镇痛药专题知识宣教培训课件

镇痛药专题知识宣教本节内容掌握A镇痛药的结构类型和作用机制B吗啡的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途C哌替啶的结构、化学名及用途了解A美沙酮、喷他佐辛的结构和用途B镇痛药的构效关系和发展。2镇痛药专题知识宣教3疼痛概述疼痛：多种疾病的常见症状之一。分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。3镇痛药专题知识宣教4

是指作用于中枢神经系统，选择性地缓解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（Opioidagents）。镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导，其中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcoticanalgesics）。镇痛药4镇痛药专题知识宣教5镇痛药的分类按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类。按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动－拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂。5镇痛药专题知识宣教6

阿片受体分型及其效应m、k、d、

m：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾

k：镇痛、镇静，略烦躁

d：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快

：致幻，扩瞳，烦躁不安阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药

拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。

具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药。6镇痛药专题知识宣教7受体的激动和拮抗受体激动剂：为对受体有亲和力和内在活性的药物，能够与受体形成药物－受体复合物并激活受体产生效应。受体拮抗剂：与受体有较强的亲和力，但是无内在活性，本身不引起生理效应，却能阻断激动剂与受体结合的药物。7镇痛药专题知识宣教镇痛药的分类按来源分类－－吗啡类镇痛药（天然）

－－合成镇痛药8镇痛药专题知识宣教9一、吗啡及其衍生物罂粟，是鸦片、吗啡（Morphine）、海洛英的原植物Morpheus【希腊神】摩尔莆神（睡梦之神）9镇痛药专题知识宣教10阿片成分吗啡 10%

可待因 0.5%

蒂巴因 0.2%

罂粟碱 1.0%

那可丁 6.0%10镇痛药专题知识宣教吗啡概述1806年从阿片中发现与分离出吗啡1847年吗啡结构的分子式确定1925年化学结构的确定1952年吗啡全合成工作完成1968年完成绝对构型的研究1970s逐渐揭示其作用机制11镇痛药专题知识宣教12天然吗啡具有左旋光性，由5个环稠合而成的刚性结构，属部分氢化菲核（phenanthrene）。B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，C5,C6,C14上的氢与D环顺势，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。结构特点12镇痛药专题知识宣教ABCDE13镇痛药专题知识宣教14性质

（1）酸碱性吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性；17位的叔氮原子呈碱性；－酸碱两性，临床上常用其盐酸盐14镇痛药专题知识宣教15（2）还原性

a.3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。15镇痛药专题知识宣教16

b.吗啡的稳定性受pH和温度影响

pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化;

吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。16镇痛药专题知识宣教17

（3）脱水及分子重排吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡－－多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。17镇痛药专题知识宣教阿扑吗啡的性质具有邻苯二酚结构易被氧化18镇痛药专题知识宣教（4）鉴定反应a铁氰化钾+三氯化铁作用b中性三氯化铁试液c甲醛硫酸试液d钼酸铵硫酸溶液

19镇痛药专题知识宣教20吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著，生物利用度低，常皮下注射使用。为m阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布的《麻醉药品管理条例》管理。吸收与代谢20镇痛药专题知识宣教60～70%的吗啡在肝脏与葡萄糖醛酸结合1%脱甲基成去甲基吗啡

－－活性低，毒性大20%为游离型主要经肾脏排出21镇痛药专题知识宣教临床应用镇痛、镇咳和镇静作用用于抑制剧烈疼痛

－－麻醉前给药反复应用后易产生成瘾性、耐受性以及呼吸抑制等产生便秘的不良反应（肠道中存在阿片受体）22镇痛药专题知识宣教克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用23结构改造23镇痛药专题知识宣教24(1)3,6位结构改造：24镇痛药专题知识宣教25C3-OH的改造可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备。可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。可待因为弱m激动剂，镇痛作用为吗啡的1/20，是临床上最有效的镇咳药，有中度成瘾性。可待因（Codeine）25镇痛药专题知识宣教26(2)6位氧化，7,8位还原，14位取代26镇痛药专题知识宣教27

将吗啡的N-CH3

用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性最强的是N-β-苯乙基去甲吗啡（N-β-phenylthylnormophine），镇痛作用比吗啡强14倍左右。

将吗啡的N-CH3

用烯丙基取代，得到烯丙吗啡（Nalorphine），具有激动-拮抗双重作用，作为拮抗剂可以拮抗吗啡的全部生理作用，单独作为镇痛药，几乎无成瘾性，但它在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不能用于临床。(3)17位结构修饰27镇痛药专题知识宣教28羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（Naloxone）及纳曲酮（Naltrexone）为阿片受体的纯拮抗剂，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以用作研究阿片受体的工具药。(4)7，8位双键的改造28镇痛药专题知识宣教盐酸纳洛酮阿片受体纯拮抗剂－－拮抗强度依次：m>k>d用作为麻醉药过量的解毒剂吗啡受体研究的重要工具29镇痛药专题知识宣教同类阿片受体拮抗剂30镇痛药专题知识宣教(5)6,14桥和7位取代结构改造RR1X埃托啡-CH3-CH2CH2CH3-CH＝CH-二氢埃托啡-CH3-CH2CH2CH3-CH2-CH2-形成新的稠环，得到活性成百倍增高的高效镇痛药，埃托啡，其镇痛效力为吗啡的2000~10000倍，但治疗指数低，副作用大。氢化后的二氢埃托啡镇痛作用更强，副作用也小，用于缓解癌症疼痛。31镇痛药专题知识宣教32吗啡类药物的构效关系32镇痛药专题知识宣教33二、合成镇痛药1.吗啡喃类2.苯并吗喃类3.哌啶类4.氨基酮类5.其他合成镇痛药物

33镇痛药专题知识宣教34合成镇痛药分类开链苯基哌啶苯并吗喃吗啡喃34镇痛药专题知识宣教1.吗啡喃类说明吗啡E环对活性无影响左啡诺构型与天然吗啡相同布托啡诺是

k受体激动剂，m受体拮抗剂35镇痛药专题知识宣教2.苯并吗喃类左啡诺苯并吗喃R=-CH2CH2C6H5非那佐辛R=-CH2CH=C(CH3)2喷他佐辛R=-(CH2)3COC6H4F

氟痛新非那佐辛m受体激动剂，镇痛作用是吗啡的10倍喷他佐辛m的受体微弱拮抗剂，

k受体激动剂，成瘾性小

36镇痛药专题知识宣教喷他佐辛第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药3个手性中心，左旋体活性强20倍6,11位甲基呈顺式构型用消旋体作用k受体副作用小，成瘾性小阿片受体的部分激动剂大计量是有轻度拮抗吗啡的作用37镇痛药专题知识宣教38盐酸哌替啶

PethidineHydrochloride虽为酯类药物，但由于4-苯基的空间位阻，水溶液短时间煮沸不致水解。3.哌啶类38镇痛药专题知识宣教结构大大简化苯环处于直立键是优活性构象结构特点哌替啶苯环平伏苯环直立39镇痛药专题知识宣教40又名度冷丁(Dolantin),是典型的阿片m受体激动剂，镇痛活性弱于吗啡（1/10），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱，呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患者晚期缓解疼痛，临床上应用广泛。临床应用40镇痛药专题知识宣教常温下在空气中稳定容易吸潮，应密闭保存酸催化下易水解，pH＝4时短时间煮沸部分解理化性质41镇痛药专题知识宣教主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄代谢42镇痛药专题知识宣教合成43镇痛药专题知识宣教44结构改造：N-取代基对活性影响不大44镇痛药专题知识宣教45将羰基和氧交换：活性增强，短时作用但代谢产物有毒，只能外用。强效短时，镇痛活性强于吗啡，成瘾性弱。将O换成N：45镇痛药专题知识宣教46短效脂溶性药物，用量小，副作用小速效强效麻醉性镇痛药，起效快，时间短46镇痛药专题知识宣教47

4.氨基酮类（开链类）芴47镇痛药专题知识宣教48m受体激动剂，左旋体镇痛活性大于右旋体（约20倍）,临床用其外消旋体。镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳，可口服。中毒剂量与有效剂量相当，有强烈的呼吸抑制。成瘾性较小。作戒毒药物，对显著，戒断症状控制疗效脱毒治疗成功率高。用外消旋体

盐酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）48镇痛药专题知识宣教结构特点开链化合物具有吗啡的哌啶环相似构象49镇痛药专题知识宣教水溶液遇常见生物碱试剂，能生成沉淀

－－苦酮酸

－－甲基橙

加入NaOH溶液，析出游离碱鉴别反应50镇痛药专题知识宣教临床作用为阿片受体激动剂

－－镇痛效果比吗啡、哌替啶强适用于各种剧烈疼痛显著镇咳作用毒性大成瘾性小（主要用于海洛因成瘾的戒断治疗）51镇痛药专题知识宣教52其他开链的镇痛药物盐酸右丙氧酚(达尔丰)是μ受体激动剂，镇痛作用比较弱，几乎没有镇咳作用，成瘾性小，适用于中度和轻度疼痛；

左旋体用作镇咳药物。

右吗拉胺缓解重度疼痛，同时具有镇咳作用。52镇痛药专题知识宣教535.其他镇痛药53镇痛药专题知识宣教54镇痛药的构象喷他佐辛哌替啶吗啡美沙酮三、阿片受体和内源性阿片样镇痛物质54镇痛药专题知识宣教55Morphine类似物的结构特征平坦的芳环叔氮原子的碱性中心碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类的空间结构烃基突出于平面的前方。55镇痛药专题知识宣教Tomostofmodernpharmacologiststhereceptorislikeabeautifulbutremotelady.Hehaswrittenhermanyaletterandquiteoftenshehasansweredthoseletters.Fromtheseanswersthepharmacologisthasbuilthimselfanimageofthisfairlady.Hecannot,however,trulyclaimevertohaveseenher,althoughonedayhemaydoso.56镇痛药专题知识宣教药物与受体的结合方式化学方式：通过共价键形成不可逆的复合物物理方式：通过离子键、氢键、离子偶极、

ππ堆积、范德华力和疏水性相互作用等结合形成可逆复合物57镇痛药专题知识宣教58三点结合的受体图象阴离子部位方向合适的空穴，与哌啶环相适应碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶或类似于哌啶的空间结构,而烃基突出于平面的前方平坦的结构平坦的芳环58镇痛药专题知识宣教内源性阿片样镇痛物质脑内存在内源性镇痛物质1975年首次从哺乳动物脑内发现两个脑啡肽H－Tyr－Gly－Gly－Phe－Leu－OH亮氨酸脑啡肽H－Tyr－Gly－Gly－Phe－Met－OH甲硫氨酸脑啡肽59镇痛药专题知识宣教甲硫氨酸脑啡肽吗啡吗啡与内源性阿片样镇痛物质的结构对比60镇痛药专题知识宣教四、镇痛药的研究方向寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药阿片受体和受体亚型的发现新的靶点61镇痛药专题知识宣教62阿片受体的兴奋效应

脊髓以上水平++ 缩小 减少 ++++ ++

脊髓水平 ++ 缩小 减少 ++ ++ ++

脊髓水平 + - - - +烦躁不安+

-- 散大 - - 致幻烦躁不安++

呼吸抑制镇痛瞳孔胃肠运动平滑肌痉挛镇静欣快受体分型62镇痛药专题知识宣教1.寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药

目前一些受体激动剂如镇痛新，由于具有对受体结合性不高，在与受体结合的同时，也能与受体结合，产生致幻等副作用寻找专属性的受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药63镇痛药专题知识宣教2.提高对受体亚型的选择性发现受体具有可能微小差别的两种亚型1和21受体为纯镇痛受体2受体与一些副作用有关

－－如呼吸抑制作用等寻找专属性的1受体激动剂有可能发现高效、低毒的非成瘾性的镇痛药64镇痛药专题知识宣教3.新镇痛靶点的研究谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点可望新型无成瘾性的镇痛药减少阿片类的用量和副作用65镇痛药专题知识宣教小结吗啡及其衍生物合成镇痛药阿片受体三点结合特征镇痛药的研究方向66镇痛药专题知识宣教一、抗帕金森病药

antiparkinsonismagents又称震颤麻痹，是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病，主要症状是受累肢体自主运动时肌肉震颤不止，并表现肌肉强直或僵硬以及运动障碍，并伴有知觉、识别和记忆障碍，是中老年人的常见病。破坏了DA和乙酰胆碱之间的平衡，最终表现为DA的功能减弱，乙酰胆碱的功能相对亢进，从而引起一系列的帕金森病的症状。68镇痛药专题知识宣教抗帕金森病药物分类根据作用机制：拟多巴胺药（dopamineanalogs）外周脱羧酶抑制剂（peripheraldecarboxylaseinhibitors）多巴胺受体激动剂（dopaminereceptoragonists）多巴胺加强剂（dopamine-potentiatingagents）和其他药物69镇痛药专题知识宣教1.拟多巴胺药左旋多巴levodopa左旋多巴乙酯（LDEE）70镇痛药专题知识宣教1.拟多巴胺药大部分代谢为DA，主要代谢产物有3，4-二羟基苯乙酸和3-甲氧基-4-羟基苯乙酸，还有小部分经β-羟化酶转化为NE或肾上腺素。71镇痛药专题知识宣教1.拟多巴胺药作用和副作用：广泛用于治疗各类型帕金森病患者，无论年龄、性别差异和病程长短均适用；安全范围小，仅有1%~3%的原形药物能通过血脑屏障进入中枢转化为DA而发挥作用，外周不良反应多，主要有恶心、呕吐、食欲减退等胃肠道反应。72镇痛药专题知识宣教2.外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂不易进入中枢，可抑制外周多巴胺脱羧酶，阻止levodopa在外周降解，使循环中的levodopa的量增加5~10倍，促使DA进入中枢神经系统而发挥作用。与levodopa合用，既可减少levodopa的用量，又可降低levodopa对心血管系统的不良反应。

卡比多巴

苄丝肼carbidopabenserazide73镇痛药专题知识宣教3.多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性地激动D2受体，从而发挥作用。

溴隐亭培高利特

阿扑吗啡bromocriptinepergolide

apomorphine罗匹尼罗

普拉克素

吡贝地尔ropinirolepramipexole

piribedil74镇痛药专题知识宣教4.多巴胺加强剂及其他药物DA的体内代谢主要通过单胺氧化酶（MAO）、多巴胺-β-羟基化酶（DBH）和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）进行。这三种酶的抑制剂都能够降低脑内DA的代谢，从而提高脑内DA水平，称为多巴胺加强剂或多巴胺保留剂，对帕金森病有治疗作用。目前临床使用的主要是单胺氧化酶和儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂。司来吉林

雷沙吉兰selegilinerasagiline

恩他卡朋