制药工艺学专题讲座培训课件

制药工艺学专题讲座学科概况对象：工业生产过程中的共性规律及其应用制备原理工艺路线质量控制地位：药物产业化的桥梁与瓶颈多学科性：有机和生物化学：有机合成（含热力学）、发酵和细胞培养、基因工程工程与工艺：工程放大、工艺设计、代谢工程机械电子：设备设计与选型、仪表监测经济学：经济核算与工艺优化2制药工艺学专题讲座工艺研究的三个步骤小试：工艺路线设计与选择反应与产物合成的动力学及其影响因素质量控制标准与方法学中试：放大技术及其影响因素工业化生产工艺研究与优化工业生产：工艺试验完善生产工艺规程保证安全生产3制药工艺学专题讲座化学制药工艺特点：安全性要求高工艺路线尽量短每步90%收率，那么：3步：~72%5步：~55%7步：~36%分类：全合成半合成化学合成和生物合成的杂合4制药工艺学专题讲座生物技术制药工艺以生物体或生物反应过程为基础，依赖于生物机体或细胞的生长繁殖与代谢上游过程：获得药物。利用基因技术，细胞工程及发酵工程等进行菌种或细胞系的选育优化培养基优化下游过程：产品后处理。分离提纯质检和质保5制药工艺学专题讲座生物技术制药发展微生物发酵制药酿酒青霉素等抗生素氨基酸、维生素等微生物代谢产物酶工程制药：自然酶制剂生物酶：用于制备手性药物，如酶拆分生物催化转化，改造已有药物细胞培养技术制药人畜病毒疫苗、单克隆抗体、重组基因工程干扰素等6制药工艺学专题讲座生物技术制药发展基因工程技术制药在体外通过重组DNA技术，对生物的遗传物质基因进行剪切、拼接、重新组合，与适宜的载体连接，构成完整的基因表达系统，然后导入宿主生物细胞内，与原有遗传物质整合或以质粒形式单独在细胞中繁殖，并表达活性蛋白质、多肽或核酸等药物。也就是，通过基因工程改造微生物细胞的代谢过程，提高微生物生产抗生素、维生素、氨基酸、核酸、辅酶和甾体激素等药物的生产能力7制药工艺学专题讲座反应器设计总体思路化学反应动力学涉及物料的物理性质过程的质量、热量衡算生产能力设计：标准（国标，行业标准等）8制药工艺学专题讲座反应器概述设计反应器选型根据生产工艺要求、反应及物料特性等因素确定反应器的操作方式、结构类型、传递和流动方式等反应器结构设计确定各种结构参数，如几何尺寸内部结构搅拌器形式、大小及转速换热方式和换热面积9制药工艺学专题讲座生物反应器设计确定工艺参数及其控制方式温度压力pH通气量底物浓度进料的浓度、流量等10制药工艺学专题讲座反应器的分类和结构特点根据流体流动或混合状态分类间歇反应器（a）连续反应器活塞流反应器（PFR）（b）：没有返混全混流反应器（CSTR）（c）：返混极大11制药工艺学专题讲座反应器的分类和结构特点理想反应器非理想反应器连续反应器停留时间分布微混合轴向或径向扩（弥）散反应器操作时的震荡间歇反应器混合时间剪切力分布各组分的浓度和温度分布12制药工艺学专题讲座反应器的分类和结构特点根据反应器结构特征及动力输入方式分类根据反应物系特点釜式管式固定床流化床根据动力输入方式机械搅拌式气流搅拌式液体环流式13制药工艺学专题讲座作业查阅关于“发酵罐”和“搅拌釜”的相关资料，从发酵的角度看，二者的结构究竟有没有区别？如果有，有何区别？描述本书前两篇在目录上出现的概念，可以用例子佐证，让具备高中知识水平的人就能懂。一人一个，同学之间不能相同；如有必要，注明出处。试用量纲分析法推导式（21-2）14制药工艺学专题讲座影响中试的因素放大效应（scale-upeffect）因放大造成的数量和质量指标不能重复的现象，统称为放大效应如，反应状况恶化，选择性，转化率和收率降低；产品质量不合格；甚至发生爆炸等事故原辅料杂质催化剂失活环境影响生物材料或细胞的活性和稳定性非理想化流动导致的传质和传热不均15制药工艺学专题讲座中试放大研究方法逐级放大法完全依靠经验相似放大法经验，依靠量纲分析法减少试验次数在物理过程的放大中非常有效数学模型法有明确的理论依据，可以高倍放大16制药工艺学专题讲座工艺放大的核心反应器放大反应器内：“三传一反”的耦合过程均相反应过程扩散：宏观上的，浓度和温度分布均匀非均相反应过程扩散外扩散：宏观上内扩散：微观上抓住过程的核心控制因素进行放大17制药工艺学专题讲座工艺放大的核心抓住过程的控制步骤进行放大反应控制外扩散控制内扩散控制建立控制步骤和工艺条件的关联试验方法冷模试验本征动力学试验18制药工艺学专题讲座量纲分析法任何一个物理量都可以表示为量纲齐次原理正确选择相关的物理量必需的流体力学知识丰富的感性认识一定的量纲分析经验19制药工艺学专题讲座量纲分析法瑞利法/π定理正确选择物理量n个选择包含不同基本量纲的物理量，一般3-4个，他们相互独立且不能组合成一个无量纲数。将其余物理量作为导出量，将他们分别与基本量的幂次组成无量纲数πi，共（n-3，或n-4）个写出这几个πi组成的物理方程式，使之量纲齐次20制药工艺学专题讲座数学模拟放大本质：“三传一反”的数学描述及其解析化学反应动力学模型流体的流动模型边界条件和初始条件特点：可靠性高，放大倍数大可通过数学试验，对过程进行预测分析模型往往复杂，建模困难，求解更难21制药工艺学专题讲座数学模拟放大基础实质是计算流体力学和动力学的耦合控制体积内的质量、热量和动量衡算及运动方程（Navier-Stocks方程）耦合反应动力学方程常用建模和求解工具AnsysFluent，CFXPHOENICSStar-CD等22制药工艺学专题讲座作业什么是KLa放大基准中的“福田秀雄修正”？名词解释：连续性方程运动方程边界条件初始条件23制药工艺学专题讲座制药工艺计算制药工艺图质量衡算热量衡算工艺的经济性评价24制药工艺学专题讲座建厂与工艺图设计制造施工安装前期准备初步设计施工图设计总工艺流程图物料流程图管线、各设备特征图设备布置图管道布置图带控制点工艺流程图仪表、阀门配置，辅助管路、蒸汽管道仪表、阀门支架、管口方向，操作平台等带控制点工艺流程图25制药工艺学专题讲座制药工艺流程图（1）工艺流程示意图（例：阿司匹林）原料结晶脱水干燥分离过筛包装母液产品反应蒸汽、水冷冻盐水水26制药工艺学专题讲座制药工艺流程图（2）工艺流程简图（例：阿司匹林）27制药工艺学专题讲座制药工艺流程图（3）物料流程图：标注物料衡算结果28制药工艺学专题讲座制药工艺流程图（4）全厂总工艺流程图（物料平衡图）在总说明部分提供的全厂总流通图细长实线画的长方框：各车间（工段）流程线：粗实线，主要物料流程方向：箭头注明：车间名称，各车间原料、成品和半成品的名称、来源和去向以及相应的平衡数据29制药工艺学专题讲座制药工艺流程图（5）带控制点的工艺流程图全部工艺设备物料管路，阀门，设备附件显示和控制仪表的符号绘制方法和步骤确定图纸幅面和绘图比例画出设备轮廓，调整好位置，清楚好看连接管路，标注设备编号和名称各种阀门、仪表和物料介质30制药工艺学专题讲座常见管件与阀门符号31制药工艺学专题讲座仪表安装位置及标注32制药工艺学专题讲座仪表功能和被测量代号33制药工艺学专题讲座计算基础和准备收率：主要产物实际产量和理论产量之比选择性：主产物在所有产物中所占的百分率那么有，34制药工艺学专题讲座作业写出图22-4上各个符号的意义计算例22-2,22-335制药工艺学专题讲座三废处理工艺制药工业的清洁生产制药企业的末端污染治理技术废水处理工艺废气处理工艺废渣处理工艺经济性和环境保护的综合平衡过程36制药工艺学专题讲座制药工业的清洁生产清洁生产的概念将“整体预防”的环境战略，持续应用于产品的生产过程中，以期减少对人类和环境的风险主要内容清洁生产工艺清洁产品清洁能源37制药工艺学专题讲座三废处理中的主要指标CODBODpHSS：suspendedsolids，悬浮固体含量TN：totalNitrogen，总氮含量TP：totalPhosphorus，总磷含量38制药工艺学专题讲座废水处理概要物理化学处理中和沉淀混凝萃取氧化还原吸附过滤其它单独使用或结合使用生物处理活性污泥生物滤池厌气法厌气过滤其它单独使用或结合使用悬浮物或剩余溶解物的处理中和沉淀泡沫分离加压上浮氧化还原离子交换电渗析反渗透吸附过滤萃取其它单独使用或结合使用物理处理筛选沉淀上浮稀释浓缩[油的分离]

其它单独使用或结合使用废水澄清水泥渣污泥的处理浓缩脱水干燥焚烧单或独结使合用使用污水送回二级处理系统回收物综填合土利等用处或理循环使用或排放澄清水注：引自祝传书老师课件，有修改循环使用或排放39制药工艺学专题讲座废气处理工艺含尘废气气固两相混合物的分离（除尘）→外力（重力，惯性力，离心力等）气相内污染物的分离含无机污染物废气含有机污染物废气利用污染物的物理和化学性质，通过冷凝、吸收，吸附，燃烧，催化等办法处理40制药工艺学专题讲座废渣处理工艺废渣固体、半固体或浆状废物来源复杂处理原则减量化、资源化和无害化必须排出的，要综合利用无法综合利用的，要无害化41制药工艺学专题讲座作业在“三废”处理中，物理过程通常为气-液，气-固及固-液分离，涉及到分离工程的单元操作及设备哪些？举例说明42制药工艺学专题讲座化学制药概述合成途径→工艺路线技术先进，经济合理→企业竞争力路线选择经济性清洁生产，“三废”问题路线选择的基础工作调研和论证药物及其结构类似物的文献资料SciFinder,Belstein有机合成技术和自身经验43制药工艺学专题讲座化学反应机理化学反应的本质化学键的断裂和建立化学键的本质价层电子间稳定的相互作用 ——Pauling常见有机反应的基本类型加成取代消去周环44制药工艺学专题讲座有机反应的电子效应诱导效应共轭效应：涉及π键或类似的稳定结构超共轭效应：涉及σ键推电子基（斥电子基）拉电子基（吸电子基）立体效应又叫空间位阻效应，由于分子本身各个官能团客观上占据了一定的空间大小，常常成为反应的阻力45制药工艺学专题讲座作业举例说明本章出现过的5～6个有机人名反应。46制药工艺学专题讲座常用溶剂的性质和分类质子性溶剂非质子性溶剂极性非极性含有易取代H原子，可与含A-的反应物由H键结合；也可与含A+的孤对电子配位结合；或与中性分子中的O、N、P等原子形成H键；也可由偶极的相互作用而产生溶剂化作用。介电常数（ε）>15H2O，ROH，HAc，H2SO4HF-SbF3，FSO3H-SbF3CF3COOH，（HPO3）nRNH2等不含易取代H原子，主要靠偶极矩或范德华力相互作用产生溶剂化作用。μ>2.44Dε>15-20-O-{(Et)2O,THF,

};RX(CH3Cl,CH3Cl,);RO;μ<2.44Dε<15-20惰性溶剂：氯苯，苯，苯，二甲苯；正己烷，正庚烷，环己烷，石油醚等47制药工艺学专题讲座酸碱催化剂Brønsted酸碱（质子）理论酸：给出质子的物质碱：接受质子的物质Lewis酸碱（电子）理论酸：接受电子对的物质碱：给出电子对的物质一种物质究竟属于酸还是属于碱，还是酸碱配合物取决于它参与的反应没有盐的概念，只有酸、碱和酸碱的络合物48制药工艺学专题讲座常用的酸碱催化剂Brønsted酸Lewis酸碱性催化剂无机酸：如HClHBr，HI，H2SO4H3PO4等强酸弱盐：NH4Cl，有机酸：AlCl3，ZnCL2FeCl3，SnCl4BF3，TiCl4这类催化剂常用在无水环境中金属氢氧化物金属氧化物强碱弱酸盐类有机碱醇钠、氨基钠金属有机化合物NaOH等Na2CO3等NaHCO3等49制药工艺学专题讲座相转移催化剂（PTC）Phasetransfercatalyst使一种反应物由一相转移到另一相中的参加反应的物质，它促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应相转移催化反应方法简单后处理方便试剂价格低廉50制药工艺学专题讲座相转移催化剂（PTC）鎓（内）盐（yelideorylid）在相邻原子上有相反电荷的中性分子。通常为含O，S，As，N，P等可以写成共振式，其中一个共振杂化体有双键冠醚类非环多醚类胺类中心原子中心原子的取代基负离子51制药工艺学专题讲座相转移催化剂（PTC）影响因素搅拌速率非均相体系，传质影响大溶剂固-液体系中，使用冠醚或叔胺时，一般使用助溶剂。52制药工艺学专题讲座作业Brønsted酸碱的概念；Lewis酸碱的概念鎓（内）盐的概念53制药工艺学专题讲座手性制药技术概述手性对称异构体旋光性化学法制备手性药物生物酶法制备手性药物54制药工艺学专题讲座手性化合物的标记D，L标记＋，－标记R，S标记x>y>z>w，从Cw方向看，若x→y→z顺时针，则为R；否则为S55制药工艺学专题讲座手性化合物的标记D，L标记＋，－标记R，S标记56制药工艺学专题讲座化学法制备手性药物化学拆分手性试剂（拆解剂）通常拆分碱性物质用酸性拆分剂（酒石酸）拆分酸性物质用碱性拆分剂（α-苯基乙胺）产品较多时采用此法57制药工艺学专题讲座作业找出5种以上在本章中出现的化合物的手性中心58制药工艺学专题讲座DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分诱导结晶拆分法增加溶解度饱和水溶液晶种产品补充原料，过饱和L型析出10kgD,L-苏型59制药工艺学专题讲座作业非对映异构体拆分和诱导结晶法拆分的过程和原理是什么？常见的推（斥）电子基团有哪些？常见的拉（吸）电子基团有哪些？60制药工艺学专题讲座抗生素用于治疗细菌和各种微生物感染等疾病的药物后来产生了具有免疫、抗肿瘤等活性的抗生素。61制药工艺学专题讲座激素通过血液循环或组织液起传递信息作用的化学物质62制药工艺学专题讲座激素维持代谢的平衡；促进细胞的分裂与分化，确保各组织、器官的正常生长、发育及成熟，并影响衰老过程；影响神经系统的发育及其活动；促进生殖器官的发育与成熟，调节生殖过程；与神经系统密切配合，使机体能更好地适应环境变化。63制药工艺学专题讲座生物技术制药：发酵概述制药微生物生长与生产的关系制药微生物菌种的建立制药微生物培养基制备灭菌工艺制药微生物发酵培养技术发酵工艺过程的检测与控制64制药工艺学专题讲座发酵微生物次级代谢初级代谢小分子前体如氨基酸，单糖核苷酸和多糖蛋白质、脂肪和核酸结构特殊，含有不常见的基团如氨基糖，苯醌香豆素，环氧基等营养物质具生理活性的抵抗逆境分解毒素生殖微生物的生长与代谢，生理生化过程药物粗品分离纯化药物纯品65制药工艺学专题讲座微生物的生长菌体生长期发酵前期菌体自溶期发酵后期产物合成期发酵中期大量生成并积累初级代谢产物，由于菌体生理状况变化，初级代谢产物开始向次级代谢产物转化x0xxdtd2x0定积分倍增时间t66制药工艺学专题讲座菌体生长与药物生产的关系初级代谢产物如乳酸、醋酸次级代谢产物如抗生素、生物碱等产物形成微生物生长微生物量产物量67制药工艺学专题讲座基质（营养）利用Monod方程S生物量比消耗速率消耗速率最大比生长速率μmax意义：培养基的利用效率最大值饱和常数Ks表示菌体对基质的亲和力，越小越好。68制药工艺学专题讲座发酵制药基本过程69制药工艺学专题讲座制药生产菌的选育与保藏自然分离活性测定育种保藏分离目的选择环境采集样品分离稀释法滤膜法受试病菌活性系化合物琼脂扩散色谱法靶向筛选高通量筛选等自然育种诱变育种杂交育种基因工程菌种单孢子悬液琼脂平板分离优良菌株适当稀释单菌落生产能力测试物理化学生物接合融合斜面低温保藏沙土管保藏冷冻干燥保藏液体石蜡密封保藏液氮保藏菌种库70制药工艺学专题讲座培养基培养基水C源N源生长因子前体促进剂无机盐消泡剂单糖：葡萄糖、果糖双糖：蔗糖、乳糖、糖蜜多糖：淀粉、环糊精脂肪：豆油、棉籽油、猪油醇类：甘油、乙醇、甘露醇有机氮源：黄花豆饼，花生饼粉棉籽饼粉，玉米浆蛋白胨，酵母粉鱼粉，尿素等富含氨基酸、多肽和蛋白质无机氮源：铵盐，氨水和硝酸盐无机盐的加入可以用来调节pH值大量元素和微量元素P，S，Fe，Mg，CaMn，Cu，Zn，Co，KNa，Cl等微量有机物氨基酸、维生素核苷酸、脂肪酸等前体：能直接参与产物的生物合成组成产物分子的一部分，且自身结构没有多大变化。可以显著提高产物质量和产量，甚至还可以控制菌体代谢产物的方向。但有毒易被菌体分解。多次少量流加。促进剂：促进产物生成71制药工艺学专题讲座培养基的设计思路建立起始培养基单因素试验多因素试验放大试验确定最终培养基72制药工艺学专题讲座灭菌工艺纯种发酵消毒杀菌灭菌方式杀死营养体，不能杀灭芽胞体 99.9%清除所有微生物 99.9999%清除所有生命物质 99.999999%对象杀灭率培养基发酵设备局部空间通入空气化学灭菌物理灭菌辐射灭菌干热灭菌湿热灭菌过滤除菌氧化，表面紫外灭菌，表面120℃以上；160℃，2h；170℃，1h115~121℃，15~30min，0.1MPa蔡氏细菌过滤器，注射过滤器等73制药工艺学专题讲座培养基灭菌高温快速灭菌74制药工艺学专题讲座发酵培养的操作方式分批式操作间歇式操作，或叫不连续操作流加式操作补料-分批式操作半连续操作反复分批式操作或换液培养连续式操作75制药工艺学专题讲座流加式发酵培养76制药工艺学专题讲座发酵过程主要控制参数与检测参数物理参数化学参数生物学参数温度罐压搅拌速率输入功率通气量黏度流加速度pH基质浓度溶解氧氧化还原电位尾压产物浓度菌丝形态菌丝浓度77制药工艺学专题讲座发酵过程主要控制参数与检测温度控制浓度：菌体浓度，基质浓度，溶解氧浓度，CO2浓度pH值控制补料与放料泡沫78制药工艺学专题讲座基因工程制药基础概念中心法则核酸与核苷酸基因与DNA、RNA氨基酸与蛋白质转录与翻译3’与5’79制药工艺学专题讲座从细胞到碱基对80制药工艺学专题讲座中心法则DNARNA蛋白质复制复制转录逆转录翻译调控调控遗传信息流调控JunZhang,

PatrickRGriffin,et.al,.NatureStructural&MolecularBiology

(2011)doi:10.1038/nsmb.204681制药工艺学专题讲座中心法则82制药工艺学专题讲座中心法则83制药工艺学专题讲座基因克隆的基本步骤85制药工艺学专题讲座分光光度法确定细菌细胞生长情况86制药工艺学专题讲座DNA浓度的测量紫外吸收分光光度法（UVabsorbancespectrophotometry）纯净的DNA那么，DNA的纯度可以获得87制药工艺学专题讲座基因克隆中的各种酶向共价闭合环状DNA中引入或消除超螺旋结构核酸酶：切开、切除或降解核酸分子的酶复制核酸分子的酶将核酸分子连接起来的酶辨认切割位点修饰酶：添加或去除化学基团的酶88制药工艺学专题讲座限制性内切酶限制性内切酶的生物活性：（1）定位切割，形成末端（2）降解外源DNA，但不降解自身DNA，因为在自身酶切位点上进行甲基化保护89制药工艺学专题讲座酶切结果分析：凝胶电泳琼脂/SDS凝胶的孔道大小决定了能够分离的DNA分子大小90制药工艺学专题讲座DNA分子大小的估计错误率：5%构建标准曲线91制药工艺学专题讲座转化：使细菌细胞获取重组DNA自然条件下，转化很可能不是细胞获取遗传信息的主要方式只有极少数种类（Bacillus和Streptococcus属的成员）能够容易地被转化绝大多数细菌，包括大肠杆菌，正常条件下，仅能获取有限数量的DNA要高效的转化这些细