药品生产质量管理规范培训课程

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》培训文件管理2012.5.31如果有一天，世界上没有了法，将会是怎样？…一、企业的法文件就是企业的法有“外部文件”和“内部文件”之分外部文件：法律法规、通知公告、规定条例办法等等，如药品管理法、药品生产质量管理规范……国家标准、行业规范(如GMP)、产品批文等内部文件：药品生产质量管理文件其他规章制度：如财务制度一、企业的法药品生产质量管理文件企业结合“规范”要求与企业的实际，建立药品生产质量管理文件，内容涵盖GMP要求和企业的各项工作，形成书面化、文件化的质量管理体系。1、文件的概念文件——广义的“文件”指公文书信或指有关政策、理论等方面的文章。狭义的“文件”就是档案的意思，范畴很广泛，电脑上运行的程序、杀毒等等等等都叫文件。

GMP中“文件”是指一切涉及药品生产、管理的书面标准和实施过程中的记录结果。1、文件的概念“文件”在药品制造的GMP全过程最终都是以“文件”的形式反映的。无论世界卫生组织的GMP，还是欧共体的GMP或我国的GMP，均把“文件”单独列出作为一章，由此可见文件的重要程度。欧共体GMP“文件”一章中，第一句话就概括地指出了文件管理的地位和目的：“良好的文件管理系统是质量保证体系的重要组成部分。书面的文件能防止由口头交流可能引起的差错并使批的历史具有可追溯性。”因此，制药企业必须建立良好的GMP文件管理系统。1、文件的概念原则：第一百五十条文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。强调GMP文件的重要性和种类。2.文件的作用GMP的目的：防污染防交叉污染防混淆防差错最终达到：降低产品质量风险执行GMP应遵循：有章可循照章办事有据可查2.文件的作用建立一整套文件化管理体系明确管理、标准、职责，以确保完全掌握生产的药品是否能够发放上市所必需的全部信息；确保信息传递的准确，避免口头传递造成的错误结果；保证所有执行人员均能获得有关活动的详细指令并遵照执行，以确保行动的一致性；任何行动均有文字记录，以确保对有缺陷或疑有缺陷产品的历史进行追踪；文件系统的建立可完善、促使企业实施规范化、科学化、法制化管理。2.文件的作用

文件是GMP在实际工作中的具体体现。在文件系统的建立上和每份文件的形成过程中，GMP原则(防污染、防混淆、防差错)得到充分考虑，并对易出错的地方采取相应的软硬件保障措施规定，从而避免产品的质量风险。使我们的工作：有章可循、照章办事、有案可查。使我们的管理活动和操作过程：标准化、程序化。使企业的管理：由人制过渡到法制由经验管理过渡到标准化管理。2.文件的作用用3、文件管管理的概念文件管理是指文件的的设计、起草/修订订、审核、批批准、发放、培训、归归档和回顾/变更的一系系列过程的的管理活动动。3、文件管管理的概念原则：第一一百五十一一条企业业应建立文文件管理的的操作规程程，系统地地设计、制制定、审核核、批准和和发放文件件。与本规范有有关的文件件应经过质质量管理部部门的审核核。4、文件管理理的作用文件管理是质量保证证系统中不不可缺少的的部分，因因此文件管管理几乎关关系到GMP的各个方面面。维护文件的的：严肃性；系统性；适宜性；一致性；有效性。二、文件管管理文件的流程程1.文件管管理的要求求●制定相应的的文件管理理程序；●应建立文文件的起草草、修订、、审查、批批准、发放、撤销、印刷刷、复制及及保管制度度。未经授授权任何人人不得修改改文件；●文件的制制定、审查查和批准的的责任应明明确，并应应由有关的的负责人员员签字并注注明日期；●各类文件件应有便于于识别文本本、类别的的系统编码码和日期；●防止使用失失效或作废废的文件，，防止误用用；1.文件管管理的要求求●文件应定期期审查、修修订并应保保证只有现现行批准的的文本方能能分发使用用。已撤销销和过时的的文本不得得在现场出出现并应有有一个系统统管理此事事。●文件应有秩秩序地存放放，以便检检查；——如果用电脑脑保管文件件，应该：：a)应由授权人人输入或修修改电脑中中的文件内内容或数据据，同时应应有修改和和删除的记记录;b)应使用密码码或其它方方法限制接接近电脑的的人;c)电脑储存的的批记录应应以软盘、、微缩照相相、打印本本或其它方方法备份保保护。d)尤其重要的的是，在保保存期内，，文本和数数据应迅速速可得2.文件管管理的内容容文件的控制制范围和分分类文件系统的的设计，统统一文件的的标识文件管理的的部门和职职责；文件的编写写、评审会会签、审定定批准；受控发放文文件和资料料，严格加加强失效或或作废文件件的管理文件的更改改；文件的定期期评审；文件的日常常管理。3.文件的设计计文件是相互互支持和约约束的，没没有独立存存在的程序序文件和记记录，所以文件件应该以管管理系统设设计和运行行。3.文件的设计计先要建立职职责文件：：确认各部部门、各岗岗位职责，，尤其是关关键岗位职职责。不同同岗位职责责中有相同同内容时应应予以界定定。确定文件编编制或修订订的程序根据公司产产品、机构构情况将文文件进行分分类及制定定编码系统统明确谁起草草、谁审核核、谁批准准明确文件如如何发放、、使用、回回收3.1文件的分类3.1.1标准a)管理标准（（管理制制度或管理理程序）----以以“事”为为主要对象象；企业为了行行使生产计计划、组织织、指挥、、控制、协协调等管理理职能而使使管理过程程标准化、、规范化而而制订的制制度、规定定、标准、、办法等书书面要求。3.1文件的分类3.1.1标准b)技术标准（（工艺规规程、质量量标准）----以以“物”为为主要对象象；是指药品生生产技术活活动中，由由国家、地地方、行业业及企业颁颁布和制订订的技术性性规范、准准则、规定定、办法、、标准、规规程和程序序等书面要要求c)工作标准（（标准准操作程序序）----以以“人”为为主要对象象;是指以人或或人群的工工作为对象象，对工作作范围职责责、权限、、工作方法法及工作内内容、考核核等所制订订的规定、、标准、程程序等书面面要求。3.1文件的分类3.1.2记录是反映执行行过程的主主要凭证。。表格文件如：台账、编码表等卡/标签如：状态卡、标志标签等记录表格如：批次生产记录录、批次包装记录录、检验记录、校验记录、产品销售记录录等3.1文件的分类3.1.3标标准和记记录的关系记录的设计是以标准为依据的，所以必须与标准保保持一致。记录可将最终终标准要求列列入记录中，，便于对照。。记录的使用应应在标准中予予以规定。3.1文件的分类3.2文件的编码所有文件必须须有系统的编编码及版本号号，并且整改改企业内部保保持一致，以以便识别、控控制及追踪，，同时可避免免使用或发放放过时的文件件；系统性：统一一分类、编码码准确性：文件件应与编码一一一对应可追踪性：可可随时查询文文件的变更历历史稳定性：应应保证系统的的稳定性相关一致性：：文件一旦变变更，相关文文件中出现的的该文件号同同时进行修正正3.2文件的编码通常包括三部部分信息：文件类别，流水编号，文件版本。编码可用字母母或数字形式式4.文件的起草/修订4.文件的起草/修订企业的文件应应有统一的格格式、编码要要求。文件内容文件标题、类类型及编码、、目的、职责责、适用范围围、原则应有有清楚的陈述述。文件内容准确确，不得模棱棱两可，可操操作性强。条理清楚，容容易理解，便便于使用。文件如需记录录，应有足够够的空间。4.文件的起草/修订由文件的使用用部门负责起起草，文件起起草人一般为为主管或班组组长。起草时时可以与操作作工人进行讨讨论，听取意意见，但最终终文件的起草草负责人应由由主管或班组组长担任。起草人决定文文件何时/是否需要修订订，或何时/是否有其它人人关注文件变变更确保文件的逻逻辑性并且能能为执行操作作的人员清楚楚理解征求其它个人人或部门的意意见，他们可可能会受变更更的影响到或或者对流程的的变更有兴趣趣4.文件的起草/修订修订的提出现行的标准发发生了变化实际执行过程程中发现不符符合要求工作或流程需需要进行改进进文件的使用者者或管理人员员均有权提出出文件变更要要求5.文件的审核确认文件中信信息的准确性性确认文件的逻逻辑性，并且且以易懂的语语言书写对变更做出担担保确认已向其它它涉及的人员员或部门征求求意见确保按现有的的实际操作执执行，并且若若可以的话使使用了工厂标标准确保有完成工工作所需的资资源（例如设设备、受训员员工、加工区区域）确保对其它有有兴趣的部门门同时进行了了回顾保证与法规和和验证要求无无冲突6.文件的批准确认文件版式式符合公司文文件控制的要要求确认法规或验验证问题已考考虑/解决确认该起草或或修订不会造造成承诺或法法规的折衷确认对其它有有关的部门同同时进行了回回顾确保法规或标标准的一致性性，适于工作作7.文件的发放建立文件分发发记录，分发文件时由由领用人签名名，分发记录内容应包包括：文件名名称、文件编编号、版本号号、印制份数数、分发份数数及各部门的的签收日期等等。建立文件总目目录。发放新版文件件时同时收回回旧版文件，，由文件管理理人员统一处处理。对需保保存的旧版文文件应另行明明显标识，与与现行文件隔隔离保存。制订现现行文文件清清单，供随随时查查阅最最新文文件修修改状状态，，现行行文件件清单单应包包括文文件编编号、、文件件名称称、制制订日日期、、主要要执行行部门门、现现存份份数及及保管管人等等各项项内容容。文件的的复制制由文件件管理理部门门统一一制作作，经经审核核后加加盖印印章，，登记记发放放。8.文件的的培训文件的的培训训是GMP培训训的重重要组组成新文件件必须须在执执行之之日前前进行行培训训并记记录；培训师师原则则上为为文件件的起起草者者/审审核者者或文文件批批准者者；必须保保证文文件的的使用用者均均受到到了有有效培培训；培训的的方式式为：：自学学/培培训课课、提提问与与回答答、模模拟演演练、、实地地一对对一授授教等等所有培培训均均应记记录应对培培训效效果进进行考考核或或评估估9.文件的的执行新文件件执行行初始始阶段段，应应特别别注意意执行行情况况的监监督检检查定期向向文件件使用用者和和文件件收阅阅者提提供文文件清清单所有的的文件件必须须定期期进行行复核核建立文文件效效期的的规定定保证复复核的的有效效性和和完整整性9.文件的的执行必须明明确任任何已已经批批准的的文件件上的的非正正式修修订如如手写写增加加内容容、修修改、、注释释都是是不允允许的的记录的的修改改必须须注明明修改改原因因并注注明日日期签签名，，同时时可见见原记记录内内容采用自自动控控制或或管理理系统统记录录，应应仅允允许授授权人人操作作10.文件件的的归档档必须须建建立立文文件件档档案案管管理理程程序序进进行行管管理理保留一一份现现行文文件原原件或或样本本建立现现行文文件清清单并并与文文件系系统变变更随随时保保持一一致过时文文件的的原件件或样样本同同样需需要归归档并并有标标志，，以便便追踪踪归档文文件建建立台台帐方方便调调用10.文件的的归档文件归归档必必须检检查并并进行行记录录长期归归档文文件必必须制制定安安全措措施电子媒媒体用用于档档案管管理时时必须须保证证安全全性和和保密密性记录文文件的的归档档按照种种类归归档管管理规定记记录归归档时时间并并有效效执行行主要记记录进进行周周期性性统计计分析析评价价11.文件的的回顾/变更更任何文文件未未经批批准不不得随随意更更改现行实实际工工作必必须与与文件件要求求相一一致变更的的提出出现行的的标准准发生生了变变化实际执执行过过程中中发现现不符符合要要求工作或或流程程需要要进行行改进进文件的的使用用者或或管理理人员员均有有权提提出文文件变变更要要求11.文件的的回顾/变更更变更的的审批批履行文文件变变更审审批手手续评价变变更的的可行行性与与准确确性在变更更实施施前维维持原原文件件的执执行变更的的执行行视为为一份份文件件的修修订必须检检查文文件变变更可可能影影响的的其它它文件件的变变更11.文件的的回顾/变更更变更记记录文件的的变更更必须须进行行记录录变更的的原因因变更的的内容容变更的的日期期变更记记录的的方式式方法法在文件件上进进行记记录建立变变更记记录单单12.举例：：批生生产记记录的的编制制GMP的要求求：第一百百七十十一条条每批产产品均均应当当有相相应的的批生生产记记录，，可追追溯该该批产产品的的生产产历史史以及及与质质量有有关的的情况况。第一百百七十十二条条批生产产记录录应当当依据据现行行批准准的工工艺规规程的的相关关内容容制定定。记记录的的设计计应当当避免免填写写差错错。批批生产产记录录的每每一页页应当当标注注产品品的名名称、、规格格和批批号。。第一百百七十十三条条原版空空白的的批生生产记记录应应当经经生产产管理理负责责人和和质量量管理理负责责人审审核和和批准准。批批生产产记录录的复复制和和发放放均应应当按按照操操作规规程进进行控控制并并有记记录，，每批批产品品的生生产只只能发发放一一份原原版空空白批批生产产记录录的复复制件件。12.举例：批生生产记录的的编制第一百七十十四条在在生产过过程中，进进行每项操操作时应当当及时记录录，操作结结束后，应应当由生产产操作人员员确认并签签注姓名和和日期。第一百七十十五条批批生产记记录的内容容应当包括括：（一）产品品名称、规规格、批号号；（二）生产产以及中间间工序开始始、结束的的日期和时时间；（三）每一一生产工序序的负责人人签名；（四）生产产步骤操作作人员的签签名；必要要时，还应应当有操作作（如称量量）复核人人员的签名名；（五）每一一原辅料的的批号以及及实际称量量的数量（（包括投入入的回收或或返工处理理产品的批批号及数量量）；（六）相关关生产操作作或活动、、工艺参数数及控制范范围，以及及所用主要要生产设备备的编号；；（七）中间间控制结果果的记录以以及操作人人员的签名名；（八）不同同生产工序序所得产量量及必要时时的物料平平衡计算；；（九）对特特殊问题或或异常事件件的记录，，包括对偏偏离工艺规规程的偏差差情况的详详细说明或或调查报告告，并经签签字批准。。12.举例：批生生产记录的的编制文件与产品品信息批生产记录录文件名称称文件编码、、修订号文件页数、、页次批次指令产品名称、编码、规格、批量、标标示量、批号等如有亚批次次、亚批量量文件起草、、审核、批批准及日期期批生产记录录审核、批批准及日期期12.举例：批生生产记录的的编制必需的信息息原材料物料需求：：名称、编编码、标准准量（处方方）、批号号、检验情情况物料发送、、接收：入入库序号、、领用情况况、称重记记录、复核核及日期检查、复核核记录、签签字及日期期等生产制造过过程生产环境控控制及检查查设备清洁检检查12.举例：批生生产记录的的编制必需的信息息生产制造过过程工艺过程生产工序标准（工艺艺参数、控控制范围等等）操作及记录录生产设备编编号过程控制方方法、标准准异常情况的的处理清场情况12.举例例：：批批生生产产记记录录的的编编制制必需需的的信信息息生产产制制造造过过程程记录录生产产时时间间（（开开始始、、结结束束的的时时间间））设备备清清洁洁操作作记记录录物料料投投入入操作作人人员员签签字字关键键内内容容复复核核过程程控控制制结结果果产品品（（中中间间产产品品、、成成品品））物料料转转移移偏差差说说明明12.举例例：：批批生生产产记记录录的的编编制制附件件物料料称称量量原原始始记记录录清场场、、清清洁洁合合格格证证过程程控控制制原原始始记记录录质量量检检验验报报告告文件件审审核核记记录录单单标签签、、说说明明书书样样张张12.举例例：：批批生生产产记记录录的的编编制制其它它信信息息物料料平平衡衡理论论产产量量实际际产产量量废品品量量取样样量量回收收（（尾尾））量量平衡衡标标准准与与计计算算标标准准平衡衡结结果果所有有可可见见产产出出与与投投入入的的比比值值；；检检查查物物料料误误用用或或流流失失；；有有规规定定的的标标准准并并按按照照标标准准控控制制收率率合格格产产品品与与投投入入的的比比值值；；检检查查合合格格产产品品量量；；主主要要用用于于成成本本管管理理。。生产产周周期期等等物料料平平衡衡与与收收率率计计算算示示例例—（片片剂剂））总理理论论投投料料量量:A中间间产产品品：：B取样样量量：：C不合合格格品品：：D回收收品品：：E收率率=B/AX100%平衡衡=（B+C+D+E）/AX100%半成成品品：：F取样样量量：：G不合合格格品品：：H回收收品品：：I收率率=F/BX100%制造造收收率率=F/AX100%平衡衡=（F+G+H+I）/BX100%成品品：：J不合合格格品品：：K取样样量量：：L回收收品品：：M收率率=J/FX100%整批批收收率率=J/AX100%平衡=（J+K+L+M）/FX100物料平衡与收收率控制标准准制订初始生产：可以采用类似工艺艺产品标准连续生产产品品：1、收集20批次以上产品品生产数据2、采用数理统统计方法计算算平均值+/-3δδ三、文件的使使用1.正确地使用文文件，我们需需要……不使用已撤销销和过时文件件，必须是现现行版本将文件放在工工作时能随时时查阅的地方方保持文件的清清晰和完整，，不涂改不擅自复制和和销毁文件通过程序修订订，不任意修修改。2.照章办事对异常情况要要及时报告。。详细完整地记记录操作过程程；立即报告主管管和QA人员；可以提出制定定或修订意见见或申请。不可以：未经批准，不不按文件执行行；随意涂改文件件；隐瞒实情，不不真实记录。。三、文件的使使用三、文件的使使用3.规范记录及时、准确、、真实、完整整、按照规定定修改及时：不提前前；不滞后；；执行到哪步步，记录到哪哪步。准确：按实际际执行情况和和数据填写，，填写数据精精度应与工艺艺要求和显示示一致。真实：严禁不不真实、不负负责的随意记记录或编造数数据和记录。。完整：对所有有可能的影响响质量的因素素均应记录，，对异常情况况必须详细记记录。记录表表格中的某项项无数据或无无此项时需要要按填写规定定划线或标注注。按规定修改：：为保持记录录的真实性，，记录填写的的任何更改都都应签注姓名名和日期，并并使原有信息息仍清晰可辨辨，必要时，，应说明更改改的理由。如如需重新誊写写，则原有记记录不得销毁毁，应作为重重新誊写记录录的附件保存存。四、文件的审审核（回顾））确定检查系统统或项目■按照GMP相关规定，企企业是否制订订有相关程序序文件（Y/N）■制订的文件件是否符合要要求（Y/N）■是否进行了了培训（Y/N）■是否有效执执行（Y/N）■是否有执行行结果的记录录（Y/N）■存在的差异异是否有相关关处理记录（（Y/N）■药品生产全全过程是否通通过批生产记记录比较全面面反映（即通通过批生产记记录是否能追追踪整个生产产和质量管理理全过程）……审核举例：批批生产记录随机抽取批次次记录（批记记录管理/批次管理/生产指令……）原材料供应商管理系系统（选择/审计/评价/档案……）原材料库管理理（接收/取样/检验/贮存/复验……）质量标准配料工艺规程（依依据/流程/控制点……）物料使用（计计量管理/标签/过程控制……）审核举例：批批生产记录生