药品生产现场管理XXXX

孙悦平Tel18901336772Email:sunyueping@

2012年11月19日，天津药品生产的现场管理22023/1/10自我介绍孙悦平12年药理学和毒理学研究经历1978-1979：北京市药检所药理室研究人员1982-1990：首都医科大学药理学教研室讲师1986-1988：瑞典皇家医学院毒理部访问学者21年制药企业和医药咨询经历1990-1991：西安杨森制药有限公司药品注册经理1991-1994：德国汉姆公司北京办事处原料药欧洲注册经理1994-至今：药品国际注册、GMP和医药法规咨询、WHO外聘专家2药品生产的现场管理1.基于风险的GMP体系2.质量风险管理的程序和方法3.生产现场的GMP管理4.人员管理5.厂房与设备维护6.仓储与物料管理7.生产工艺过程控制8.药品生产环境的控制2023/1/1031.基于风险的GMP体系GMP企业区别于非GMP企业的四个基本特征：Toensurethatallfoods,drugs,andmedicaldevicesarepure,safeandeffective.

确保食品、药品和医疗器械的安全、有效和高质量；Dowhatyousay,documentwhatyoudo!!!

按照你说的去做，把所做的一切形成文件！Completetraceabilityforentireprocess,fromincomingrawmaterialtotheshippingoffinalproduct.

具备从物料进入直至成品发送的全过程的完全可追溯性；QAsystemactsasafiltertohelpeliminateproductcontamination,mix-ups,anderrors.

QA体系应成为帮助排除产品污染、混淆和差错的过滤器。GMP的条款符合性要服从于体系符合性。42023/1/101.基于风险的GMP体系GMP体系或基本理念的演变：1963年美国FDA首次颁布《药品生产质量管理规范》，要求对药品生产过程进行规范的管理，此时的GMP体系是基于质量控制，即“好的产品是控制/检验出来的”。

问题：即使有了QC的控制体系，但产品的不合格率仍然很高。1978年6月，FDAGMP发布的《药品工艺检查验收标准》，提出验证的要求。将GMP体系的基础从“质量控制”提升至“质量保证”，即“好的产品是生产出来的”。

问题：经过验证的体系为变更和创新增加了难度，法规要求过于僵化，限制了上市后药品的质量提升、技术创新和行业发展。因此GMP必须寻找新的基础，以适应、鼓励和促进技术创新，并促进质量体系的不断完善。52023/1/101.基于风险的GMP体系“以风险为基础的CGMP”是GMP发展的第三个里程碑：2002年8月，美国FDA提出“PharmaceuticalCGMPsforthe21stCentury–Risk-basedapproach”，2004年9月发布最终文稿，将GMP建立在风险管理的基础上。该指南鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为基础的质量保证体系，促进现代质量管理技术的的应用，引入了“工艺分析技术”（Processanalysistechnology，PAT）、实时放行（real-timerelease）等新的概念。首次在风险管理的基础上提出质量源于设计的理念——“buildqualityintoproduct”，即“好的产品质量是设计出来的”。62023/1/1072023/1/101.基于风险的GMP体系“以风险为基础的”药品质量管理的法规框架FDA的“21世纪GMP”促使ICH三方共同建立新的质量体系。在ICHQ部分中增加了Q8、Q9、Q10，使质量保证体系整体提升为“以风险为基础”的法规框架：Q8–药品研发：从已有的经验数据到QbD、PAT和设计空间。Q9–质量风险管理：从无意识的应用到系统的风险管理理念、程序和评估工具。Q10–质量体系：从条款

的符合性（GMP审核表）

到质量保证体系符合性，

并通过持续的研发和知识

管理促进产品在生命周期

中的不断完善。2023/1/1071.基于风险的GMP体系以风险为基础的GMP的最新理念：产品质量不是空洞的概念，ICHQ8要求在研发期间要建立产品质量目标档案（QTPP），并识别产品的关键质量特性（CQAs）。在研发资料向生产场地转移之后，应进一步研究生产过程中可能对药品CQAs产生影响的所有潜在因素。82023/1/101.基于风险的GMP体系“以风险为基础”的GMP体现在要从所有潜在影响因素中通过风险分析确定需要控制的关键影响因素：“关键影响因素”是经风险评估后认为其对产品质量的风险不可接受，因此需要对其进行控制。“非关键影响因素”是经风险评估后认为对产品质量的影响可以接受，接受了的风险称为“残留风险”。质量保证（QA）目标是使影响产品质量的所有关键因素都得到有效控制，因此质量风险管理是QA体系的基础，而GMP现场管理是QA体系的一部分。新版GMP第二条：

企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。92023/1/101.基于风险的GMP体系影响药品质量的所有因素可概括为人、机、料、法、环：人员操作：关键岗位的人员标准、关键操作的标准、监控标准等厂房与设备维护：关键设备的使用、校准、清洁和维护标准等仓储与物料管理：关键物料的质量标准、供应商标准、仓储运输环境标准、控制标准和检测方法等生产工艺过程控制：各种过程控制标准，如关键步骤和关键控制参数的控制范围、中间产品和成品的质量标准和检测方法等药品生产环境的控制：空气中尘埃粒子和微生物的控制标准、压差和气流控制标准、温湿度标准等GMP符合性的关键是系统符合性，任何一个关键质量控制环节的不符合，也会导致整个系统不符合。即：99%符合，1%不符合=不符合102023/1/101.基于风风险的的GMP体系质量管管理部部门应应根据据质量量控制制战略略建立立“质质量控控制的的标准准体系系”，，并对对其进进行““验证证/确认/核实/校准””：：上述四四个词词含义义是相相似的的，目目的都都是确确定符符合性性，但但依对对象和和范围围的不不同而而使用用不同同的词词。验证（（Validation）是针针对一一个项项目，，确认认（Qualification）是针针对一一个特特定的的对象象（如如厂房房、设设备、、人员员、物物料等等），，核实实（Verification）是针针对一一个特特定的的指标标，校校准（（Calibration）是针针对仪仪器仪仪表。。要先有有可接接受标标准，，然后后才有有验证证/确认/核实/校准，，不能能反其其道而而行之之。因此，，QA体系的的建立立应预预先确确定需需要进进行验验证/确认/核实/校准的的范围围（影影响质质量的的所有有因素素）和和并设设定每每个影影响因因素的的可接接受标标准和和控制制方法法（回回到前前一张张幻灯灯片的的论题题）。。112022/12/291.基于风风险的的GMP体系以风险险为基基础的的GMP体系与与传统统的GMP体系有有何区区别：：122022/12/292.质量风风险管管理的的程序序和方方法质量风风险管管理的的程序序：质量风风险管管理是对药药品生生命周周期内内的质质量风风险进进行持持续不不断的的评估估、控控制、、沟通通、审审核的的系统统过程程，包包含含三三种种类类型型：：预先先对对产产品品质质量量风险险进行行评评估估：：在在风风险险识识别别方方面面应有计计划划地地积极极主主动动地地综综合合考考虑虑所所有有与与特特定定风风险险相相关关联联的的因因素素；投诉诉、、偏偏差差、、不不合合格格产产品品、、审审计计缺缺陷陷等等事事件件触触发发的的风风险险评评估估：：在在风风险险识识别别上上的的特特点点是是调调查查不不良良事事件件产产生生的的根根本本原原因因，，决决定定是是否否需需要要制制定定预预防防措措施施及及预预防防措措施施的的有有效效性性；；风险险审审核核：：定定期期回回顾顾既既往往的的风风险险评评估估结结果果，，考考察察风风险险降降低低措措施施的的有有效效性性，，是是否否引引发发其其他他风风险险和和已已接接受受的的残残留留风风险险是是否否真真的的可可以以接接受受。。如如果果发发现现风风险险仍仍然然存存在在，，应应制制定定进进一一步步的的风风险险控控制制措措施施。。应尽尽量量采采用用ICHQ9的风风险险管管理理程程序序，也也可可以以使使用用其其他他的的模模式式。。132022/12/29启动质量风险管理程序风险评估风险识别风险分析风险评定风险控制风险降低风险接受质量风险管理流程的结果/输出风险审核审核事件风险沟通风险管理工具不可接受2022/12/29142.质量风险险管理的的程序和和方法中国新版版GMP采纳了ICHQ9的基本原原则：第十三条条质量量风险管管理是在在整个产产品生命命周期中中采用前前瞻或回回顾的方方式，对对质量风风险进行行评估、、控制、、沟通、、审核的的系统过过程。第十四条条应当当根据科科学知识识及经验验对质量量风险进进行评估估，以保保证产品品质量。。第十五条条质量量风险管管理过程程所采用用的方法法、措施施、形式式及形成成的文件件应当与与存在风风险的级级别相适适应。GMP的符合性性不仅要要符合条条款要求求，更重重要的是是要有质质量体系系不断完完善的机机制，而而质量风风险管理理是质量量体系不不断完善善的基础础。152022/12/292.质量风险险管理的的程序和和方法ICHQ9的QRM程序应与与GMP管理程序序相融合合，例如如：偏差和OOS结果的调调查和预预防纠正正措施投诉和召回变更控制和设设施设备变更更新产品和新工工艺的引入抽样和检测方方法供应商确定及及物料供应链链的耐用性和和可追溯性验证和确认返工、再加工工和工艺监控控产品、工艺和和程序的定期期回顾--详见PIC/S组织2012年3月26日发布的“QRM执行情况评估估”的检查员备忘忘录162022/12/292.质量风险管理理的程序和方方法ICHQ9列出了一些风风险评估的工工具和方法，，包括：基本风险管理理简易办法（（流程图，检检查表等）失效模式的效效应分析（FMEA）失效模式、影影响及危害性性分析（FMECA）判断图分析（（FTA）危害分析和关关键控制点（（HACCP）危害的可操作作性分析（HAZOP）预先危害分析析（PHA）风险排序和过过滤支持性统计工工具172022/12/292.质量风险管理理的程序和方方法如何使用风险险评估工具：：质量风险管理理方法和配套套统计的工具具可以联合应应用（如可能能的风险评估估）。如流程程图、工艺图图、生产能力力的统计与FMEA风险测量在工工艺验证方案案制定中的联联合应用。质量风险管理理的严格程度度和正规化程程度应反映现现有的知识水水平，与被表表述的问题的的复杂性和危危险程度相适适应。方法和工具的的选择取决于于风险评估所所需的详细程程度和量化程程度，以及掌掌握的知识和和数据详实程程度。在质量保证体体系的建立和和维护过程中中灵活使用可可以使质量风风险管理的原原则融入GMP体系之中。182022/12/292.质量风险管理理的程序和方方法192022/12/29有助于风险险识别的简易工具具——工艺图（processmapping）：在使用其他他工具前，，工艺图有有助于理解解、解释和和系统地分分析复杂工工艺以及关关联的风险险。例：片剂生生产工艺图图基于生产操操作单元，，对相关步步骤做清晰晰、简单直直观的表述述；可增加一些些参数指标标，并注明明某些参数数指标是如如何相互关关联的；说明每一操操作单元应应达到的目目标/输出。备料混合流化床包衣压片包装硬脂酸镁制粒过筛过筛空气r空气Scale2.质量风险管管理的程序序和方法是否对产品质量有影响？是否使控制放松？是否影响注册批准？一般变更关键变更是否需要验证/确认？微小变更是否需要重新申报？一般变更重大变更是否影响其他程序或部门？微小变更一般变更202022/12/29否是是否是是是否否否否是简易风险识识别工具——决策树（举举例：变更更分级）2.质量风险管管理的程序序和方法简易风险识识别工具——原因和影响响图（鱼骨骨图）将明确的准准备分析的的问题放在在鱼骨的顶顶端，考虑虑“什么么是该问题题（风险））的主要原原因”，并并将这些原原因注明在在每一条分分支上。每一条线可可进一步分分解以找出出根本原因因，如果某某一分支过过于拥挤可可考虑将该该分支拆解解下来单独独构成新的的鱼骨图。。综合所有的的潜在的原原因，筛选选出关键的的或根本的的原因，或或需要进一一步研究的的问题。212022/12/29检测系统人员物料环境设备方法欲分析的的问题2.质量风险管管理的程序序和方法222022/12/292.质量风险管管理的程序序和方法在风险识别别之后，要要对所有识识别的风险险进行风险险分析：对识别的风风险进行估估算，确定定“出错的的可能性有有多大？””和“后果果（严重性性）是什么么？”，即即对危害进进行定性和和定量分析析。常用的风险险评估工具具/方法：概率计算：：运用统计计学工具计计算概率数数值（后果果发生的可可能性），，用于具有有统计学因因果关系的的风险评估估。风险测量：：常用工具具为失效模模式影响分分析（FMEA），将严重性、可可能性及可可监测性等等具有多重等级的的因数相乘乘，得到风险优优先数值，，可用于不不可比事件件的风险排排序和关键键影响因素素的筛选。。定性性评评估估：：常常用用工工具具有有危危害害分分析析和和关关键键控控制制点点（（HACCP），，常常用用于于工工艺艺关关键键控控制制点点的的识识别别。。232022/12/292.质量风险险管理的的程序和和方法FMEA（failuremodeeffectiveanalysis）是重要要的风险险评估方方法，其其特点为为：可用于风风险预期期，识别别和筛选选高风险险因素、、关键步步骤或参参数以进进行验证证。根据风险险大小对对潜在问问题排序序，对高高于风险险限度的的问题采采取降低低风险的的措施。。能覆盖微微小的风风险，并并通过预预先设定定的风险险可接受受阈值确确定是否否需要采采取风险险降低措措施。也可用于于风险控控制措施施有效性性的审查查。242022/12/292.质量风险险管理的的程序和和方法FMEA的基本步步骤：设定风险险评判的的指标，，通常选选择以下下三个评评判指标标：严重性（（Severity）：对患患者或对对产品质质量的危危害（或或对企业业的影响响）可能性（（Probability）：失效效发生的的可能性性可监测性性（Detectability）：发现现失效的的能力每个指标标可定义义若干个个评判等等级，等等级分越越高风险险越大将所有指指标的等等级分相相乘，即即为风险险优先数数值。风险优先先数值（（RiskPriorityNumber）=S*P*D252022/12/292.质量风险险管理的的程序和和方法运用FMEA作为风险险评估的的正式程程序：首先要对对风险测测量的三三把尺子子进行定定义（举举例）：：严重性：：对患者者的危害害，尺子子的量度度范围1-8可能性：：危害发发生的频频率，尺尺子的量量度范围围1-6可监测性性：危害害发生的的监控水水平，尺尺子的量量度范围围1-6以上设计计体现出出严重性性（患者者伤害））的权重重要高于于发生频频率（可可能性））和风险险可监测测性，体体现保护护患者原原则。风险测量量值为三三个指标标等级分分的乘积积，最高高风险得得分为288。残留风险险可接受受标准的的制定应应经过慎慎重的论论证。262022/12/292.质量风风险管管理的的程序序和方方法272022/12/29患者伤伤害（（严重重性））分级级标准准（供供参考考）：：分数级别描述8非常高可导致患者死亡损害，以及严重的群体性药害事故。7可导致患者永久性损害，及群体性药害事故。6可引起患者可逆转的损害，引起患者高度不满，或较严重的群体不良反应。5高可引起患者可治愈的损害，导致严重不满和投诉。4可能导致患者的一般性损害，导致不满和一定数量的投诉。3中等不导致患者伤害，损害与制剂无关（如微小的包装问题），可能引起个别患者投诉。2可以被患者注意到，不足以产生投诉。1低没有任何可察觉的危害。2.质量风风险管管理的的程序序和方方法282022/12/29风险的的可能能性（（P）评级级标准准：分数级别描述6非常高几乎不可避免出现，每天发生一次以上。5经常出现，每周发生一次以上。4高重复出现，每月发生一次以上。3相对很少出现，每年发生一次以上。2中等1-10年发生一次以上1低不可能出现，10年发生一次或更少。2.质量风风险管管理的的程序序和方方法292022/12/29风险可可监测测性（（D）评级级标准准：分数级别描述6非常高监控点被忽视，或可能无法被检测（至今没有技术解决方案）4高未按要求进行监控和检测。3做到人工监控和检测，但不完全符合要求。2中等按要求做到人工监测，采用某种统计学过程控制，且产品最终经过检测。1低采用某种过程实时监控技术，系统失效可立即报警或纠正。2.质量风风险管管理的的程序序和方方法风险可可接受受标准准的制制定（（供参参考））：患者危危害/严重性性=中等(3)，无质质量原原因引引起的的伤害害发生频频率/可能性性=中间值值(3)，1年出现现一次次以上上可监测测性=中间值值(3)，有人人工监监测但但不够够满意意这样便便得出出最低低可接接受标标准3x3x3=27。即即：认认为无无质量量原因因引起起的患患者损损害（（如包包装问问题））一年年出现现一次次以上上，且且有一一定程程度的的人工工监控控，经经风险险管理理小组组讨论论认为为这样样的风风险监监控水水平是是可以以接受受的。。而高高于这这一可可接受受标准准的风风险必必须采采取措措施以以使风风险降降低到到这个个标准准之下下。302022/12/293.生产现场的的GMP管理现场管理管管什么？现场管理的的目的是提提高产品质质量和工艺艺稳定性，，是QA体系的一部部分。首先要做对对的事情，，再把事情情做对。我我们做的一一切不是做做给检查员员看的，尽尽量不做或或少做摆样样子、应付付GMP条款的事情情。所谓“对的的事情”就就是通过风风险评估确确定的需要要控制的风风险，质量量风险管理理是关键。。现场管理不不等于现场场监控，监监控只是管管理的一部部分。除了了监控之外外，QA应制定和不不断完善操操作规程、、现场记录录和报告制制度，通过过质量回顾顾分析、偏偏差调查和和监控报告告不断发现现新的问题题，采取新新的措施，，从而不断断完善QA体系。312022/12/293.生产现场的的GMP管理生产管理的的常见误区区和问题：：对生产工艺艺过程中影影响产品质质量的因素素缺少统一一明确的认认识，一些些关键操作作缺少监控控措施或监监控不足生产现场管管理的整改改计划依赖赖于GMP的检查或审审计为了应付GMP条款搞形式式主义，例例如：仓库库房的的灭蚊灯，，一项没有有控制标准准的控制措措施，也没没有措施有有效性的跟跟踪和分析析认为每个车车间都要配配备QA监督员，但但并未明确确其职责，，也缺少监监控报告制制度，有的的企业QA监督员不属属于质量部部门领导，，而属于生生产管理人人员现场QA人员的设置置不合理，，缺少QA监督不行，，但也不是是说QA人员越多越越好322022/12/293.生产现场的的GMP管理生产管理的的常见误区区和问题（（续）：对生产现场场发现的问问题和监控控措施的有有效性缺少少回顾性跟跟踪评价对经验和知知识缺少系系统的管理理，缺少生生产现场监监控报告，，很多生产产和质量管管理会议形形成的决议议、论证和和报告没有有形成文件件对人员表现现和培训中中出现的问问题没有报报告制度，，人员在生生产过程中中出现的操操作失误或或违反SOP的情况以惩惩罚为主，，很多偏差差没有上报报企业缺少良良好的质量量文化，部部门之间缺缺少沟通和和合作，相相互推脱责责任，难以以制定有效效的整改计计划，或计计划的实施施不顺畅332022/12/293.生产现场场的GMP管理QA的职责是是对生产产现场进进行监控控，及时时发现、、调查和和处理影影响产品品质量和和生产工工艺稳定定性的问问题和不不良趋势势，不断断完善质质量保证证体系生产工艺艺规程的的制定要要严格遵遵循注册册批准，，要对所所有影响响产品质质量的因因素进行行识别、、分级和和控制分析每个个岗位操操作的质质量风险险和对人人员的要要求，确确定人员员标准和和上岗前前培训要要达到的的标准根据风险险评估明明确药品品生产的的关键步步骤和关关键操作作，确定定现场监监控的方方式和频频率，以以此为基基础确定定QA监控人员员的数量量和职责责建立偏差差报告和和监控报报告制度度，并严严格执行行定期分析析生产管管理和操操作人员员的表现现与岗位位要求的的差距，，制定继继续培训训的计划划，并监监督实施施342022/12/293.生产现场场的GMP管理生产部门门对生产产现场的的管理职职责是：：严格按照照规定的的工艺规规程、岗岗位操作作规程完完成生产产指令中中下达的的生产任任务严格实施施人员上上岗前的的培训和和上岗批批准，按按照绩效效管理制制度核查查和记录录人员的的操作表表现，与与QA共同制定定人员继继续培训训的方案案对关键工工艺步骤骤和关键键操作进进行控制制，可按按流程进进行横向向和纵向向监督对生产设设备和公公用设备备的清洁洁、使用用、维护护和运行行实施严严格的管管理强化物料料使用前前的核查查、储存存和转运运的管理理对生产环环境进行行维护、、清洁和和监控，，防止出出现可能能的污染染、混淆淆和差错错准确、及及时地记记录生产产运行情情况，发发现异常常情况及及时报告告352022/12/293.生产现场的GMP管理加强风险沟通通，包括要各各个部门之间间的沟通与协协调：生产部门与质质量部门的沟沟通与协调研发部门与生生产、质量部部门的沟通与与协调人力资源部门门与质量部门门的沟通与协协调厂房基建和设设备采购部门门与生产、质质量部门的沟沟通与协调……362022/12/293.生产现场的GMP管理生产现场管理理应以风险管管理为基础：：制定风险管理理计划，并监监督实施制定合理的风风险评估程序序，起草相应应的SOP对相关人员进进行培训，掌掌握和灵活运运用风险评估估工具确定风险管理理团队的顾问问成员，定期期对已经评估估的风险进行行回顾分析选择一个产品品或剂型为突突破点，进行行风险评估，，取得经验后后推广到其他他产品或剂型型所有相关部门门管理人员和和技术人员都都要积极参与与到风险评估估活动中，为为提高质量和和工艺的稳定定性共同努力力所有风险评估估和相关措施施都要有记录录和报告372022/12/294.人员员管管理理在药药品品生生产产管管理理中中，，人人员员操操作作对对产产品品质质量量的的影影响响是是最最不不稳稳定定的的。。相相关关的的影影响响因因素素包包括括：：知识识水水平平（（学学历历、、专专业业））工作作经经验验能力力（（体体力力、、技技能能、、智智力力等等））性格格和和性性别别身体体状状况况情绪绪等等因此此，，人人员员管管理理是是药药品品质质量量保保证证体体系系中中最最困困难难的的方方面面，，但但企企业业在在这这方方面面的的投投入入和和重重视视程程度度远远远远不不够够。。382022/12/294.人员员管管理理人员员管管理理应应加加入入风风险险思思考考：：质量量责责任任如如何何分分配配，，应应避避免免职职责责的的空空缺缺和和重重叠叠生产产操操作作中中哪哪些些是是影影响响质质量量的的关关键键操操作作，，需需要要制制定定监监控控措措施施如何何进进行行监监控控，，生生产产部部门门自自己己控控制制还还是是由由QA监控控如何何对对各各种种现现场场操操作作和和监监控控信信息息的的进进行行记记录录、、报报告告、、收收集集和和处处理理跨部部门门的的各各种种质质量量任任务务如如何何执执行行和和协协调调392022/12/294.人员员管管理理谁是是关关键键人人员员？？除了了GMP指南南上上提提到到的的““至至少少应应包包括括””的的关关键键人人员员之之外外，，还还有有哪哪些些岗岗位位对对药药品品质质量量的的影影响响最最大大？？建议议通通过过风风险险评评估估程程序序确确定定每每个个岗岗位位的的人人员员如如何何影影响响产产品品质质量量？？如果果操操作作出出错错，，影影响响的的后后果果是是什什么么（（严严重重性性））？？发生生错错误误的的可可能能性性有有多多大大（（可可能能性性））？？谁来来监监控控，，如如何何监监控控（（可可监监测测性性））？？根据据风风险险排排序序，，找找出出哪哪些些岗岗位位是是影影响响产产品品质质量量的的关关键键岗岗位位，，在在这这些些岗岗位位工工作作的的人人员员属属于于企企业业的的关关键键人人员员。。402022/12/294.人员员管管理理针对对人人员员操操作作对产产品品质质量量的的影影响响进行行系系统统的的风风险险评评估估：：风险险识识别别：：从生生产产操操作作流流程程和和岗岗位位操操作作规规程程中中识识别别““什么么可可能能出出错错？””风险险分分析析：：每每项项操操作作如如果果出出错错会会导导致致什什么么后后果果？？后后果果的的严严重重性性、、发发生生频频率率和和可可监监测测性性如如何何？？风险险评评定定：：哪哪些些操操作作的的风风险险不不可可接接受受，并并将将其其定定义义为为关键键操操作作风险险控控制制：：制制定定有有针针对对性性的的操操作作规规程程、、岗岗位位人人员员标标准准、、人人员员上上岗岗前前的的培培训训方方案案和评评估估程程序序，及及相应应的的监控控方方案案，并并确确认认其其有有效效性性风险险回回顾顾：：定期期提提交交生生产产现现场场监控控报报告告（（由由车车间间管管理理人人员员和和QA现场场监监督督员员提提交交））并归归档档，定定期期评评估估人人员员差差距距，，找找出出哪哪些些人人员员操操作作差差距距的的风风险险不不可可接接受受风险险回回顾顾引引发发的的风风险险降降低低措措施施：：根根据据人人员员差差距距制定定有有针针对对性性的的继继续续培培训训的的计计划划，，由由人人力力资资源源部部实实施施，，QA监控控412022/12/29岗位操作会发生哪些错误操作差错的危害分析确定关键岗位和关键人员制定岗位职责和人员标准评估职责标准的有效性岗位职责和人员标准跟踪相关文件的有效性422022/12/29风险评评估风险降降低回顾跟跟踪不接受受沟通：：信息收收集、、评估估、管理理、调查查、报报告等等工具：：问卷表表、管管理结结构图图、鱼鱼骨图图、FMEA等建立岗位职责和人员管理体系接受4.人员管管理QA应设置置专门门的岗岗位负负责人人员的的质量量保证证：人员数数量人员质质量标标准的的制定定人员表表现的的审查查和评评估培训计计划制制定和和执行行培训师师管理理培训效效果评评估人员偏偏差和和培训训偏差差相关文文件和和档案案管理理432022/12/294.人员管管理人员数数量对对药品品质量量的影影响新版GMP第18条企企业应应当配配备足够数数量并具有有适当当资质质（含含学历历、培培训和和实践践经验验）的的管理理和操操作人人员……人员数数量不不足会会导致致质量量目标标难以以实现现人员数数量是是否足足够需需要验验证或或确认认是否有人员员承担偏差差调查或OOS调查、产品品质量回顾顾、CAPA评估等“计计划外”的的工作关键岗位是是否有备用用人员442022/12/294.人员管理QA对人员质量量的管理：：对所有关键键人员都要要制定可接接受标准：：学历（知识识）经验（年限限）能力（体能能）在QA组织结构设设计和人力力资源管理理文件中，，要制定关关键岗位的的人员质量量标准和监监控机制。。确认初始的的和持续的的培训计划划的适合性性：培训的内容容、方式和和方法评估培训的效果（有效效性）正式上岗的的批准程序序452022/12/294.人员管理完善的培训训体系是提提升人员质质量的关键键，培训体体系的完善善也应建立立在风险管管理的基础础上：风险识别：：人员差距距（技能、、知识、意意识等）风险分析：：差距的危危害分析风险评定：：确定培训训需求和制制定培训计计划风险降低：：实施有效效的培训（（培训师、、培训方式式方法）结果输出：：培训记录录、报告风险评价和和跟踪：培培训效果调调查和评估估此流程也可可代入ICHQ9的风险评估估程序（见见下图）462022/12/29人员差距的调查和识别差距的危害分析确定培训需求和培训方案培训计划的实施人员差距再评估培训记录、效果报告培训效果跟踪472022/12/29风险评估估风险降低低回顾跟踪踪不接受沟通：信息收集集、评估估、培训训师管理理、调查查、报告告等工具：问卷表、、管理结结构图、、鱼骨图图、FMEA等培训计划制定或修订的启动接受4.人员管理理通过差距距分析和和风险评评估确定定培训需需求：对照岗位位说明书书和人员员标准，，定期核核查和评评估人员员质量：：自我评估估班组负责责人评估估QA评估列出差距距，确定定哪些是是风险最最大的人人员差距距，起草草评估报报告，归归纳出培培训需求求此外，人人员因素素导致的的偏差，，需要通通过培训训纠正和和预防只有来自自于第一一线的实实际培训训需求才才能制定定有针对对性的培培训计划划，并对对培训实实际效果果进行评评估482022/12/294.人员管理理影响培训训有效性性的主要要因素：：培训师：：应建立培培训师档档案：谁谁是培训训师、资资质、培培训记录录和评价价信息培训师的的培训（（TTT）：培训训的有效效期培训师的的培训效效果评价价培训的方方式方法法：宣讲灌输输式：当当前的主主流培训训方式一对一或或一对多多辅导（（Coach）：经验验传授实际操作作培训（（OJT）：SOPs情景培训训：问题题解决或或案例讨讨论自我培训训：指定定目标自自学，e-learning跟班培训训：工厂厂学校、、培训师师跟随其他方式式：参观观、研讨讨会、客客户交流流等492022/12/294.人员管理培训的效果评评估：第一层级：参参加培训的人人数和当场反反馈第二层级：考考试的分数第三层级：培培训后的实际际效果第四层级：培培训所创造的的效益第五层级：培培训对企业发发展战略和生生存的影响502022/12/294.人员管理小结：人员员的监督管管理要预先识别别人员操作作可能发生生哪些错误误，进行风风险分析确定关键岗岗位、关键键人员和关关键操作，，建立培训训和监控措措施对人员操作作失误或问问题应按偏偏差报告，，并进行根根本原因调调查，针对对根本原因因制定预防防措施定期进行人人员差距分分析，将关关键差距纳纳入培训计计划，并监监督实施要建立以风风险为基础础的培训体体系，对培培训做有效效的监督管管理，提高高培训的针针对性和有有效性定期回顾关关键岗位、、关键人员员和关键操操作的范围围，标准适适合性和监监控措施的的有效性，，如发现仍仍然存在风风险，应制制定预防纠纠正措施512022/12/295.厂房设施设设备的确认认、改造与与维护厂房设施设设备的确认认：无论是验证证还是确认认，都必须须要预先设设定可接受受标准。因因此，厂房房和关键设设备在设计计确认之前前必须通过过正式的风风险评估程程序识别所所有影响GMP符合性和产产品质量的的关键因素素，设定控控制范围或或控制标准准（URS）URS应形成正式式文件，由由质量部门门负责人签签字批准。。厂房设施施设备的确确认必须符符合URS，如果需要要对URS进行修改应应履行正式式的变更程程序，并重重新评估风风险。特别是在厂厂房的设计计阶段，应应预留充分分的时间研研究制定URS，与GMP专家、工艺艺设计专家家合作进行行厂房的““概念设计计”。应确定再确确认周期，，定期评估估厂房设施施设备的确确认状态。。522022/12/29把GMP的符符合合性性设设计计到到厂厂房房中中5.厂房房设设施施设设备备的的改改造造与与维维护护厂房房设设计计和和建建造造前前对对URS的确确认认：：根据据人人流流、、物物流流、、工工艺艺流流等等进进行行风风险险分分析析，，明明确确对对厂厂房房设设计计的的设设计计需需求求，，如如：：物流流和和人人流流减小小污污染染昆虫虫的的控控制制措措施施防止止混混淆淆开放放还还是是封封闭闭型型的的设设备备洁净净区区还还是是隔隔离离技技术术专用用的的或或分分立立的的设设施施设设备备………532022/12/295.厂房房设设施施设设备备的的改改造造与与维维护护厂房房设设计计和和确确认认：：通过过危危害害分分析析识识别别特特定定的的药药品品生生产产对对厂厂房房设设施施的的要要求求，，即即关关键键控控制制点点（（CCPs）：：对产产品品质质量量特特性性的的影影响响对生生产产工工艺艺的的影影响响适合合的的评评估估工工具具：：工艺艺图图流程程图图HACCPFMEA以下下主主要要以以口口服服固固体体制制剂剂生生产产厂厂房房和和设设备备为为例例，，无无菌菌制制剂剂将将在在第第七七部部分分中中涉涉及及。。542022/12/295.厂房房设设施施设设备备的的改改造造与与维维护护口服服固固体体制制剂剂厂房房设设计计应应考考虑虑到到所所有有潜潜在在风风险险，，详细细制制定定用用户户需需求求标标准准（（URS），，例如如：：年产产量量和和批批产产量量对对厂厂房房设设备备的的要要求求工艺艺流流程程和和具具体体的的技技术术解解决决方方案案专用用设设备备或或多多用用途途设设备备、、密密闭闭设设备备或或开开放放设设备备、、一一体体化化设设备备或或分分立立设设备备，及设备备的清洁洁验证人流、物物流，及及可能的的交叉污污染原辅料配配方比例例，物料、中间产产品的存存放空间间每台设备备所需的的体积、、高度和和所需的的面积和和空间每个房间间的定义义和需配配套的公共设施施资源空调净化化系统、压差和气流组组织粉尘污染染和捕尘尘生产、质质量操作作流程，，如取样样、送检检、中间间产品的的存储和和输送等等……552022/12/295.厂房设施施设备的的改造与与维护口服固体体制剂生生产如何何减轻清清洁验证证的压力力：采用分立立设备的的非专用用厂房在在变更产产品时较较难通过过总残留留量不超超过1/1000日剂量或或总残留留小于10ppm的清洁验验证标准准（图例例）：562022/12/295.厂房设设施设设备的的改造造与维维护使用IBC系统生生产口口服固固体制制剂，，与传传统的的分立立式设设备相相比有有明显显优势势：提高生生产能能力和和产品品质量量减少粉粉尘和和交叉叉污染染风险险提高可可追溯溯性和和过程程控制制能力力更容易易符合合清洁洁验证证要求求提高生生产效效率、、节约约成本本其他备备选的的厂房房设计计理念念有：：自动化化控制制系统统重力流流系统统分离走走廊系系统巷导车车搬运运系统统572022/12/295.厂房设设施设设备的的改造造与维维护制药设设备展展会上上看到到的国国产IBC系列设设备：：582022/12/295.厂房设设施设设备的的改造造与维维护自动化化控制制系统统的示示例（（用条条码系系统进进行过过程控控制））：592022/12/29IBC清洗站5.厂房设施设设备的改造造与维护重力流、巷巷导车厂房房系统的示示例：602022/12/295.厂房设施设设备的改造造与维护612022/12/29因此此，，在在厂厂房房改改造造/重建建过过程程中中，，概概念念设设计计是是重重要要步步骤骤：：概念念设设计计由由GMP专家家和和资资深深设设计计师师承承担担，，应应在在深深入入沟沟通通基基础础上上细细化化企企业业的的URS，并并在在厂厂房房的的概概念念设设计计中中得得以以实实现现。。A.概念念设设计计：：设设计计师师是是GMP专家家和和工工艺艺专专家家，，深深入入与与企企业业沟沟通通B.施工工设设计计：：设设计计院院的的设设计计团团队队将将概概念念设设计计细细化化，，转转化化成成施施工工图图C.厂房房建建设设：：按按照照设设计计施施工工，，企企业业监监督督，，做做安安装装确确认认、、运运行行确确认认时间间资金金AABBCC问题题：：中中国国95%以上上的的制制药药厂厂房房设设计计中中没没有有概概念念设设计计阶阶段段。。5.厂房房设设施施设设备备的的改改造造与与维维护护厂房房设设施施设设备备的的维维护护：：预防防性性维维护护是是按按照照预预先先制制定定的的程程序序对对厂厂房房设设施施设设备备采采取取的的常常规规维维修修保保养养措措施施。。非预预防防性性维维护护源源自自于于生生产产过过程程中中发发现现的的设设备备故故障障或或不不良良趋趋势势，，应应按按照照偏偏差差调调查查程程序序对对根根本本原原因因进进行行调调查查，，并并进进行行风风险险评评估估，，必必要要时时应应制制定定相相应应的的预预防防纠纠正正措措施施（（预预防防性性维维护护措措施施）），，并并对对其其有有效效性性进进行行跟跟踪踪和和审审核核。。定期期评评估估生生产产运运行行过过程程中中的的质质量量风风险险，，有有些些生生产产操操作作中中的的识识别别的的风风险险源源自自于于厂厂房房设设备备的的不不完完善善，，可可通通过过厂厂房房设设施施设设备备的的改改造造提提升升生生产产工工艺艺的的稳稳定定性性和和产产品品质质量量的的稳稳定定性性。。622022/12/295.厂房设施设备备的改造与维维护小结：厂房设设施设备现场场管理中常见见的问题由于厂房设计计过程中对URS的认识不全面面，导致在药药品生产的现现场管理中出出现硬伤缺少定期的设设备状态回顾顾，及设备的的再验证/确认的计划在生产运行中中，对出现的的设备设施故故障不报告，，或没有记录录设备不具备的的可验证性或或无法通过验验证，例如关关键的难清洗洗部位无法拆拆卸清洗，分分立的设备难难以通过清洁洁验证等设施设备缺少少状态标识或或标识不明确确缺少预防性维维修计划，或或与设备服务务商签订的技技术协议不符符合要求632022/12/296.仓储与物料管管理要对物料进行行分类，以便便区别管理：：核心物料：具具有生物活性性的原料药关键物料：起起始物料、与与药品接触的的包装材料普通固体物料料：普通化学学物质有机溶溶剂：：同时时可能能是易易燃易易爆物物料特殊物物料：：易燃易易爆危危险品品高毒性性、高高敏感感性、、高活活性受控物物料：：标签说说明书书、文文字包包装材材料退货和和不合合格品品642022/12/296.仓储与与物料料管理理关键物物料：：原料料药、、部分分辅料料和内内包装装材料料为什么么关键键？（（以片片剂为为例））对含量量和杂杂质含含量的的影响响主要取取决于于原料料药（（核心心物料料）对含量量均一一度的的影响响对原料料药分分散度度有影影响的的部分分辅料料对生物物利用用度的的影响响原料药药：粉粉体性性质、、晶型型辅料：：特殊殊理化化性质质，影影响溶溶出度度包装材材料的的影响响密闭度度／透透气性性：微微生物物污染染、光光照、、氧化化、受受潮652022/12/296.仓储储与与物物料料管管理理物料料供供应应商商的的管管理理：：对关关键键物物料料的的供供应应商商应应执执行行严严格格的的风风险险管管理理程程序序。。运用用风风险险管管理理程程序序确确定定关关键键物物料料的的用用户户需需求求标标准准（（URS），，作作为为选选择择合合格格供供应应商商的的标标准准。。对关关键键物物料料的的质质量量检检测测项项目目和和方方法法进进行行风风险险评评估估，，并并与与供供应应商商签签订订质质量量协协议议，，确确定定各各自自的的质质量量责责任任。。应定定期期对对关关键键物物料料供供应应商商进进行行现现场场审审计计，，根根据据风风险险分分析析制制定定现现场场审审核核表表，，并并对对现现场场审审计计员员进进行行有有效效的的培培训训。。对关关键键物物料料应应定定期期进进行行质质量量回回顾顾分分析析，，考考察察质质量量稳稳定定性性，，如如发发现现异异常常趋趋势势，，应应及及时时调调查查，，必必要要时时应应对对供供应应商商进进行行现现场场审审计计。。662022/12/296.仓储储与与物物料料管管理理关键键物物料料的的风风险险管管理理：：风险识别别：根据据制剂的的特殊技技术要求求制定关关键物料料的“用用户标准准”风险评估估：收集集资料，，评估潜潜在风险险，收集集的资料料包括供应商资资质证明明文件质量标准准与URS的差距供应商现现场GMP审计报告告（起草草风险为为基础的的审核清清单）其他：如如原料药药杂质档档案风险评定定：供应应商的批批准或否否决风险降低低：关键键项目的的检测，，增加备备用供应应商等风险接受受：合格格供应商商目录的的发放风险审核核：建立立供应商商档案，，定期对对关键物物料进行行质量回回顾审核核672022/12/296.仓储与物物料管理理仓储的现现场管理理，包括括以下内内容：物料的接接收：接接收环境境、物料料核查和和清洁、、物料接接收档案案物料的储储藏环境境：温、、湿度控控制，昆昆虫和啮啮齿动物物的控制制，控制制措施的的有效性性评估，，相关设设备的性性能确认认问题，，门窗的的管理物料的分分区存放放：注意意高敏感感药物的的隔离存存放问题题物料的标标识：标标识应跟跟随每一一个包装装物料的取取样：取取样环境境和捕尘尘存在的的问题物料的发发放：称称重的问问题仓储信息息的记录录、归档档和回顾顾：仓储储信息应应具备可可回顾性性物料的使使用和中中间产品品的管理理：称重重和配料料前的审审核，中中间产品品的储存存环境682022/12/297.生产工艺过过程控制生产工艺的的研发：首先建立产产品质量目目标档案（（QTPP,QualityTargetProductProfile）识别药品的的关键质量量特性（CQAs）研究原辅料料成分的质质量特性选择一种适适合的生产产工艺，并并设置关键键工艺参数数（CPPs）制定适合的的质量控制制战略研发资料向向生产场地地转移之后后，应进一一步研究生生产过程中中可能对药药品CQAs产生影响的的所有潜在在因素。前期研发对对工艺参数数变化对产产品质量影影响的认识识越充分、、越深入，，生产过程程中产生的的工艺偏差差和变更就就越少。692022/12/29建立QTPP各质量目标的风险分析确定药品的CQAs制定技术方案，设置CPPs制定适合的质量控制战略药品工艺规程/质量标准工艺/质量跟踪，再评估702022/12/29风险评估风险降低回顾跟踪不接受沟通：知识/经验/信息收集共共享、评估估、调查、、报告等工具：问卷表、工工艺图、设设计图、鱼鱼骨图、FMEA等药品研发项目的启动接受7.生产工艺过过程控制应建立不断断提高工艺艺控制水平平的机制：：工艺投入生生产运行之之后，应定定期对进行行回顾分析析或产品质质量回顾分分析，发现现生产工艺艺过程存在在的问题和和不良趋势势采用各种质质量控制数数据的偏离离度，如采采用工艺能能力指数（（Cpk）计算工艺艺稳定性，，运用6管理产品的的质量稳定定性要对关键控控制参数与与中间产品品和产品质质量的关联联系进行分分析每一次质量量回顾应回回顾上一次次质量回顾顾中制定的的整改措施施有效性和和已接受的的残留风险险712022/12/297.生产工艺过程程控制工艺能力