AKI患者如何调整药物剂量-课件

AKI患者如何调整药物剂量1ppt课件AKI患者如何调整药物剂量1ppt课件AKI的流行病学JAmSocNephrol2007,18:1292–1298.2ppt课件AKI的流行病学JAmSocNephrol2007,AKI的流行病学AKI在人群中的发病率与AMI相似约为2.1/1000人某些形式AKI的早期病死率高于AMI尽管接受了RRTAKI通常在某些疾病的背景下发生Sepsis最常见与病死率增加有关AKI放大了基础疾病死亡的风险AMI通常没有sepsis等基础疾病背景JAmSocNephrol.2007;18(4):1292-1298.JAMA.2005;294(7):813-818.KidneyInt.2010;77(6):527-535.3ppt课件AKI的流行病学AKI在人群中的发病率与AMI相似JAmAKI的流行病学4ppt课件AKI的流行病学4ppt课件AKI的流行病学发病率Risk：17.2%Injury：11%Failure：7.6%对应死亡率20.9%45.6%56.8%MarliesO,etal.CritCareMed,2007(8):1837-1844.41972例ICU患者，15019（35.8%）发生了AKI没有发生AKI者，病死率仅为8.4%

5ppt课件AKI的流行病学发病率对应死亡率MarliesO,etaMortalityinthedifferentstudiesforindividualRIFLEclassesCurrentOpinioninCriticalCare2006,12:531–537RIFLE分级能较好地反映AKI的严重程度和预后6ppt课件MortalityinthedifferentstuAKI与药物AKI导致治疗失败或药毒性增加临床难以正确使用药物剂量比如：抗生素存在不稳定的清除率与分布容积7ppt课件AKI与药物AKI导致治疗失败或药毒性增加7ppt课件Stage-basedmanagementofAKIAKIstageShadingofboxesindicatespriorityofaction—solidshadingindicatesactionsthatareequallyappropriateatallstageswhereasgradedshadingindicatesincreasingpriorityasintensityincreases.8ppt课件Stage-basedmanagementofAKIAJAMA2005;294:813-818.CritCareClin2006;22:357–374.各种原因所致AKI比例一半以上为抗生素所致9ppt课件JAMA2005;294:813-818.CritC药物性AKI病理学药物临床表现治疗肾前性利尿剂,NSAIDs,ACEi,环孢素,造影剂,钙通道阻滞剂良性尿沉淀,FENa<1%,尿渗透压>500暂停或中断药物内在肾损伤（血栓性微血管病）环孢素,雌激素,奎宁,5-Fu,氯吡格雷,干扰素发热,溶血性贫血,血小板减少症停药,支持治疗,必要时血浆置换内在肾损伤（胆固醇栓塞）肝素,华法林,链激酶发热,溶血性贫血,血小板减少症停药,支持治疗,必要时血浆置换内在肾损伤（小管毒性）氨基糖苷类,造影剂,两性霉素B,万古霉素卡马西平,奎诺酮,丙种球蛋白,顺铂,甘露醇,右旋糖酐，羟乙基淀粉FENa>2%,尿渗透压<350,颗粒管型,小管上皮细胞停药,支持治疗内在肾损伤（横纹肌溶解）酒精,可待因,巴比妥,地西泮CPK升高，ATN尿液沉淀停药,支持治疗内在肾损伤（严重溶血）奎宁,奎宁定,磺胺类,LDH升高,血色素下降停药,支持治疗病理学药物临床表现治疗10ppt课件药物性AKI病理学药物临床表现治疗肾前性利尿剂,NSAID病理学药物临床表现治疗内在肾损伤(免疫介导的间质性炎症)青霉素,利福平,磺胺类,噻嗪类,苯妥英钠,头孢菌素,,NSAIDs,环丙沙星,速尿,干扰素,泮托拉唑,奥美拉唑发热,皮疹,脓尿白细胞管型停药,支持治疗内在肾损伤(肾小球病)卡托普利,NSAIDs,α干扰素,水肿,蛋白尿,红细胞管型停药,支持治疗梗阻（肾小管内和/或肾结石）阿昔洛韦,ATN停药,支持治疗梗阻（输尿管结石）二甲麦角新碱,麦角胺,阿替洛尔肾盂积水停药，解除梗阻药物性AKI11ppt课件病理学药物临床表现治疗内在肾损伤(免疫介导的间质性炎症)青计算药物调整因子假设前提药物经肾脏排泄的百分数（fe）不变药物的代谢产物非肾排泄或无毒无活性肾脏病对药物代谢没有影响药物的总体清除率和GFR成正比首先计算药物调整因子Q12ppt课件计算药物调整因子假设前提12ppt课件延长给药间隔间隔=正常间隔

Q13ppt课件延长给药间隔间隔=正常间隔Q13ppt课件减少每次用药剂量..剂量=正常剂量×Q

14ppt课件减少每次用药剂量..剂量=正常剂量×Q14ppt课件同时减少剂量和延长间隔计算每日总剂量选定给药间隔计算每次剂量每次剂量=(正常剂量Q选定间隔)/正常间隔15ppt课件同时减少剂量和延长间隔计算每日总剂量15ppt课件AKI:PharmacokineticFactors

抗菌药物药代动力学发生改变Vd↑、药物血清浓度↓AKI导致的液体超负荷疾病危重导致强制性毛细血管漏亲水性药物受影响：B-lactams，aminoglycosides蛋白结合率下降疾病状态：尿毒症、肝硬化、肾病综合征、烧伤等竞争性置换结合的药物pH、肝素、游离脂肪酸如salicylate、sulfonamide肾脏清除率下降(受RRT的影响)16ppt课件AKI:PharmacokineticFactorsPharmacokineticFactorsVd决定首剂或负荷剂量Vd：当药物在体内达动态平衡后体内药量与血药浓度之比Vd=给药量*生物利用度/血浆药物浓度(L/kg)Vd是一个假想的容积，它不代表体内具体的生理性容积Vd反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度Vd≈5L表示药物大部分分布于血浆Vd≈10~20L表示药物分布于全身体液Vd>40L表示药物分布于组织器官Vd>100L表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短Vd越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长17ppt课件PharmacokineticFactorsVd决表观分布容积（Vd）表观分布容积（Vd）决定初始剂量（负荷剂量）需要提供足够的药物以使组织或靶部位达到饱和如表观分布容积大于正常，就需要较大剂量的药物来填充相同的给药剂量在表观分布容积较大时产生的血药浓度就较低18ppt课件表观分布容积（Vd）表观分布容积（Vd）决定初始剂量（负荷剂表观分布容积（Vd）（续）Vd决定初始剂量无论清除率如何，这个剂量都是相同的(如不论ARC或急性肾损伤)前负荷剂量!(Tacconeetal,CritCare2010;14:r126)Vd明显地受到疾病相关的生理变化和药性的影响理化因素，毛细血管渗漏，肥胖...一般来说，肥胖病人需要较高的初始剂量以使机体的房室模型达到饱和

负荷剂量取决于药物的亲脂性和病人的水肿状况19ppt课件表观分布容积（Vd）（续）Vd决定初始剂量19ppt课件水溶性vs脂溶性CritCareMed2009;37(3):840-5120ppt课件水溶性vs脂溶性CritCareMed2009;确定给药剂量的复杂性空心圈：健康自愿者的Vd；实心方块：57项研究的Vd平均值；实线：57项研究Vd的平均值分布范围。JoaoGoncalves-Pereira,etal.CriticalCare2011,15:R206美平是水溶性抗生素，在sepsis状态下，Vd增加，给药时需考虑增加剂量21ppt课件确定给药剂量的复杂性空心圈：健康自愿者的Vd；实心方块：57

Vd–蛋白结合力白蛋白酸性药物随毛细胞血管通透性↑或合成↓而浓度下降游离部分的结果–可能清除↑测定总浓度并不安全α1酸性糖蛋白(AAG)急性损伤期增加碱性药物对于蛋白结合力高的药物来说结合力下降是很重要的可能会导致毒性增加或清除率增加22ppt课件Vd–蛋白结合力白蛋白对于蛋白结合力高的药物来说结合力低蛋白血症对抗生素Vd、CL和t1/2的影响低蛋白血症会导致抗生素Vd增大，CL增加和t1/2缩短，从而导致药物浓度降低23ppt课件低蛋白血症对抗生素Vd、CL和t1/2的影响低蛋白血症会导致低蛋白血症时，高蛋白结合抗生素的推荐剂量增加初始剂量增加给药次数24ppt课件低蛋白血症时，高蛋白结合抗生素的推荐剂量增加初始剂量增加给药PharmacokineticFactors维持剂量取决于总药物清除率非RRT清除残余肾功能肝脏清除率CRRT清除CRRT模式：CVVH、CVVHD等CRRT剂量、前稀释或后稀释滤膜：孔径、吸附能力Sc25ppt课件PharmacokineticFactors维持剂量EquationsforcalculatingCRRTclearancefromthefirstprinciplesSc的计算方法(主要取决于蛋白结合率)

Sc=1–PB(可变的)影响因素膜材料药物-膜相互作用孔道特性CVVH(前稀释)如何计算校正因子(CF)CRRT清除率(后稀释)=Qf×Sc

CF=Qb/(Qb+Qrep)

Qb：血流速率；Qrep：置换液速率26ppt课件EquationsforcalculatingCRRTEquationsforcalculatingCRRTclearancefromthefirstprinciples27ppt课件EquationsforcalculatingCRRTCRRT患者美平的推荐剂量美平为单方制剂，无需配合肾脱氢酞酶抑止剂，对于CRRT患者，使用美平1g,q12h，大多数患者的浓度可以超过4mg/L，从而保证满意的疗效肾功能不全时，亚胺培南和西司他丁都会在肾脏蓄积。西司他丁会蓄积的更多，导致潜在而未知的损害。治疗MIC4mg/L的耐药菌时，需要增加剂量到500mgq6h，这时要考虑可能引起的不良反应。ClinicalPractice.CID2005:41,115928ppt课件CRRT患者美平的推荐剂量美平为单方制剂，无需配合肾脱氢酞酶Sepsis患者必须调整抗生素剂量在脓毒症的开始阶段，Vd和CL通常增加，抗生素剂量必须调整通过对危重患者，包括MODS的b–lactam抗生素的治疗监控(TDM)发现：在治疗的开始阶段，70%的患者没有达到适当的抗生素治疗浓度，50.4%的患者需要增加剂量，23.7%需要减少RobertsJA,etal.IntJAntimicrobAgents.2010;36:332-33929ppt课件Sepsis患者必须调整抗生素剂量在脓毒症的开始阶段，Vd和Insufficientβ-lactamconcentrationsintheearlyphaseofseveresepsisandsepticshock

β内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足Tacconeetal.CriticalCare2010,14:R12630ppt课件Insufficientβ-lactamconcentrβ内酰胺类药物推荐剂量在ICU严重感染人群

是否足量？ICU重症感染人群(严重脓毒症和感染性休克)体内状态与普通患者不同，可能造成抗生素药代动力学的变化纳入比利时4家ICU80例严重脓毒症和感染性休克早期患者，进行连续血药浓度监测，研究如下四种β内酰胺类药物：观测指标：血药浓度>4倍铜绿假单胞菌MIC的时间比例(T>4×MIC(%))药物是否足量判断标准：T>4×MIC(%)是否达到理论要求Tacconeetal.Insufficientβ-lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):126-135哌拉西林他唑巴坦头孢吡肟美罗培南头孢他啶31ppt课件β内酰胺类药物推荐剂量在ICU严重感染人群结果：除美罗培南外，其余药物剂量均不足美罗培南(n=16)头孢他啶(n=18)头孢吡肟(n=19)哌拉西林他唑巴坦(n=27)首剂标准剂量1g2g2g4.5g理论要求的T>4×MIC(%)40%70%70%50%实际T>4×MIC(%)的均值57%45%34%33%达标患者数(%)12(75%)5(28%)3(16%)12(44%)是否达标重症感染患者在使用头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦标准剂量后，对铜绿假单胞菌或MIC值更高细菌血药浓度不足美罗培南标准剂量使用后，T>4×MIC(%)均值高于理论要求，使75%患者达标Tacconeetal.Insufficientβ-lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):126-13532ppt课件结果：除美罗培南外，其余药物剂量均不足美罗培南(n=16)头不同MIC值情况下达标患者情况根据测得数据，计算拟合出针对不同MIC值细菌，试验药物标准剂量可达标患者比例可针对具体细菌进行查询，具临床实用价值美罗培南(1g)头孢他啶(2g)头孢吡肟(2g)哌拉西林他唑巴坦(4.5g)目标浓度4×MICMIC值(ug/mL)Tacconeetal.Insufficientβ-lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):126-135达到适宜血药浓度的患者数(%)33ppt课件不同MIC值情况下达标患者情况根据测得数据，计算拟合出针对不PK/PD指标

(fT>MIC)目标–在延长的给药间隔内维持血药浓度大于最低抑菌浓度（MIC）多长时间

(fT>MIC)?

动物体内研究的数据:头孢菌素 60%青霉素类50%碳青霉烯类40%回顾人体内研究的数据:100%T>MIC

临床治愈

(McKinnon,IJAA2009)100%T>4-5xMIC

临床及病原学治愈

(LietalAAC2007:1725-1730)最佳目标–40-70%T>4-5xMIC(很可能)34ppt课件PK/PD指标(fT>MIC)目标–在延长的给药间隔内维如何治疗“耐药”病原菌?当一种抗生素MIC为4,8,16,或32mg/L时，可以使用吗?可以达到40%T>MIC同时不影响安全性吗?在什么药物浓度下会出现毒性作用?可能的答案–可用于治疗,但难以保证剂量的准确。MIC越高,越需要剂量的精确。较高MIC的情况下可能需要TDM。有病例报道使用美罗培南2gq8h联合治疗cIAIMIC>32mg/L

(EurJClinMicrobiolInfectDis(2006)25:257–260)35ppt课件如何治疗“耐药”病原菌?当一种抗生素MIC为4,8,16PK改变对剂量调整的影响36ppt课件PK改变对剂量调整的影响36ppt课件抗生素的最佳维持剂量

（重度脓毒症和脓毒症休克）必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导；时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数；浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324美罗培南的初始剂量推荐1g美罗培南的维持剂量与肌酐清除率相关37ppt课件抗生素的最佳维持剂量

（重度脓毒症和脓毒症休克）必须根据药物小结权威指南/专家共识均推荐大剂量美罗培南治疗MDR致病菌感染产ESBL肠杆菌：美罗培南1gq8h铜绿假单胞菌：美罗培南1gq6－8h，最高2gq8h鲍曼不动杆菌：美罗培南1gq6－8h，最高2gq8h美罗培南的初始剂量/负荷剂量，推荐1g延长输注时间至2－4h，可明显提高%T>MIC38ppt课件小结权威指南/专家共识均推荐大剂量美罗培南治疗MDR致病菌感Killcharacteristicsofdifferentantibacterialsandpharmacokinetictargetsassociatedwithoptimalbacterialkilling治疗原则：疗效最大化，尽量减少抗生素阻抗

和不良反应设定抗生素治疗目标39ppt课件KillcharacteristicsofdifferPharmacokineticdataforantibacterialscommonlyusedinintensivecareinpatientsreceivingCRRT40ppt课件PharmacokineticdataforantibPharmacokineticdataforantibacterialscommonlyusedinintensivecareinpatientsreceivingCRRT41ppt课件PharmacokineticdataforantibPharmacokineticdataforantibacterialscommonlyusedinintensivecareinpatientsreceivingCRRT42ppt课件PharmacokineticdataforantibPharmacokineticdataforantibacterialscommonlyusedinintensivecareinpatientsreceivingCRRT43ppt课件PharmacokineticdataforantibCalculationofantibacterialdoses

basedonfirstprinciplesNon-CRRTclearanceisthesumofnonrenalclearanceplusresidualrenalclearance.Cltot=Totalclearance.44ppt课件Calculationofantibacteriald

Calculationofamikacindoseforempiricalnon-enterobacteriaceaenosocomialsepsisfora70-kgpatientwithanuricacuterenalfailureon

CVVHusinganAN69filterandwithtargetedUFR35ml/kg/h已知数据Vd：33LSc：0.62Non-CRRTclearance：23ml/min预计目标值Cmax/MIC=845ppt课件Calculationofamikacindose

Calculationofmeropenumdoseforempiricalnon-enterobacteriaceaenosocomialsepsisfora70-kgpatientwithanuricacuterenalfailureon

CVVHusinganAN69filterandwithtargetedUFR35ml/kg/h已知数据Vd：28LSd：0.95Non-CRRTclearance：60ml/min预计目标值维持血药浓度=5×MIC46ppt课件CalculationofmeropenumdoseCurrentlyavailablemethodsofestimatingantibacterialdoseinpatientsreceivingCRRT47ppt课件CurrentlyavailablemethodsofRRT时利奈唑胺的使用剂量JAntimicrobialChemotherapy,2005,56,172–179CVVH可较好地清除利奈唑胺；

600mgq12h剂量恰当。48ppt课件RRT时利奈唑胺的使用剂量JAntimicrobialCPharmacokineticdataofantibioticsfor70kgpatientreceivingCVVH35ml/kg/hCatherineSCB.CurrOpinCritCare14:654–65949ppt课件PharmacokineticdataofantibiAntimicrobialdosepredictionstrategiesfor70kganuricpatientreceivingCVVH(35ml/kg/h)CatherineSCB.CurrOpinCritCare14:654–65950ppt课件Antimicrobialdoseprediction总结AKI发生率与病死率均很高充分了解AKI发病的高危因素应当早期识别AKI尽量祛除AKI的危险因素避免使用肾毒性药物适当调整药物用量与用法计算药物调整因子计算RRT清除率监测肾功能与药物浓度以便调整用药剂量51ppt课件总结AKI发生率与病死率均很高51pAKI患者如何调整药物剂量52ppt课件AKI患者如何调整药物剂量1ppt课件AKI的流行病学JAmSocNephrol2007,18:1292–1298.53ppt课件AKI的流行病学JAmSocNephrol2007,AKI的流行病学AKI在人群中的发病率与AMI相似约为2.1/1000人某些形式AKI的早期病死率高于AMI尽管接受了RRTAKI通常在某些疾病的背景下发生Sepsis最常见与病死率增加有关AKI放大了基础疾病死亡的风险AMI通常没有sepsis等基础疾病背景JAmSocNephrol.2007;18(4):1292-1298.JAMA.2005;294(7):813-818.KidneyInt.2010;77(6):527-535.54ppt课件AKI的流行病学AKI在人群中的发病率与AMI相似JAmAKI的流行病学55ppt课件AKI的流行病学4ppt课件AKI的流行病学发病率Risk：17.2%Injury：11%Failure：7.6%对应死亡率20.9%45.6%56.8%MarliesO,etal.CritCareMed,2007(8):1837-1844.41972例ICU患者，15019（35.8%）发生了AKI没有发生AKI者，病死率仅为8.4%

56ppt课件AKI的流行病学发病率对应死亡率MarliesO,etaMortalityinthedifferentstudiesforindividualRIFLEclassesCurrentOpinioninCriticalCare2006,12:531–537RIFLE分级能较好地反映AKI的严重程度和预后57ppt课件MortalityinthedifferentstuAKI与药物AKI导致治疗失败或药毒性增加临床难以正确使用药物剂量比如：抗生素存在不稳定的清除率与分布容积58ppt课件AKI与药物AKI导致治疗失败或药毒性增加7ppt课件Stage-basedmanagementofAKIAKIstageShadingofboxesindicatespriorityofaction—solidshadingindicatesactionsthatareequallyappropriateatallstageswhereasgradedshadingindicatesincreasingpriorityasintensityincreases.59ppt课件Stage-basedmanagementofAKIAJAMA2005;294:813-818.CritCareClin2006;22:357–374.各种原因所致AKI比例一半以上为抗生素所致60ppt课件JAMA2005;294:813-818.CritC药物性AKI病理学药物临床表现治疗肾前性利尿剂,NSAIDs,ACEi,环孢素,造影剂,钙通道阻滞剂良性尿沉淀,FENa<1%,尿渗透压>500暂停或中断药物内在肾损伤（血栓性微血管病）环孢素,雌激素,奎宁,5-Fu,氯吡格雷,干扰素发热,溶血性贫血,血小板减少症停药,支持治疗,必要时血浆置换内在肾损伤（胆固醇栓塞）肝素,华法林,链激酶发热,溶血性贫血,血小板减少症停药,支持治疗,必要时血浆置换内在肾损伤（小管毒性）氨基糖苷类,造影剂,两性霉素B,万古霉素卡马西平,奎诺酮,丙种球蛋白,顺铂,甘露醇,右旋糖酐，羟乙基淀粉FENa>2%,尿渗透压<350,颗粒管型,小管上皮细胞停药,支持治疗内在肾损伤（横纹肌溶解）酒精,可待因,巴比妥,地西泮CPK升高，ATN尿液沉淀停药,支持治疗内在肾损伤（严重溶血）奎宁,奎宁定,磺胺类,LDH升高,血色素下降停药,支持治疗病理学药物临床表现治疗61ppt课件药物性AKI病理学药物临床表现治疗肾前性利尿剂,NSAID病理学药物临床表现治疗内在肾损伤(免疫介导的间质性炎症)青霉素,利福平,磺胺类,噻嗪类,苯妥英钠,头孢菌素,,NSAIDs,环丙沙星,速尿,干扰素,泮托拉唑,奥美拉唑发热,皮疹,脓尿白细胞管型停药,支持治疗内在肾损伤(肾小球病)卡托普利,NSAIDs,α干扰素,水肿,蛋白尿,红细胞管型停药,支持治疗梗阻（肾小管内和/或肾结石）阿昔洛韦,ATN停药,支持治疗梗阻（输尿管结石）二甲麦角新碱,麦角胺,阿替洛尔肾盂积水停药，解除梗阻药物性AKI62ppt课件病理学药物临床表现治疗内在肾损伤(免疫介导的间质性炎症)青计算药物调整因子假设前提药物经肾脏排泄的百分数（fe）不变药物的代谢产物非肾排泄或无毒无活性肾脏病对药物代谢没有影响药物的总体清除率和GFR成正比首先计算药物调整因子Q63ppt课件计算药物调整因子假设前提12ppt课件延长给药间隔间隔=正常间隔

Q64ppt课件延长给药间隔间隔=正常间隔Q13ppt课件减少每次用药剂量..剂量=正常剂量×Q

65ppt课件减少每次用药剂量..剂量=正常剂量×Q14ppt课件同时减少剂量和延长间隔计算每日总剂量选定给药间隔计算每次剂量每次剂量=(正常剂量Q选定间隔)/正常间隔66ppt课件同时减少剂量和延长间隔计算每日总剂量15ppt课件AKI:PharmacokineticFactors

抗菌药物药代动力学发生改变Vd↑、药物血清浓度↓AKI导致的液体超负荷疾病危重导致强制性毛细血管漏亲水性药物受影响：B-lactams，aminoglycosides蛋白结合率下降疾病状态：尿毒症、肝硬化、肾病综合征、烧伤等竞争性置换结合的药物pH、肝素、游离脂肪酸如salicylate、sulfonamide肾脏清除率下降(受RRT的影响)67ppt课件AKI:PharmacokineticFactorsPharmacokineticFactorsVd决定首剂或负荷剂量Vd：当药物在体内达动态平衡后体内药量与血药浓度之比Vd=给药量*生物利用度/血浆药物浓度(L/kg)Vd是一个假想的容积，它不代表体内具体的生理性容积Vd反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度Vd≈5L表示药物大部分分布于血浆Vd≈10~20L表示药物分布于全身体液Vd>40L表示药物分布于组织器官Vd>100L表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短Vd越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长68ppt课件PharmacokineticFactorsVd决表观分布容积（Vd）表观分布容积（Vd）决定初始剂量（负荷剂量）需要提供足够的药物以使组织或靶部位达到饱和如表观分布容积大于正常，就需要较大剂量的药物来填充相同的给药剂量在表观分布容积较大时产生的血药浓度就较低69ppt课件表观分布容积（Vd）表观分布容积（Vd）决定初始剂量（负荷剂表观分布容积（Vd）（续）Vd决定初始剂量无论清除率如何，这个剂量都是相同的(如不论ARC或急性肾损伤)前负荷剂量!(Tacconeetal,CritCare2010;14:r126)Vd明显地受到疾病相关的生理变化和药性的影响理化因素，毛细血管渗漏，肥胖...一般来说，肥胖病人需要较高的初始剂量以使机体的房室模型达到饱和

负荷剂量取决于药物的亲脂性和病人的水肿状况70ppt课件表观分布容积（Vd）（续）Vd决定初始剂量19ppt课件水溶性vs脂溶性CritCareMed2009;37(3):840-5171ppt课件水溶性vs脂溶性CritCareMed2009;确定给药剂量的复杂性空心圈：健康自愿者的Vd；实心方块：57项研究的Vd平均值；实线：57项研究Vd的平均值分布范围。JoaoGoncalves-Pereira,etal.CriticalCare2011,15:R206美平是水溶性抗生素，在sepsis状态下，Vd增加，给药时需考虑增加剂量72ppt课件确定给药剂量的复杂性空心圈：健康自愿者的Vd；实心方块：57

Vd–蛋白结合力白蛋白酸性药物随毛细胞血管通透性↑或合成↓而浓度下降游离部分的结果–可能清除↑测定总浓度并不安全α1酸性糖蛋白(AAG)急性损伤期增加碱性药物对于蛋白结合力高的药物来说结合力下降是很重要的可能会导致毒性增加或清除率增加73ppt课件Vd–蛋白结合力白蛋白对于蛋白结合力高的药物来说结合力低蛋白血症对抗生素Vd、CL和t1/2的影响低蛋白血症会导致抗生素Vd增大，CL增加和t1/2缩短，从而导致药物浓度降低74ppt课件低蛋白血症对抗生素Vd、CL和t1/2的影响低蛋白血症会导致低蛋白血症时，高蛋白结合抗生素的推荐剂量增加初始剂量增加给药次数75ppt课件低蛋白血症时，高蛋白结合抗生素的推荐剂量增加初始剂量增加给药PharmacokineticFactors维持剂量取决于总药物清除率非RRT清除残余肾功能肝脏清除率CRRT清除CRRT模式：CVVH、CVVHD等CRRT剂量、前稀释或后稀释滤膜：孔径、吸附能力Sc76ppt课件PharmacokineticFactors维持剂量EquationsforcalculatingCRRTclearancefromthefirstprinciplesSc的计算方法(主要取决于蛋白结合率)

Sc=1–PB(可变的)影响因素膜材料药物-膜相互作用孔道特性CVVH(前稀释)如何计算校正因子(CF)CRRT清除率(后稀释)=Qf×Sc

CF=Qb/(Qb+Qrep)

Qb：血流速率；Qrep：置换液速率77ppt课件EquationsforcalculatingCRRTEquationsforcalculatingCRRTclearancefromthefirstprinciples78ppt课件EquationsforcalculatingCRRTCRRT患者美平的推荐剂量美平为单方制剂，无需配合肾脱氢酞酶抑止剂，对于CRRT患者，使用美平1g,q12h，大多数患者的浓度可以超过4mg/L，从而保证满意的疗效肾功能不全时，亚胺培南和西司他丁都会在肾脏蓄积。西司他丁会蓄积的更多，导致潜在而未知的损害。治疗MIC4mg/L的耐药菌时，需要增加剂量到500mgq6h，这时要考虑可能引起的不良反应。ClinicalPractice.CID2005:41,115979ppt课件CRRT患者美平的推荐剂量美平为单方制剂，无需配合肾脱氢酞酶Sepsis患者必须调整抗生素剂量在脓毒症的开始阶段，Vd和CL通常增加，抗生素剂量必须调整通过对危重患者，包括MODS的b–lactam抗生素的治疗监控(TDM)发现：在治疗的开始阶段，70%的患者没有达到适当的抗生素治疗浓度，50.4%的患者需要增加剂量，23.7%需要减少RobertsJA,etal.IntJAntimicrobAgents.2010;36:332-33980ppt课件Sepsis患者必须调整抗生素剂量在脓毒症的开始阶段，Vd和Insufficientβ-lactamconcentrationsintheearlyphaseofseveresepsisandsepticshock

β内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足Tacconeetal.CriticalCare2010,14:R12681ppt课件Insufficientβ-lactamconcentrβ内酰胺类药物推荐剂量在ICU严重感染人群

是否足量？ICU重症感染人群(严重脓毒症和感染性休克)体内状态与普通患者不同，可能造成抗生素药代动力学的变化纳入比利时4家ICU80例严重脓毒症和感染性休克早期患者，进行连续血药浓度监测，研究如下四种β内酰胺类药物：观测指标：血药浓度>4倍铜绿假单胞菌MIC的时间比例(T>4×MIC(%))药物是否足量判断标准：T>4×MIC(%)是否达到理论要求Tacconeetal.Insufficientβ-lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):126-135哌拉西林他唑巴坦头孢吡肟美罗培南头孢他啶82ppt课件β内酰胺类药物推荐剂量在ICU严重感染人群结果：除美罗培南外，其余药物剂量均不足美罗培南(n=16)头孢他啶(n=18)头孢吡肟(n=19)哌拉西林他唑巴坦(n=27)首剂标准剂量1g2g2g4.5g理论要求的T>4×MIC(%)40%70%70%50%实际T>4×MIC(%)的均值57%45%34%33%达标患者数(%)12(75%)5(28%)3(16%)12(44%)是否达标重症感染患者在使用头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦标准剂量后，对铜绿假单胞菌或MIC值更高细菌血药浓度不足美罗培南标准剂量使用后，T>4×MIC(%)均值高于理论要求，使75%患者达标Tacconeetal.Insufficientβ-lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):126-13583ppt课件结果：除美罗培南外，其余药物剂量均不足美罗培南(n=16)头不同MIC值情况下达标患者情况根据测得数据，计算拟合出针对不同MIC值细菌，试验药物标准剂量可达标患者比例可针对具体细菌进行查询，具临床实用价值美罗培南(1g)头孢他啶(2g)头孢吡肟(2g)哌拉西林他唑巴坦(4.5g)目标浓度4×MICMIC值(ug/mL)Tacconeetal.Insufficientβ-lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):126-135达到适宜血药浓度的患者数(%)84ppt课件不同MIC值情况下达标患者情况根据测得数据，计算拟合出针对不PK/PD指标

(fT>MIC)目标–在延长的给药间隔内维持血药浓度大于最低抑菌浓度（MIC）多长时间

(fT>MIC)?

动物体内研究的数据:头孢菌素 60%青霉素类50%碳青霉烯类40%回顾人体内研究的数据:100%T>MIC

临床治愈

(McKinnon,IJAA2009)100%T>4-5xMIC

临床及病原学治愈

(LietalAAC2007:1725-1730)最佳目标–40-70%T>4-5xMIC(很可能)85ppt课件PK/PD指标(fT>MIC)目标–在延长的给药间隔内维如何治疗“耐药”病原菌?当一种抗生素MIC为4,8,16,或32mg/L时，可以使用吗?可以达到40%T>MIC同时不影响安全性吗?在什么药物浓度下会出现毒性作用?可能的答案–可用于治疗,但难以保证剂量的准确。MIC越高,越需要剂量的精确。较高MIC的情况下可能需要TDM。有病例报道使用美罗培南2gq8h联合治疗cIAIMIC>32mg/L

(EurJClinMicrobiolInfectDis(2006)25:257–260)86ppt课件如何治疗“耐药”病原菌?当一种抗生素MIC为4,8,16PK改变对剂量调整的影响87ppt课件PK改变对剂量调整的影响36ppt课件抗生素的最佳维持剂量

（重度脓毒症和脓毒症休克）必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导；时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数；浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324美罗培南的初始剂量推荐1g美罗培南的维持剂量与肌酐清除率相关88ppt课件抗生素的最佳维持剂量

（重度脓毒症和脓毒症休克）必须根据药物小结权威指南/专家共识均推荐大剂量美罗培南治疗MDR致病菌感染产ESBL肠杆菌：美罗培南1gq8h铜绿假单胞菌：美罗培南1gq6－8h，最高2gq8h鲍曼不动杆菌：美罗培南1gq6－8h，最高2gq8h美罗培南的初始剂量/负荷剂量，推荐1g延长输注时间至2－4h，可明显提高%T>MIC89ppt课件小结权威指南/专家共识均推荐大剂量美罗培南治疗MDR致病菌感Killcharacteristicsofdifferentantibacterialsandpharmacokinetictargetsassociatedwithoptimalbacterialkilling治疗原则：疗效最大化，尽量减少抗生素阻抗

和不良反应设定抗生素治疗目标90ppt课件KillcharacteristicsofdifferPharmacokineticdataforantibacterialscommonlyusedi