质量与质量标准的制定

质量研究与质量标准的制定1目录1、概述2、质量研究的基本思路3、质量研究的基本内容4、质量标准的建立2一、概述1、质量研究的重要意义2、质量研究与各项研究间的关系3、国内目前存在的主要问题31、质量研究的重要意义无论新药还是仿制药，对于药物的安全有效和质量可控性要求是一致的仿制药的研究目标是要达到安全性、有效性与被仿制药是一致的仿制药与被仿制药的质量一致性是前提。一、概述41、质量研究的重要意义质量一致性的含义：物质基础一致——药学研究治疗作用一致——临床试验质量一致性的判断：对质量控制研究各个方面的系统地、综合地比较和评价一、概述52、质量研究与各项研究间的关系原料药的制备工艺质量研究质量标准稳定性研究制剂处方及工艺一、概述62、质量研究与各项研究间的关系质量研究处方工艺化合物的结构特征、理化性质、制备工艺、剂型特点决定了质量研究的内容，质量研究为完善工艺、选择剂型提供依据质量标准为提出科学、可行的质量标准奠定基础稳定性研究稳定性研究所使用的分析方法应是质量研究中经过验证的方法，同时稳定性研究结构为质控方法和限度的确定提供科学的依据一、概述73、国内目前存在的主要问题质量研究；未根据自身产品的特点，进行全面、系统、科学的质量研究，包括一些验证性的工作－按照国家标准，对三批仿制药和一批被仿制药进行对比检验，仅根据检验结果判断仿制药的质量。－选取任一上市药品作为被仿制药，进行质量对比研究，根据对比研究结果判断仿制药的质量。一、概述83、国内目前存在的主要问题eg：桂利嗪：血管扩张药，国内上市11家（源自SFDA数据库）中国药典2005版检查项英国药典2007版检查项酸度氯化物干燥失重炽灼残渣重金属酸度溶液澄清度与颜色有关物质干燥失重灰分重金属一、概述93、国内目前存在的问题质量标准：未根据自身产品的特点。制订切实可行的质量标准，盲目照搬国家标准，导致不能很好地控制产品的质量。一、概述10二、质量研究究的基本思路路总体思路：基基于质量一致致性原则，结结合产品的特特点及具体的工工艺研究开展展研究※仿制药不不是仿标准※对比性的的质量研究※探索性的的质量研究11仿品种不是仿仿标准：质量标准应该该是个性化的的国家标准体现现质量控制的的共性要求国家标准是重重要的参考依依据国家标准具有有历史的局限限性二、质量研究究的基本思路路12脂肪乳注射液液（C14~24）－大大豆油、卵磷磷脂二、质量研究究的基本思路路原国家标准检查项现标准检查项pH值乳粒游离脂肪酸甘油细菌内毒素无菌pH值乳粒游离脂肪酸甘油细菌内毒素无菌过氧化值甲氧基苯胺值溶血磷脂13对比性质量研研究－－仿制制药质量研究究的重要方法法前提；被仿制制药的安全性性、有效性已已经得到验证证，临床应用用较为广泛目的：判断仿仿制药与被仿仿制药的质量量一致性，强强调其核心是是“对比研究究”而非“对对比检验”二、质量研究究的基本思路路14意义－桥接上述药药物安全有效效性的物质基基础－获取上市产产品质量信息息的重要途径径－提供质量控控制研究的向向导－验证处方工工艺合理性及及分析方法可可行性的重要要手段内容－被仿制药物物的选择－对比项目的的确立－分析方法的的选择－对比结果的的分析二、质量研究究的基本思路路15被仿制药的选选择二、、质质量量研研究究的的基基本本思思路路首选选原原研研厂厂产产品品其次次选选择择在在上上市市前前已已作作过过系系统统的的药药学学、、药药理理毒毒理理、、临临床床实实验验的的产产品品再次次通通过过对对不不同同厂厂家家生生产产的的同同品品种种进进行行质质量量对对比比，，优优选选质质量量较较好好的的产产品品应选选用用具具有有可可比比性性的的被被仿仿制制药药，，如如样样品品的的留留样样时时间间一一致致16对比比项项目目的的确确立立：：参考考标标准准要要素素，，设设置置常常规规研研究究项项目目根据据品品种种的的具具体体特特点点，，设设置置针针对对性性的的研研究究项项目目如：：氨氨苄苄赖赖氨氨酸酸滴滴眼眼液液－－渗渗透透压压比比检检查查（（CP2005））分析析方方法法的的选选择择：：通常常采采用用现现行行版版药药典典收收载载的的方方法法由于于合合成成工工艺艺或或处处方方工工艺艺的的各各不不相相同同，，质质量量标标准准也也可可能能不不完完全全一一致致，，需需根根据据仿仿制制药药和和被被仿仿制制药药的的特特点点，，确确定定合合理理的的分分析析方方法法。。二、、质质量量研研究究的的基基本本思思路路17对比比结结果果的的分分析析结合合合合成成工工艺艺或或者者处处方方工工艺艺等等特特点点，，合合理理分分析析对对比比研研究究结结果果例如如：：熔熔点点差差异异－－晶晶型型问问题题－－纯纯度度问问题题分析析：：工工艺艺＆＆结结晶晶水水/溶溶剂剂＆＆杂杂质质…………二、、质质量量研研究究的的基基本本思思路路18能够够获获得得国国家家标标准准和和/或或上上市市产产品品：：参参考考国国家家标标准准和和/或或上上市市产产品品的的信信息息进进行行研研究究；；不能能够够获获得得国国家家标标准准或或上上市市产产品品，，或或已已上上市市产产品品的的上上市市基基础础比比较较薄薄弱弱：：探探索索性性质质量量研研究究————仿仿制制药药与与新新药药是是一一致致的的，，应应按按照照西西药药的的技技术术要要求求进进行行规规范范地地研研究究二、、质质量量研研究究的的基基本本思思路路19三、、质质量量研研究究的的基基本本内内容容新药药：：掌掌握握信信息息有有限限，，需需要要通通过过研研究究确确定定项项目目、、方方法法和和限限度度仿制制药药：：在在参参考考国国家家标标准准的的基基础础三三，，结结合合产产品品的的特特点点进进行行1、、原原料料药药的的质质量量研研究究2、、制制剂剂的的质质量量研研究究201、、原原料料药药的的质质量量研研究究总体体原原则则：：基基于于原原料料药药的的结结构构特特征征、、理理化化性性质质、、制制剂剂要要求求及及临临床床应应用用，，结结合合具具体体的的制制备备工工艺艺进进行行基本本内内容容：：研研究究项项目目的的确确立立分析析方方法法的的选选择择与与验验证证研究究项项目目：：灵灵敏敏、、准准确确地地反反映映产产品品的的质质量量变变化化性状状与与基基本本的的理理化化常常数数鉴别别检查查含量量测测定定三、、质质量量研研究究的的基基本本内内容容211、、原原料料药药的的质质量量研研究究研究究项项目目：：在在分分析析国国家家标标准准全全面面性性的的基基础础上上，，考考虑虑原原料料药药具具体体特特点点，，确确定定针针对对性性的的质质量量研研究究项项目目，，揭揭示示产产品品的的质质量量情情况况。。小分分子子化化合合物物＆＆高高分分子子化化合合物物（（多多肽肽、、多多糖糖））化学学合合成成＆＆天天然然来来源源（（微微生生物物发发酵酵、、动动植植物物提提取取））制剂剂的的给给药药途途径径（（口口服服、、注注射射、、外外用用））手心心中中心心、、顺顺反反异异构构、、差差项项异异构构………三、、质质量量研研究究的的基基本本内内容容221、、原原料料药药质质量量研研究究研究究项项目目：：对对比比国国内内外外同同品品种种的的质质量量标标准准，，避避免免研研究究项项目目的的缺缺漏漏原发发厂厂产产品品质质量量标标准准国际际通通用用药药典典标标准准………三、、质质量量研研究究的的基基本本内内容容231、、原原料料药药质质量量研研究究研究究项项目目：：密密切切联联系系制制备备工工艺艺，，确确定定针针对对性性研研究究项项目目eg：：无极极杂质质—反反应试试剂、、配位位体、、催化化剂、、助滤滤剂、、活性性炭等等检查项项：硫硫酸盐盐、氯氯化物物、炽炽灼残残渣、、重金金属、、砷盐盐等三、质质量研研究的的基本本内容容241、原原料药药质量量研究究研究项项目：：关注注检测测项目目的互互补性性、原原料药药与主主机的的关联联性等等溶液颜颜色＆＆有关关物质质工艺杂杂质＆＆降解解产物物对应异异构体体＆有有关物物质多肽类类药物物的含含量＆＆比活活度……三、质质量研研究的的基本本内容容251、原原料药药质量量研究究溶液颜颜色＆＆有关关物质质非洛地地平等等二氢氢吡啶啶类钙钙拮抗抗剂遇遇光易易分解解、沙沙丁胺胺醇等等含酚酚羟基基结构构的药药物在在空气气中易易氧化化，结结果导导致药药品的的颜色色变深深，需需进行行溶液液颜色色检查查，与与有关关物质质检查查共同同控制制质量量。三、质质量研研究的的基本本内容容261、原原料药药质量量研究究分析方方法的的选择择与验验证在分析析国家家标准准方法法的适适用性性、先先进性性的基基础上上，方方法学学研究究侧重重于验验证国国家标标准中中的检检测方方法和和条件件是否否适用用于在在研产产品，，若研研究的的结果果提示示方法法适用用，则则可沿沿用国国家标标准中中的方方法；；若需需要建建立新新的检检测方方法，，则应应证明明新方方法更更适用用基本理理化性性质：：国家标标准中中已经经明确确规定定，如如性状状、溶溶解性性、熔熔点、、比旋旋度、、吸收收系数数等，，研究究在研研品种种是否否与之之相符符，如如不相相符，，需分分析原原因。。质量原原因＆＆工艺艺原因因三、质质量研研究的的基本本内容容271、原原料药药质量量研究究鉴别三、质质量研研究的的基本本内容容用途表象色谱法结构相似化合物、同系物等的区分TLC(色谱行为、半点颜色)HPLC（色谱行为）化学法特定官能团或特定化合物的特性反应产生颜色、荧光、沉淀、气体等现象光谱法IR用于组分单一、结构明确的有机原料药反映较多的结构信息UV含有能吸收的紫外光的基团而显示特征吸收光谱反映的结构信息较少，尽量不用单一吸收峰作鉴别依据281、原原料药药质量量研究究鉴别关注不不同原原理的的方法法相结结合以以起到到互补补作用用一般情情况下下，化化学法法（或或光谱谱法））+盐盐基或或酸根根鉴别别理想的的鉴别别试验验应能能很好好地区区分可可能存存在的的结构构相似似的化化合物物三、质质量研研究的的基本本内容容291、原原料药药质量量研究究检查：：通常常应考考虑安安全性性、有有效性性和纯纯度三三个方方面的的内容容，重点验验证方方法的的专属属性、、灵敏敏度、、准确确性粒度分分布：：光散散射法法，用用于制制备固固体或或混悬悬制剂剂的原原料药药多晶型：熔熔点、IR法、粉末末X-射线线衍射、热热分析等，，同质异晶晶，有效晶晶型三、质量研研究的基本本内容30原料药粒度度考察制剂是否为为固体或含含有不溶性性原料药的的液体制剂剂对液体制剂剂，其原料料药的粒度度认可标准准不做要求求否是1、粒度大大小是否为为影响溶出出度、溶解解度或生物物利用度的的关键因素素？2、粒度大大小是否为为影响制剂剂工艺的关关键因素？？3、粒度大大小是否为为影响制剂剂稳定性的的关键因素素？4、粒度大大小是否为为影响制剂剂含量均匀匀度的关键键因素？5、粒度大大小是否为为影响制剂剂产品外观观的关键因因素？不必制定认认可标准如果均不影影响如果任一条条会影响制定认可标标准311、原料药药质量研究究有关物质（（工艺杂质质。降解产产物）：化化学法、光光谱法、色色谱法等，，因药物结结构及降解解产物的不不同采用不不同的检测测方法杂质种类和和含量的对对比种类不一致致：按照ICH指导导原则，对对性杂质进进行研究种类一致、、含量不一一致：优化化工艺，降降低杂质含含量有关物质（（HPLC）中需考考虑不同波波长、不同同检测原来来方法的对对比，一针针对不同特特征的杂质质三、质量研研究的基本本内容321、原料药药质量研究究残留溶剂（（GC法））：在制备备过程中使使用/生成成的有机溶溶剂有机残留溶溶剂与制备备工艺密切切相关需结合其制制剂的临床床应用来考考虑如何对对可能的残残留溶剂进进行研究。。关注：制备备过程中形形成的溶剂剂化物制备过程中中生成的有有机溶剂。。如甲醇钠钠-甲醇所用溶剂中中含有其他他溶剂。如如甲苯-痕痕量苯三、质量研研究的基本本内容331、原料药药质量研究究异构体单一光学活活性手性药药物中的对对映异构体体两个对映异异构体组合合物的两对对映体比例例几何异构中中的顺反异异构芳香体系中中的位置异异构体三、质量研研究的基本本内容341、原料药药质量研究究含量测定：：在有关物质质采用专属属性较好的的HPLC法严格控控制的前提提下，则含含量测定方方法可侧重重于方法的的准确性，，一般可首首选容量分分析法。如：血管紧紧张素转移移酶抑制剂剂卡托普利利（CP2005））卡托普利二二硫化物检检查：HPLC法卡托普利含含量测定：：容量法三、质量研研究的基本本内容351、原料药药质量研究究验证项目：：－鉴别－杂质检查查（限度试试验、定量量试验）－含量测定定（定量测测定）－其他特定定项目验证内容：：方法的专专属性、线线性、范围围、准确性性、精密度度、检测限限、定量限限、耐用性性、系统实实用性等三、质量研研究的基本本内容362、制剂的的质量研究究总体原则：：－在原料药药质量研究究的基础上上，结合剂剂型特点、、制剂的处处方工艺、、以及临床床使用方法法确定基本内容：：－研究项目目的确立－分析方法法的选择与与验证三、质量研研究的基本本内容372、制剂的的质量研究究性状：－在国家标标准的基础础上，根据据处方工艺艺特定和产产品的实际际状况描述述，外观、、色泽等。。鉴别：与原原料药相同同，注意辅辅料的干扰扰检查：－通常应考考虑安全性性、有效性性、纯度和和均一性等等方面的内内容，重点点验证方法法的专属性性、灵敏度度、准确性性、辅料干干扰等。三、质量研研究的基本本内容382、制剂的的质量研究究粒度大小/分布：－显微镜法法、筛分法法、光散射射法，难溶溶性药物或或吸入制剂剂，如前列列地尔注射射液。晶型：－固体制剂剂或含有不不溶性原料料药的液体体制剂，测测定制剂中中多晶型的的变化，在在技术上通通常比较困困难，一般般可用替代代方法（如如：溶出度度）来监测测产品的性性能。溶出度：片片剂、胶囊囊剂、颗粒粒剂等口服服固体制剂剂释放度：缓缓释制剂、、肠溶制剂剂、透皮贴贴剂等★比较仿制药药与被仿制制药在多种种介质中的的溶出曲线线/释放曲曲线，如存存在差异，，需重新对对仿制药的的处方工艺艺进行研究究三、质量研研究的基本本内容392、制剂的的质量研究究有关物质（（降解产物物）：－通常采用用HPLC/TLC，关注辅辅料干扰验验证。含量均匀度度：－片剂、胶胶囊、粉针针剂、膜剂剂等单剂量量用药、主主要10mg以下、、或辅料过过多（主要要5％以下下）、或制制备工艺中中难以混匀匀者。热原/细细菌内毒毒素：注注射剂－热原主主要源于于革兰氏氏阳性菌菌细菌内内毒素，，不具内内毒素结结构的热热原少，，充分试试验验证证后，可可用细菌菌内毒素素替代。。其它：无无菌、异异常毒性性、降压压物质、、过敏试试验、微微生物限限度检查查等三、质量量研究的的基本内内容402、制剂剂的质量量研究其它：－静脉注注射剂处处方中加加有抗氧氧剂、抑抑菌剂、、稳定剂剂、增溶溶剂等，，眼用制制剂处方方中加有有防腐剂剂等，应应视具体体情况进进行定量量研究。。含量测定定：－考虑辅辅料等的的干扰，，首选HPLC法，一一般不选选用容量量法。三、质量量研究的的基本内内容41四、质量量标准的的建立1、质量量标准的的重要性性2、质量量标准的的基本原原则3、质量量标准的的基本内内容421、质量量标准的的重要性性药物的质质量控制制：－－过程程控制（（GMP、SOP）－－终点点控制（（质量标标准）质量稳定定可靠－－－临床床安全、、有效－－质量量源于设设计，过过程决定定质量，，检验揭揭示品质质。四、质量量标准的的建立432、质量量标准的的基本原原则基本原则则：－－不低低于已有有的国家家药品标标准。－－执行行国家标标准；国国家标准准适用于于在研产产品，且且国家标标准可以以有效控控制产品品质量。。－－执行行注册标标准：国国家标准准不适用用于在研研产品，，或国家家标准不不能够有有效控制制产品的的质量。。关注拟定定的注册册标准的的项目设设置的全全面性，，方法建建立的先先进性，，限度确确定的合合理性。。四、质量量标准的的建立443、质量量标准的的基本内内容项目设置置的全面面性：－－在充充分的质质控研究究基础上上，根据据不同药药物的特特征确定定，以达达到控制制产品质质量的目目的。－－需要要以能否否有效的的控制产产品质量量作为标标准，而而不能以以国家标标准是否否设立作作为标准准。－－针对对产品自自身特定定的需要要，如：：口服固固体制剂剂的溶出出度/释释放度检检查供无无菌分装装制剂原原料药的的无菌检检查等四、质量量标准的的建立453、质量量标准的的基本内内容方法建立立的先进进性：－－通过过方法学学研究考考察国家家标准中中的方法法是否适适用于在在研产品品，自行行建立的的检测方方法是否否合理可可行。－－有关关物质：：TLC→HPLC法法，分离离度－－溶出出度/释释放度：：检测方方法和条条件的合合理性限度确定定的合理理性－－通过过研究考考察国家家标准中中的限度度是否适适用于在在研产品品，自行行建立的的限度是是否合理理可行。。主要依据据：安全全性生产工艺艺分析方法法数据的积积累四、质量量标准的的建立463、质量量标准的的基本内内容注册标准准与国家家标准比比较：项目设置置－－可以以增加或或者减少少检测项项目检测方法法－－新新建方法法较国家家标准中中收载的的方法在在检测专专属性、、灵敏度度、准确确度等方方面有明明显提高高时，可可采用新新建的检检测方法法；新建建方法较较国家标