第十六章肝的生物化学

第十六章

肝的生物化学biochemistryinliver肝脏的特点占体重的2.5%,为人最大的腺体双重的血液供应：肝动脉、门静脉两条输出通道：肝静脉、胆道含有数百种酶，“人体化工厂”参与代谢，具有分泌、排泄和生物转化功能肝细胞物质代谢的区域化i带iii带葡萄糖的释放葡萄糖的摄取糖原分解糖原生成糖异生作用糖酵解

脂类生成氧化供能的代谢脂肪酸的氧化三羧酸循环氧化呼吸链肝细胞物质代谢的区域化i带iii带氨基酸的利用解氨毒作用氨基酸转化为糖氨基酸分解从氨基酸氮生成尿素从氨氮生成尿素氧化保护作用生物转化作用胆汁酸排泄胆红素排泄第一节肝在物质代谢中的作用第二节肝的生物转化作用第三节胆汁与胆汁酸的代谢第四节胆色素的代谢与黄疸第一节肝在物质代谢中的作用一、肝在糖代谢中的作用二、肝在脂类代谢中的作用三、肝在蛋白质代谢中的作用四、肝在维生素代谢中的作用五、肝在激素代谢中的作用维持血糖浓度恒定合成肝糖原肝糖异生饱食状态一、肝在糖代谢中的作用空腹状态肝糖原分解i带是糖异生的主要区域，iii带是糖酵解的主要区域饥饿状态肝生酮供大脑利用节省葡萄糖分泌胆汁酸盐，促进脂肪的消化吸收脂酸代谢途径之一-----合成甘油三酯,胆固醇及其酯(酯化,且能力很强)，磷脂经β-氧化,生成乙酰辅酶a(分解或氧化)，产生酮体合成vldl,hdl和apoc-ii；降解ldl,胆固醇二、肝在脂类代谢中的作用在脂类的消化、吸收、分解、合成及运输等过程均起重要作用合成和分泌血浆蛋白质清除血浆蛋白质(alb除外)合成尿素和gln,清除血氨清除芳香族氨基酸和芳香胺类三、肝在蛋白质代谢中的作用肝功能受损a/g下降甚至倒置血氨↑,假神经递质↑胆汁酸盐有助于脂溶性vit的吸收储存维生素(a,k,d,b12)参与运输(vita与视黄酸结合蛋白,前清蛋白结合而运输)参与维生素的转化四、肝在维生素代谢中的作用β-胡萝卜素vitavitd325-(oh)-vitd3vitppnad+或nadp+泛酸hscoavitb1tppvitk凝血因子ii,vii,ix,x五、肝在激素代谢中的作用可灭活多种激素

类固醇激素在肝内与葡萄醛酸或活性硫酸等结合,丧失活性(转化)

水溶性激素发挥作用后通过肝内吞入肝肝功能严重损害激素灭活功能↓男性乳房女性化蜘蛛痣肝手掌水钠潴留第二节肝的生物转化作用

机体将非营养物质经氧化、还原、水解或结合等代谢转化，使其极性(或水溶性)增加，易于随尿或胆汁排出。这种化学处理过程称为生物转化作用(biotransformation)一、生物转化的概念非营养物质既不能构成组织细胞的结构成分，又不能彻底氧化供能的物质生物转化大部分解毒;

小部分致毒或致癌体内代谢产生的各种生物活性物质外界进入人体的各种异物包括：（一）第一相反应氧化反应还原反应水解反应二、生物转化的反应主要类型（二）第二相反应结合反应参与肝生物转化的酶类酶类辅酶或结合物细胞内定位第一相反应

氧化酶类细胞色素p450nadph,o2

内质网胺氧化酶黄素辅酶线粒体脱氢酶类nad+

线粒体或胞液

还原酶类

nadh或nadph内质网

水解酶类胞液或内质网

参与肝生物转化的酶类酶类辅酶或结合物细胞内定位第二相反应

转葡糖醛酸酶udpga内质网

转硫酸酶

paps胞液谷胱甘肽转硫酶

gsh胞液或内质网

乙酰基转移类乙酶coa胞液

酰基转移酶

gly线粒体甲基转移酶sam胞液或内质网

(一)氧化反应---最常见微粒体依赖p450的加单氧酶系

又称混合功能氧化酶系rh+o2+nadph+h+roh+nadp++h2o苯胺苯胲对氨基苯酚羟化的二重性:解毒与致癌rch2nh2+o2+h2o胺氧化酶

rcho+nh3+h2o2(一)氧化反应2.线粒体单胺氧化酶(mao)系:存在于肝细胞线粒体中,属黄素蛋白酶3.醇脱氢酶系与醛脱氢酶系:ch3ch2oh

ch3cho醇脱氢酶nad+nadh+h+醛脱氢酶

h2o+nad+nadh+h+ch3cooh存在于肝细胞胞液及微粒体中(二)还原反应参与还原反应的酶主要有:硝基还原酶偶氮还原酶还原硝基还原酶氯霉素氯霉素还原产物酶存在于肝微粒体中酯解h2o(三)水解反应乙酰水杨酸羟基水杨酸水杨酸酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于胞液和微粒体结合反应葡萄糖醛酸结合反应硫酸结合反应酰基化反应gsh结合反应(略)甘氨酸结合反应(略)甲基化反应(略)(四)第二相反应-----结合反应一些非营养物质的极性基团能与基团结合，使其生物活性、分子大小、溶解度等发生改变。葡萄糖醛酸基转移酶(udpgt)(四)结合反应1.葡萄糖醛酸结合反应—最普遍udpgaudp肝微粒体肝微粒体苯甲酸苯酚苯-β-葡萄糖醛酸苷(醚型)苯甲酰-β-葡萄糖醛酸苷(酯型)coohpapspap(四)结合反应2.硫酸结合反应oho3sooho硫酸转移酶雌酮雌酮硫酸酯ch3co~coa乙酰转移酶coash(四)结合反应3.酰基化反应氨苯磺胺乙酰氨苯磺胺nh--cch3snh2ooo溶解度反而↓三、影响生物转化作用的因素年龄性别疾病诱导物抑制物反应类型的多样性解毒与致毒的两重性四、生物转化作用的特点转化反应的连续性第二相反应第一相反应一、胆汁肝细胞分泌的液体，含有胆汁酸盐、胆色素、胆固醇、卵磷脂(占固体成分50%～70%)粘蛋白、酶、尿素和无机盐等。第三节胆汁与胆汁酸的代谢分肝胆汁和胆囊胆汁（见表18-5）分泌液排泄液胆汁酸盐与脂类消化有关将某些代谢和生物转化的产物输送到肠道排出（一）胆汁酸的分类二、胆汁酸的代谢初级胆汁酸：肝细胞以胆固醇为原料，合成的胆汁酸次级胆汁酸：初级胆汁酸在肠道中受肠菌作用生成的胆汁酸游离胆汁酸结合胆汁酸：与甘氨酸或牛磺酸结合胆汁酸盐名称由来所有胆汁酸都以钠盐或钾盐存在之故游离胆汁酸结合胆汁酸初级胆汁酸胆酸甘氨胆酸牛磺胆酸鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸次级胆汁酸脱氧胆酸甘氨脱氧胆酸牛磺脱氧胆酸石胆酸甘氨石胆酸牛磺石胆酸胆汁酸的分类初级胆汁酸的合成

------清除胆固醇的主要方式合成原料：胆固醇合成部位：肝细胞微粒体、胞液关键酶：胆固醇7α-羟化酶(二)、初级胆汁酸的代谢胆固醇7α羟胆固醇7α羟4胆固烯3酮7α，12α二羟4胆固烯3酮3α,7α,12α三羟5β胆烷酸胆酰coa胆酸3α,7α二羟5β胆烷酸鹅脱氧胆酰coa鹅脱氧胆酸游离型初级胆汁酸的合成初级胆汁酸的具体生成过程(了解)ch3ch3ch3ohch3ch37α羟化酶[o]胆固醇(限速步骤)7α羟胆固醇7α羟4胆固烯3酮3羟脱氢双键转位ch3ch3ohch3ch3ch3oh7337[o]12α羟化酶7α，12α二羟4胆固烯3酮ch3ch3och3ch3ch3ohoh7127α羟4胆固烯3酮37ch3ch3och3ch3ch3ohoh712ch3ch3hoch3coohch3ohoh7123hch3ch3hoch3ohoh7123hco-scoa2coash，atpch3ch2co-scoa断链加氢氧化(侧链)7α，12α二羟4胆固烯3酮3α,7α,12α三羟5β胆烷酸胆酰coach3ch3hoch3ohoh7123hco-scoach3ch3hoch3ohoh7123hcoohh2ohscoa胆酰coa胆酸胆固醇7α羟胆固醇7α羟4胆固烯3酮3α,7α,12α三羟5β胆烷酸胆酰coa胆酸7α，12α二羟4胆固烯3酮鹅脱氧胆酰coa鹅脱氧胆酸3α,7α二羟5β胆烷酸游离型初级胆汁酸的合成7α羟4胆固烯3酮37ch3ch3hoch3coohch3oh73h加氢氧化(侧链)3α,7α二羟5β胆烷酸ch3ch3hoch3oh73hco-scoa2coash，atpch3ch2co-scoa断链鹅脱氧胆酰coach3ch3hoch3oh73hcoohh2ohscoa鹅脱氧胆酰coach3ch3hoch3oh73hco-scoa鹅脱氧胆酸1.7α-羟化酶(限速酶)受肠道回收胆汁酸含量的反馈调节初级胆汁酸合成的调节胆汁酸回收↑,其生物合成↓胆汁酸回收↓,其生物合成↑3.糖皮质激素、生长激素可使7α-羟化酶↑2.高胆固醇饮食抑制hmgcoa还原酶，

增加7α-羟化酶基因的表达4.

甲状腺素使7α-羟化酶合成↑，导致血浆胆固醇↓hoohoh7123h

conhch2coohhoohoh7123h

conhch2ch2so3hhoohoh7123h

co-scoa甘氨酸coash牛磺酸coash初级结合型胆汁酸的生成甘氨胆酸牛磺胆酸胆酰辅酶ahooh73h

co-scoahooh73h

conhch2coohhooh73h

conhch2ch2so3h甘氨酸coash牛磺酸coash初级结合型胆汁酸的生成甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酰辅酶a初级结合型胆汁酸2.次级胆汁酸的生成与肠肝循环随胆汁入肠,肠菌作用水解牛磺酸甘氨酸初级游离型胆汁酸次级游离型胆汁酸7α羟基肠菌作用(脱氧胆酸与石胆酸)ho73hcoohhooh7123hcooh脱氧胆酸石胆酸(95%～97%)胆固醇结合胆汁酸(门静脉)被动吸收主动吸收水解脱羟排泄胆汁酸的肠肝循环(0.4～0.6g/d)(合成0.4～0.6g/d)3%～5%生理意义胆汁酸可反复利用每日需12～32g代谢池3～5g/d(胆道)1.促进脂类的消化吸收(三)胆汁酸的功能2.抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁酸有亲水基团:羟基,羧基,磺酰基胆汁酸有疏水基团:烃核,甲基因此可降低脂和水相之间的表面张力

可助于脂类的消化,吸收和维持胆汁中胆固醇的溶解胆汁中胆汁酸盐和磷脂酰胆碱,可防止胆固醇结晶沉淀形成结石甘氨胆酸的构象式铁卟啉类化合物在体内分解代谢产物的总称.第四节胆色素代谢与黄疸(重点)定义胆红素(主要)胆绿素胆素原hb(80%)铁卟啉酶类(20%)胆素第四节胆色素代谢胆红素的生成与转运

(网状内皮系统和血液)胆红素在肝中的转变胆红素在肠道中的变化及胆色素的肠肝循环一、胆红素的生成与转运血红素胆绿素珠蛋白胆红素(醇式)血红蛋白o2血红素加氧酶nadph+h+胆红素(酮式)cofe微粒体胆绿素还原酶nadph+h+胞液网状内皮系统ch2ch2hoocnhchonhch2nhchnhommmmvvch2ch2coohch2ch2hoocnhchhonhch2nhchnhohmmmmvvch2ch2cooh胆红素(醇式)胆红素(酮式)m：-ch2v：-ch=ch2胆红素空间结构示意图胆红素是非极性的脂溶性物质，在血液中以胆红素-清蛋白(未结合胆红素)形式运输意义：●增加胆红素的水溶性，利于运输●限制胆红素自由透过生物膜，避免其对细胞的毒性(如胆红素脑病或核黄疸)清蛋白分子有胆红素高和低亲和力部位每升血浆的清蛋白结合342～427.5μmol而血浆胆红素浓度1.7～17.1μmol/l(0.1～1mg/dl)正常人尿中无未结合胆红素,why?说明什么?二、胆红素的运输血浆

[胆红素-清蛋白]

竞争性有机阴离子[清蛋白]↑[胆红素]脂性膜细胞[胆红素-脂类][胆红素]血浆胆红素-清蛋白的浓度变化关系二、胆红素在肝中的转变肝细胞对胆红素的摄取胆红素在肝细胞中的结合肝细胞对胆红素的排泄(一)肝细胞对胆红素的摄取未结合胆红素清蛋白胆红素胞膜特异受体摄取y蛋白或z蛋白复合物了解苯巴比妥治疗新生儿黄疸机制肝血窦尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(二)胆红素在肝细胞中的结合胆红素-y蛋白或胆红素-z蛋白运至滑面内质网后进入本阶段udpgudpg脱氢酶udpga2nad+2nadh+2h+udpgtudpgaudpudpgtch2ch2hoocnhchonhch2nhchnhommmmvvch2ch2coohm：-ch2v：-ch=ch2hhhch2ch2conchonch2n

hchnommmmvvch2ch2coooohhocoohohoohohhoocoho胆红素双葡萄糖醛酸胆红素胆红素可与下列分子或基团进行结合反应葡萄糖醛酸基双葡萄糖醛酸胆红素(70%～80%)单葡萄糖醛酸胆红素(20%～30%)葡萄糖木糖硫酸甲基乙酰基甘氨酸占2%～3%(结合胆红素)反应部位:

肝、肾、肠粘膜有利于排泄可消除其毒性(三)肝细胞对胆红素的排泄肝细胞中结合胆红素毛细胆管逆浓度梯度的主动转运机理仍不清楚d-尿胆素原中胆素原粪胆素原肠道细菌对胆红素的降解葡萄糖醛酸胆红素胆红素葡萄糖醛酸+2h+4h+6h+12h肠道细菌+8h-2h-2h-2hd-尿胆素l-尿胆素粪胆素胆素(有色)尿胆素原粪胆素原尿胆素粪胆素胆素原(无色)l:无旋光d:右旋三、胆红素在肠道中的变化及胆色素的肠肝循环（一）胆红素在肠道中的变化（还原）中胆素原10～20%胆素原门静脉重新吸收胆素原胆素排泄80%～90%生理意义胆素原可大部排出胆素原的肠肝循环体循环每天排0.5～4mg原型血红蛋白血红素胆绿素胆红素球蛋白nadph+h+胆红素清蛋白复合物血液胆红素y,z蛋白胆红素-y,z蛋白葡萄糖醛酸胆红素酯胆素原胆素排泄葡萄糖醛酸胆红素胆红素胆素原尿胆素fenadph+h+coo2网状内皮系统udpga肝葡萄糖醛酸胆素原肠肝循环肠管滑面内质网四、血清胆红素与黄疸正常成人血清胆红素为1.7～17.1μmol/l游离胆红素占80%结合胆红素占20%高胆红素血症(黄疸)隐性黄疸:17.1～34.2μmol/l,肉眼难于觉察显性黄疸:＞

34.2μmol/l(2mg/dl)根据发病机制黄疸可分三类游离胆红素与结合胆红素的区别游离胆红素结合胆红素水中溶解度小