌素二代:头孢呋辛三代:头孢噻肟、曲松、他啶四代:头孢吡肟(TheBeta-Lactams)

头霉素类:头孢西丁

非典型碳青霉烯类:亚胺培南、美罗培南等-内酰胺类

单环类:氨曲能氧头孢烯类：拉氧头孢，对厌氧菌好。青霉素类(penicillins)青霉素G：主要用在链球菌、脑膜炎双球菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌等的感染，葡萄球菌及革兰阴性菌大多耐药半合成耐酶青霉素：主要用于产青霉素酶的葡萄球菌感染，主要品种有苯唑西林、氯唑西林。甲氧西林主要用于实验室检测耐甲氧西林金葡菌青霉素类(penicillins)半合成广谱青霉素：抗菌谱除G+菌外，对部分肠杆菌科细菌有抗菌活性者如氨苄西林、阿莫西林，对多数G-杆菌包括铜绿假单胞菌具有抗菌活性者如哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、替卡西林因对各种β-内酰胺酶的稳定性差，临床使用逐渐减少头孢菌素类(cephalosporins)第一代头孢菌素:头孢唑林、头孢拉定，主要用于甲氧西林敏感的葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎链球菌，对G-菌作用差第二代头孢菌素：对β内酰胺酶稳定性增加,抗菌谱较第一代广,对G-细菌的作用较第一代强,但对肠杆菌科细菌、绿脓杆菌、MRSA、肠球菌等无效,主要有头孢呋辛头孢菌素类(cephalosporins)第三代头孢菌素：对多数β内酰胺酶较稳定，对G-细菌的抗菌活性强，有头孢噻肟（凯福隆）、头孢曲松、头孢地嗪、头孢他啶、头孢哌酮等第四代头孢菌素：对金葡菌等G+球菌活性增强，对β-内酰胺酶尤其对超广谱质粒酶和染色体酶稳定，主要品种有头孢吡肟(马斯平）、头孢匹罗等各代头孢菌素特点G+菌G-菌绿脓肾毒性酶稳定一代+++++——+++二代++++——+++三代+++++++/+——+++四代+++++++++——++++β-内酰胺酶抑制剂(beta-lactamasesinhibitor)克拉维酸（棒酸）

(Clavulanicacid)、舒巴坦（青霉烷砜）

[Sulbactam(penicillanicsulfone]和他唑巴坦(Tazobactam)对A型与D型β-内酰胺酶都有很强抑制作用；仅他唑巴坦对C型(AmpC酶)有效；对B型（金属β-内酰胺酶）均无效舒巴坦对不动杆菌有内源性的抗菌活性临床常用的酶复合制剂阿莫西林-克拉维酸（安灭菌）替卡西林-克拉维酸（特美汀）氨苄西林-舒巴坦(优力新)哌拉西林-他唑巴坦(特治星)头孢哌酮-舒巴坦(舒普深)哌拉西林-舒巴坦(新特灭，益坦）三种酶抑制剂的比较抑酶谱抑酶强度稳定性诱导细菌产酶的作用克拉维酸+++++++++++舒巴坦++++++++++他唑巴坦+++++++++++王睿等，B-内酰胺酶抑制剂研究进展，中华临床医药，2001；2（1）；8-10碳青霉烯类(carbapenems)抗菌谱最广，抗菌作用最强，对G+和G-菌、需氧菌、厌氧菌皆有很强的抗菌活性，对β内酰胺酶稳定，对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌（伯克霍尔德）作用差亚胺培南-西司他丁，美罗培南等，亚胺培南抗G+菌活性优于美罗培南，但对G-菌不及美罗培南内酰胺酶类-碳青霉烯类通用名缩写商品名（销售公司）注射亚胺培南/西司他丁IPM/CS泰能（MSD）●帕尼培南/倍他米隆PAPM／BP克倍宁（三共）●美罗培南MEPM美平（住友）●厄他培南＊怡万之（MSD）●碳青霉烯类——

天然的耐药菌株嗜麦芽窄食假单胞菌芳香黄杆菌(StenotrophomonasmaltophiliaaromaticFlavobacterium)脑膜炎败血症黄杆菌(Flavobacteriummeningitisandsepticemia)嗜水气单胞菌(Aeromonashydrophila)美罗培南的作用美罗培南通过其共价键与参与细胞壁合成的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，从而抑制细菌细胞壁的合成，起抗菌作用。美罗培南对革兰阳性菌、革兰阴性菌均敏感，尤其对革兰阴性菌有很强的抗菌活性；MRSA及嗜麦芽效果差；美罗培南可抑制几乎全部的脆弱拟杆菌；厌氧菌如消化链球菌属、丙酸杆菌属、放线菌属等也对美罗培南敏感；可以透过患者血-脑脊液屏障至脑脊液，对颅脑感染有效，不引起惊厥癫痫等不良反应；碳青霉烯类——

我们将面临的挑战铜绿假单胞菌属(Pseudomonasaeruginosa)

1996

阴沟肠杆菌科(

Enterobactercloacae

)

1996肺炎克雷伯(Klebsiellapneumoniae)1995鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)1991粘质沙雷菌(Serratiamarcescens)1990目前出现的耐药菌株：头霉素类(Cephamycin)抗菌谱和抗菌活性亦与第二代头孢菌素类似,对厌氧菌作用强，适用于需氧、厌氧的混合感染。有头孢西丁、头孢美唑等氧头孢烯类(Oxacephems)抗菌作用与第三代头孢菌素类似，对绿脓杆菌作用弱拉氧头孢（噻吗灵）、氟氧头孢（氟吗宁）对厌氧菌效果好单环β内酰胺类(monobactam)对G-菌抗菌活性强,对质粒或染色体介导的β内酰胺酶稳定,与青霉素或头孢菌素交叉过敏发生率低，对G+菌、厌氧菌无效如氨曲南氨基糖苷类(Aminoglycosides)

对G-菌有强效，对部分G+菌（葡萄球菌）有效，对厌氧菌无效，具有抗生素后效应注意耳、肾毒性；每次用药不少于1小时，以防与钙离子竞争结合部位，使乙酰胆碱的释放受阻，神经肌肉接头阻滞，引起肌肉麻痹庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、西索米星、奈替米星等抗生素后效应（PAE,post-antibiotics-effect)）指细菌与抗生素短暂接触，当药物浓度下降，低于MIC或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应最佳杀菌活性取决于高的初始浓度，这样就有一个高而长的清洗期，所产生的后效应可以防止细菌的再生长，由于谷浓度降低而毒性减少大环内脂类(Macrolides)抗菌谱：需氧G+菌、支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌，主要使用在β-内酰胺类抗生素无效的非典型病原体如红霉素、阿奇霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、克拉霉素、罗红霉素等林可霉素和克林霉素(Lincosamides)对G+球菌有强大的抗菌活性，但肠球菌耐药，对厌氧菌有良好的抗菌活性，对支原体和衣原体均有效在胆汁、骨和骨髓中浓度高喹诺酮类(Fluoroquinolones)

第三代：对G-菌抗菌活性明显增强，流感嗜血杆菌对此药高度敏感，但对不动杆菌作用仍差，有环丙沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星等第四代：对G+菌、厌氧菌的抗菌活力明显增加，有加替沙星、拜复乐等喹诺酮类(Fluoroquinolones)

对革兰阳性菌的抗菌活性：拜复乐>左氟沙星>环丙沙星>氧氟沙星对革兰阴性菌的抗菌活性：环丙沙星>拜复乐=左氟沙星>氧氟沙星磷霉素(fosfomycin)

具广谱抗菌作用，对葡萄球菌、大肠杆菌、沙雷菌等有较高的抗菌活性；抗菌活性较青霉素类和头孢菌素类弱与β-内酰胺类、氨基糖甙类合用有协同作用；与万古霉素、利福平或大环内酯类联合可用于革兰阳性菌所致的严重感染多肽类(polypeptides)对G+球菌和杆菌有强大的抗菌活性，MRSA、MRSE和肠球菌对本品非常敏感，G-菌耐药替考拉宁（壁霉素）、万古霉素、去甲万古霉素等替考拉宁(teicoplanin)对金葡菌的抗菌活性比万古霉素强2-4倍对凝固酶阴性葡萄球菌的作用与万古霉素相仿，但大约有1/3的溶血葡萄球菌对其耐药对链球菌的抗菌活性优于万古霉素对肠球菌的抗菌活性比万古霉素强4-8倍肾毒性低恶唑烷酮类(oxazolidinones)为一类新型化学合成抗菌药，作用机制为抑制细菌蛋白质合成目前已获美国FDA批准注册上市的为利奈唑胺,辉瑞公司生产叫斯沃。利奈唑胺口服后吸收完全，生物利用度达100%，是第一个获准用于治疗耐万古霉素肠球菌（VRE)的口服抗菌药利奈唑胺抗菌作用与万古霉素大致相仿，但对肠球菌的作用优于万古霉素抗菌药物的作用机制临床常见抗菌药物血脑屏障与抗菌药物抗菌药物与耐药血脑屏障（Blood-Brain-Barrier）血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑脊液与脑细胞间的三种隔膜的总称抗菌药物的选择选用杀菌药易透过血脑屏障用最大治疗剂量静脉给药疗程：肺炎球菌脑膜炎体温正常后继续用药10-14天；G-杆菌脑膜炎不少于4周血脑屏障之药物“屏障”脂溶性高、分配系数大的药物易于透过血脑屏障分子量小、血浆蛋白结合率低的药物易于透过血脑屏障

分子量大于或近于1000的药物，不易穿透血脑屏障，如维生素B12，分子量1315，不透血脑屏障抗菌药物在血脑屏障的通透性脑膜炎时易通过血脑屏障氟喹诺酮、氯霉素、SMZ、甲硝唑（脑脊液/血药物浓度比率≥50%）阿米卡星、青霉素类（除阿莫西林）、美平、他唑巴坦、舒巴坦、二、三代头孢菌素（除头孢哌酮）和万古霉素（脑脊液/血药物浓度比率5%～50%，可达治疗水平）不易通过血脑屏障一代头孢菌素、克林霉素类、泰能、克拉维酸、大环内酯类、替考拉宁脑脊液药物浓度拉氧头孢钠：脑膜有炎症的患者，脑脊液中的药物浓度为同期血药浓度的19％－100％头孢曲松钠：细菌性脑膜炎脑脊液中本品的弥散度占血浓度的17％，2－24h保持脑脊液药物浓度高于MIC数倍头孢他啶：脑膜炎症时，脑脊液内浓度为同期血药浓度的20－40％头孢吡肟：脑膜炎时，脑脊液浓度为血药浓度的10％左右，超过大部分细菌的MIC抗菌药物的作用机制临床常见抗菌药物血脑屏障与抗菌药物抗菌药物与耐药药敏试验(drugsensitivetest)测定抗菌药物在体外抑制病原微生物生长效力，称抗菌药物对细菌的抑菌试验，或称细菌对药物的敏感性试验药敏试验的目的为临床医师合理用药提供实验室依据细菌耐药性监测，防止细菌耐药性发生和发展为抗菌药物的管理和新药的开发研究提供参考高度敏感当一种细菌引起的感染，用该种药物常用剂量治疗有效，这种细菌即对该药高度敏感即常规用药时达到的平均血浓度超过对细菌MIC的5倍以上中度敏感当细菌引起的感染，仅在应用高剂量抗菌药物时才有效，或者细菌处于体内抗菌药物浓缩部位，如尿液，胆汁等才被抑制，这种细菌对该药呈中度敏感常规用药时达到平均血浓度，一般相当于或略高于对细菌的MIC耐药(ResistancetoAntibiotics)药物对某一细菌的MIC高于药物在血或体液中可能达到的浓度有时细菌能灭活抗菌药物的酶，则不论其MIC值大小如何，仍应判定该菌为耐药细菌耐药是当前临床抗感染治疗的热点和难点β-内酰胺抗生素尤其是第三代头孢菌素的耐药问题非常严重，明显加重医药费用负担，甚至出现了无药可用的细菌感染WHO的最新资料我国住院患者的抗生素使用率高达80％广谱抗生素和联合使用的占58％，远远高于30％的国际水平造成细菌耐药性的快速上升及播散2010年腹腔感染指南不推荐使用三代头孢+抗厌氧菌治疗，腹腔感染常见细菌为：大肠、肺克、肠球菌等院内感染现状(nosocomialinfection)ESBL+(extended-spectrumbeta-lactamase)高比例非发酵菌明显增加碳氢霉稀类抗生素耐药增加细菌主要的耐药机制(MechanismofResistancetoAntibiotics)产生灭活酶或钝化酶抗菌药物的渗透障碍：摄入减少或主动外运药物作用靶位的改变细菌代谢状态，营养缺陷等，细菌缺乏自溶酶（耐药菌的MIC高）2010年CHINET报道常见致病菌如下：大肠、肺克、不动杆菌、铜绿、肠杆菌科、嗜麦芽抗耐药阳性菌的辅助药物磷霉素：单用抗菌作用弱，需与糖肽类合用氨基糖苷类：单用疗效不够，且易产生耐药，应与糖肽类联用利福平：单独使用时耐药性产生较快，临床疗效不确定，宜与糖肽类联合应用磺胺类：单用疗效不够，需与糖肽类联合应用各种常见菌用药的选择肠球菌(enterococcus)氨苄西林或青霉素氨苄西林或氨苄西林/舒巴坦耐药肠球菌株予以替考拉宁或万古霉素治疗1981年发现第一例耐万古霉素肠球菌(VRE,Vancomycin-resistantenterococci)，目前中国耐万古霉素肠球菌＜5%,可选用利奈唑胺,辉瑞公司生产叫斯沃。大肠埃希氏菌与肺克(EscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae)碳氢霉稀类含霉抑制剂的抗生素（舒普深、特治星）头霉素类氨基糖甙类ESBLs菌株感染治疗药物碳青霉烯类（泰能等）：最适宜，疗效最确切，适用于重度感染患者复合制剂（舒普深或特治星等）：应用时剂量应适当加大，10-20%病例无效，适用于轻、中度感染患者头霉素也可应用，但有30%的菌株无效环丙沙星(80%R)、阿米卡星应根据药敏结果进行选择临床如何预测产ESBL菌感染可能性研究提示,正在使用抗生素(包括二、三代头孢菌素、青霉素类等)、过去用过任何抗菌药物,高龄、合并其他重要疾病(糖尿病等)以及男性均是危险因素。

全耐的肺克由于肺克产KPC酶可以在细菌之间传递选用阿米卡星、复方新诺明、四环素，但敏感率在50%以下替加环素流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)

氨苄西林+舒巴坦头孢呋辛三代头孢阿奇霉素环丙沙星肠杆菌属(Enterobacter)、柠檬酸杆菌(Citrobacter)、摩根菌属(Morgansp)、粘质沙雷菌(Serratiamarcescens)、变形杆菌(Proteus)均对碳氢霉稀类、阿米卡星、含酶抑制剂抗生素、头孢吡圬敏感；沙门氏菌(Salmonella)对舒普深、环丙沙星、头孢曲松、特治星、碳氢霉稀类敏感；最耐药的G-杆菌----非发酵菌是指一大群不发酵糖类、专性需氧、无芽胞的革兰阴性杆菌，多为条件致病菌，常见的有：假单胞菌属（铜绿假单胞菌,Pseudomonasaeruginosa）不动杆菌属（鲍曼不动杆菌,Acinetobacterbaumannii）产碱杆菌属(Alcaligenesspp)伯克霍德尔菌（洋葱伯克霍尔德菌,Burkholderiacepacia）黄杆菌属（脑膜炎黄杆菌Flavobacteriummeningitis）嗜麦芽窄食单胞菌(StenotrophomonasnarrowfoodAeromonas)铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)阿米卡星舒普深头孢吡污头孢他啶环丙沙星碳氢霉稀类耐药率大于30%，相对较高不动杆菌(Acinetobacter)增加药敏试验药物替加环素多粘菌素舒巴坦对不动杆菌有直接抑菌作用，而他唑巴坦和克拉维酸没有，故使用舒普深等含舒巴坦的药物使用多粘菌素目前舒普深的耐药率为30%，多粘菌素17%，米诺环素60-70%耐药，只有口服剂，亚胺培南50%以上耐药，其他＞80%。全耐的孢蔓不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)基于舒巴坦的联合方案基于多粘菌素的联合方案增加剂量及给药次数嗜麦芽窄食单胞菌(StenotrophomonasnarrowfoodAeromonas