化妆品的安全性评价概论

化妆品的安全性评价中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所秦钰慧http://dx.yutian.cc/2017dxbdzyzlff/http://dx.yutian.cc/2018dxbdzyzlff/http://dx.yutian.cc/2016dxbzlysmffh/http://dx.yutian.cc/2016dxbzlysmffh/http://dx.yutian.cc/2016dxbzlysmffh/http://dx.yutian.cc/2016dxbzlysmffh/http://dx.yutian.cc/2016etdxbdzl/http://dx.yutian.cc/2017etdxbdzl/http://dx.yutian.cc/2018etdxbdzl/http://dx.yutian.cc/2016dxbzxzlff/http://dx.yutian.cc/2016dxbzxzlff/http://dx.yutian.cc/2016dxbzxzlff/http://dx.yutian.cc/2016dxbzxzlff/http://dx.yutian.cc/2016dxbzxzlff/安全性评价的必要性◈确保化妆品原料和终产品的安全是生产企业的首要职责◈化妆品的不良反应既源自所用的原料（成份）本身，亦源自终产品

◈对化妆品成分及其终产品的安全性评价是保证化妆品安全性的关键措施和核心内容，应避免的主要有害作用是局部刺激、过敏和全身毒性◈应确保化妆品组成成分及其终产品在正常和可预见的条件下使用时是安全的相关术语◈危害：有可能引起的损伤◈安全性：指暴露于某一特定物质不存在可预见的危害的危险性，或仅存在没有实际意义的可被忽视的危害

◈危险性—风险◈未观察到有害作用的剂量水平NOAEL：在重复染毒的动物试验中，未能观察到与染毒有关的有害效应的受试物最高剂量相关术语◈全身暴露量SED：原料的全身暴露量系指经体表皮肤或外部粘膜吸收，进入血液循环的量◈安全边际MarginofSafety,MOS：安全边际是衡量人体暴露量（SED）与动物试验中获得的未观察到有害作用的剂量（NOAEL）之间间隔大小的指标。计算公式为NOAEL/SED

◈实际安全剂量VirtualSafeDose：实际安全剂量又称可接受危险性剂量。为无阈值的致癌物引起致癌率低于可忽略不计的或可接受的危险性的剂量水平

风险评估的概念◈

风险无处不在◈实际零风险及获得对人的绝对安全是不可能的，应尽力将风险降至最低限度或可以接受的程度

◈◈化妆品安全性的总体考虑◈化妆品对于消费者及相关从业人员（美容师、美发师等）必须是安全的。应避免的主要不良反应是局部刺激、过敏、光毒、光敏和全身毒性

◈经皮吸收、意外或合理的可预见的经口摄入可能导致的全身毒性也应认真考虑◈为确保化妆品的安全性需对产品的全过程，从组成成分的选用到市场跟踪进行总体评价。需考虑下列的问题：化妆品安全性的总体考虑♦

谨慎选用化妆品的组成成分，保证所用浓度是安全的♦

检查终产品的局部耐受性♦

尽量按GMP操作♦

选用合适包装以保护产品质量，尽可能避免误用或意外的危险性谨慎选用化妆品的组成成分◈对于每一种原料，需详细检查是否是现行法规所收录的，其用法用量是否符合规定

谨慎选用化妆品的组成成分◈下列组成成分不应使用：

♦当地或国际性法规禁用的成分♦超出允许条件和限量的限用成分♦毒理学资料不支持拟用浓度和条件的成分♦缺乏充足的毒理学资料以及使用安全性经验的成分♦没有合适的特征描述的成分严格把握化妆品成分的使用条件◈化妆品成分的安全性评价必须考虑使用条件和暴露因素（量、途径、持续时间、频度等）

♦化妆品所用组成成分的类别

♦使用的方法（擦、喷、抹、洗等）

♦产品中组成成分的浓度

♦每次使用的量

♦使用的频度

♦皮肤接触的总面积

严格把握握化妆品品成分的的使用条条件♦接触的部部位（粘粘膜、晒晒伤的皮皮肤等））♦接触的持持续时间间（驻留留型产品品、淋洗洗型产品品等）♦合理的可可预见的的增加暴暴露的误误用♦消费人群群的类型型（儿童童、敏感感皮肤的的人等））♦预计消费费者的数数量♦用于暴露露于阳光光下的皮皮肤部位位♦可能进入入体内的的量生产企业业应设安安全性评评价人员员◈安全性评评价人员员应由毒毒理、化化学、皮皮肤病学学、配方方人员等等组成◈安全性评评价人员员的素质质♦有良好的的专业知知识和道道德操守守♦能紧密跟跟踪安全全性评价价相关信信息♦不参与与与产品有有关的管管理和商商业活动动生产企业业应设安安全性评评价人员员◈安全性评评价人员员负责确确定的事事项♦配方中的的组成成成分是否否符合法法规的所所有要求求（使用用条件、、浓度等等），有有否法规规禁用的的物质♦对于评价价的成分分是否有有特殊的的问题需需考虑，，有否足够够的使用用经验，，是否安安全♦可得到的的资料是是否是相相关的和和足够的的♦是否会出出现相关关毒理学学效应的的相互作作用和/或改变透皮皮特性♦是否需补补充评价价成分或或终产品的资料生产企业业应设安安全性评评价人员员◈安全性评评价人员员应得出出的结论论♦产品在无无需特别别警告或或注意条条件下使使用是安安全的♦产品在一一定类型型的包装装下使用用、或添添加警告告、或定定出使用用方式和和限用量量条件下下是安全全的♦在拟用条条件下产产品是不不安全的的♦已有的资资料不足足以确定定产品是是否安全全♦需注明或或不需注注明特殊殊的安全全性声明明☞☞若安全性性评价人人员得出出的结论论是在正正常或可可预见条条件下使使用是不不安全的的，那么么该产品品不能上上市。安安全性评评价人员员的建议议必须遵遵循安全性评评价所需需毒理学学资料◈中国《化妆品卫卫生规范范》2007化妆品的的新原料料，一般般需进行行下列毒毒理学试试验：♣急性经口口和急性性经皮毒毒性试验验♣皮肤和急急性眼刺刺激性/腐蚀性试试验♣皮肤变态态反应试试验♣皮肤光毒毒性和光光敏感试试验（原原料具有有紫外线线吸收特特性需做做该项试试）♣致突变试试验（至至少应包包括一项项基因突突变试验验和一项项染色体体畸变试试验）♣亚慢性经经口和经经皮毒性性试验♣致畸试验验；♣慢性毒性性/致癌性结结合试验验♣毒物代谢谢及动力力学试验验♣根据原料料的特性性和用途途，还可可考虑其其它必要要的试验验如果该新新原料与与已用于于化妆品品的原料料化学结结构及特特性相似似，则可可考虑减少某些些试验◈今后有可可能根据据具体情情况提出出具体要要求安全性评评价所需需毒理学学资料◈欧盟♣SCCP评价“化化妆品规规程”附附件中的的物质所所需的毒毒理学资资料一、一般般性毒理理学资料料1.毒理学试试验研究究资料2.其他资料料二、对于于在“化化妆品规规程”附附件III和IV列出的染染发剂的的特殊要要求♣企业安全全性评价价员对““化妆品品规程””附件以以外化妆妆品成分分安全性性评价的的毒理学学资料要要求安全性评评价所需需毒理学学资料◈欧盟♣SCCP评价“化化妆品规规程”附附件中的的物质所所需的毒毒理学资资料--一般性毒毒理学资资料毒理学试试验研究究资料1.急性毒性性（有的的话）7.致癌性2.刺激性和和腐蚀性性8.生殖毒性性3.皮肤过敏敏性9.毒代动力力学4.皮肤/经皮吸收收10.光诱发毒毒性5.重复染毒毒毒性11.人体资料料6.致突变性性/遗传毒性性安全性评评价所需需毒理学学资料◈欧盟♣SCCP评价“化化妆品规规程”附附件中的的物质所所需的毒毒理学资资料一般来说说，第1-6项是最低低的基本本要求。。当考虑虑到有经经口摄入入可能或或皮肤/经皮吸收收资料提提示受试试成分可可透过皮皮肤（考考虑到物物质的毒毒理学性性质和化化学结构构）时，，第7-9项就变得得需要了了，同时时，也需需特殊地地增加致致突变性性/遗传毒性性的资料料。当化化妆品拟拟用于暴暴露于阳阳光的皮皮肤时，，需特别别地增加加光诱发发毒性的的资料（（第10项）安全性评评价所需需毒理学学资料◈欧盟♣SCCP评价“化化妆品规规程”附附件中的的物质所所需的毒毒理学资资料--其他资料料与相关试试验研究究一起，，还需提提供下列列资料：：1.有关流行行病学和和/或观察到到的经历历的报道道2.各个物质质/化合物/制剂的所所有能得得到的生生态和环境影响响的描述述3.所有有关关的发表表的文献献4.所用文献献方法的的描述5.申请人有有用的发发现6.在他处得得到的材材料.安全性评评价所需需毒理学学资料◈欧盟♣对于在在“化妆妆品规程程”附件件III和IV列出的染染发剂的的特殊要要求需提供下下列3项试验：：1.细菌回复复突变试试验2.体外哺乳乳动物细细胞基因因突变试试验（优优选小鼠鼠淋巴瘤试试验）3.体外哺乳乳动物细细胞染色色体畸变变试验或或体外哺哺乳动物细细胞微核核试验。。当上述3项试验结结果以及及定量构构效关系系、理化化特性等等显示，，受试染染发剂可可能具有有致突变变性或遗遗传毒性性时，可可能要求求增加致致突变试试验项目目。安全性评评价所需需毒理学学资料◈欧盟♣企业安全全性评价价员对““化妆品品规程””附件以以外化妆妆品成分分安全性性评价的的毒理学学资料要要求从欧洲的的法规观观点出发发，很多多化妆品品组成成成分可简简单地遵遵循危险险物质法法规，事事实是，，用作化化妆品组组成成分分的物质质不可能能增加对对毒理学学资料的的额外要要求每年生产产或向欧欧盟进口口的量在在100公斤至1吨的危险险性物质质的毒理理学资料料要求包包括：1.急性毒性性（经口口、经皮皮或吸入入）2.皮肤和眼眼刺激性性3.过敏性4.致突变性性安全性评评价所需需毒理学学资料◈欧盟♣企业安全全性评价价员对““化妆品品规程””附件以以外化妆妆品成分分安全性性评价的的毒理学学资料要要求矿物质、、动物性性、植物物性、生生物技术术组成成成分的鉴鉴定化妆品原原料安全全性评价价的步骤骤◈1危害识别别：根据据化妆品品原料的的理化特特性、毒毒理学试试验数据据，临床床研究、、人群流流行病学学调查、、定量构构效关系系等资料料来确定定该受试试原料是是否对人人体健康康存在潜潜在的危危害◈2剂量反应应关系评评定：分分析评价价受试原原料的毒毒性反应应与暴露露间的关关系。对对有阈值值的化学学物，确确定“未未观察到到有害作作用的剂剂量水平平（NOAEL）”。如如无法得得到NOAEL，可用““观察到到有害作作用的最最低剂量量水平（（LOAEL）”。对对于无阈阈值的致致癌剂，，可根据据试验数数据用合合适的剂剂量反应应关系外外推模型型来确定定该化学学物的实实际安全全剂量（（VSD）化妆品原原料安全全性评价价的步骤骤◈3暴露评定定：确定定人体暴暴露于受受试原料料的量及及频度度（包括括可能的的高危人人群，如如儿童、、孕妇等等）◈4危险性特特征：确确定受受试原料料对人体体健康造造成危害害的概率率及范围围。对具具有阈值值的化学学物，计计算安全全边际（（MoS）。对于于没有阈阈作用的的物质（（如无阈阈值的致致癌剂）），应确确定暴露露量与实实际安全全剂量（（VSD）之间的的差异危险性特特征-全身暴露露量（SED）的计算算◈1.以百分率率表示经经皮吸收收结果的的方法SED（mg/kg•bw/d）───全身暴露露量；A(g/d)───每天使用用化妆品品终产品品的量，，不同类型化化妆品终终产品每每天的使使用量(见表1）C(%)───在使用部部位化妆妆品终产产品中受受试成分的浓度度DAp(%)───皮肤吸收收率（以以百分率率表）60kg───假设的人人体体重重危险性特特征-全身暴露露量（SED）的计算算表1每日化妆妆品接触触量*驻留系数数是考虑虑到由于于化妆品品使用于于湿的皮皮肤或头头发上而而导致的的化妆品品被冲洗洗或稀释释的量危险性特特征-全身暴露露量（SED）的计算算◈2.以µg/cm2表示经皮皮吸收结结果的方方法SED（mg/kg•bw/d）───全身暴露露量DAa(µg/cm2)────皮肤吸收收量（以以吸收量量/cm2表示）SSA(cm2)────接触受试试化妆品品终产品品的皮肤肤表面积积，接触每种种化妆品品终产品品的皮肤肤暴露面面积见表表2F(d-1)────每天给予予化妆品品终产品品的次数数R（%）───驻留系数数，这是是由于考考虑到化化妆品使使用于湿的皮皮肤或头头发上致致使化妆妆品被冲冲洗或稀稀释，仅有有少部分分残留在在皮肤上上而设的的残留比比例60kg────假设的人人体体重重危险性特特征-全身暴露露量（SED）的计算算表2接触每种种化妆品品的皮肤肤暴露表表面积危险性特特征-安全边际际（MOS）的的计算◈安全边际际的计算算方法适适用于对对具有阈阈值的非非致癌物物进行安安全性评评价MOS=通常认为为MOS至少在100以上，此此化学物物才是安全全的危险性特特征-实际安全全剂量（（VSD）◈对于没有有阈作用用的物质质（如无无阈值的的致癌剂剂），应应确定暴暴露量与与实际安安全剂量量（VSD）之间的的差异化妆品终终产品安安全性评评价◈每一种化化妆品均均可被视视为单个个化妆品品组成成成分的组组合。需需要得到到其组成成成分相相关的毒毒理学信信息、弄弄清其毒毒性；在在某些情情况下，，为了作作出更好好的安全全性评估估，需要要更多的的有关化化妆品终终产品的的信息：：如对于于特别消消费者（（如婴儿儿、敏感感皮肤等等）、添添加有皮皮肤通透透剂和/或皮肤刺刺激物（（透皮增增强剂、、有机溶溶剂组分分等）、、单个组组成成分分间的化化学反应应而形成成有较高高毒理学学意义的的新物质质、特殊殊制剂（（脂质体体和其它它发泡剂剂）的化化妆品应应予以特特殊关注注。在产产品最终终进入市市场之前前，尚需需在大量量的人体体志愿者者身上进进行相容容性试验验◈安全性评评价者决决不希望望进入市市场的产产品在可可预见的的使用条条件下引引起任何何不良作作用◈化妆品终终产品安安全性评评价◈化妆品组组成成分分的毒理理学特性性1.整体动物物试验2.经确证或或有效的的体外替替代试验验方法3.人体临床床观察和和人体志志愿者的的相容性性试验资资料4.源于资料料库、发发表文献献、内部部经验及及原料供供应商的资料料，构效效关系的的结构变变化资料料5.同类化合合物的相相关资料料◈对于化妆妆品终产产品，评评价的重重点应放放在局部部毒性（（皮肤和和眼刺激激、皮肤肤过敏和和光毒及及光敏性性）的评评价。对对于有明明显的经经皮吸收收的，应应详尽地地评价全全身作用用◈化妆品终终产品安安全性评评价◈化妆品终终产品的的稳定性性和理化化性质♣应制订化化妆品终终产品的的物理稳稳定性，，保证在在运输、、贮存存过程中中终产品品的物理理状态不不会发生生改变♣应进行适适合于化化妆品和和拟用类类型的相相关稳定定性试验验。市场场拟用容容器的物物理稳定定性也需需进行测测试♣应控制每每批投放放市场终终产品的的相关理理化指标标:（1）制剂的的类型（（O/W或W/O乳剂、混混悬液、、露、粉粉类、气溶胶））（2）感官性性状（颜颜色、气气味等））（3）液体制制剂的pH（在℃的温度度时）（4）液体状状态的粘粘度（在在℃的温度度时）（5）根据特特定需要要的其它它指标◈化妆品终终产品安安全性评评价◈化妆品终终产品的的安全性性评价安全性评评价者应应全面考考虑所有有单个组组成成分分和终产产品（好好的和不不好的））的毒理理学资料料、化学学和/或生物学学相互作作用、人人体拟使使用的途途径或其其它可能能的途径径暴露的的资料。。一旦有有某一特特定组成成成分的的NOAEL值，就应应计算其其安全边边际（（MoS）最后，应应对产品品的安全全性作常常规性审审核。为为达此目目的，应应收集产产品在市市售过程程中对人人体健康康的副作作用（正正常或不不适使用用的投诉诉及跟踪踪结果）），供产产品的下下次安全全性评价价参考◈化妆品终终产品安安全性评评价◈确保化妆品终终产品的的微生物物学质量量♣保护化妆妆品免受受微生物物污染是是十分重重要的：：1.确保化妆妆品对消消费者的的微生物物学安全全性2.保持产品品的使用用质量和和特性3.保证卫生生和高质质量的管管理。尽管据报报道仅有有一小部部分的化化妆品微微生物污污染可致致消费者者受微生生物感染染，但化化妆品微微生物污污染可破破坏或严严重降低低其使用用质量为了确保保产品的的质量和和消费者者的安全全，有必必要对即即将投放放市场的的每批化化妆品终终产品进进行日常常的微生生物分析析◈化妆品终终产品安安全性评评价◈确保化妆品终终产品的的微生物物学质量量♣定量和定定性限制制♣攻击试验验化妆品产产品开发发阶段的的防腐效效果也需需用试验验来检测测，以保保证在贮贮存和使使用过程程中微生生物的稳稳定性及及防护效效果。可可用攻击击试验。。后者对对于所有有在正常常贮存和和使用条条件下可可能变质质的或对对消费者者形成感感染的化化妆品是是强制性性的（欧欧盟）攻击试验验包括对对终产品的人为感感染，接接着对污污染降至至第1、2类的微生生物限制制水平进进行评价价生产商必必须保证证其产品品在攻击击试验中中的防护护效果◈化妆品终终产品安安全性评评价◈确保化妆品终终产品的的微生物物学质量量♣GMP为了遵循循产品生生产质量量管理规规范（GMP）和微生生物质量量管理，，化妆品品生产商商应定出出并遵循循特定的的清洁、、卫生和和控制规规程来保保持所有有的器械械和材料料的清洁洁和无病病源性微微生物。。这些规规程也包包括对原原料、批批量产品品和终产品、包装材材料、个个人、设设备、制制备和贮贮存房间间的微生生物控制制◈9、静夜四无邻邻，荒居旧业业贫。。12月-2212月-22Wednesday,December28,202210、雨中黄叶树树，灯下白头头人。。20:35:0820:35:0820:3512/28/20228:35:08PM11、以以我我独独沈沈久久，，愧愧君君相相见见频频。。。。12月月-2220:35:0820:35Dec-2228-Dec-2212、故故人人江江海海别别，，几几度度隔隔山山川川。。。。20:35:0820:35:0820:35Wednesday,December28,202213、乍见见翻疑疑梦，，相悲悲各问问年。。。12月月-2212月月-2220:35:0820:35:08December28,202214、他乡乡生白白发，，旧国国见青青山。。。28十十二二月20228:35:08下下午20:35:0812月月-2215、比比不不了了得得就就不不比比，，得得不不到到的的就就不不要要。。。。。十二二月月228:35下下午午12月月-2220:35December28,202216、行行动动出出成成果果，，工工作作出出财财富富。。。。2022/12/2820:35:0820:35:0828December202217、做前前，能能够环环视四四周；；做时时，你你只能能或者者最好好沿着着以脚脚为起起点的的射线线向前前。。。8:35:08下下午8:35下下午午20:35:0812月月-229、没没有有失失败败，，只只有有暂暂时时停停止止成成功功！！。。12月月-2212月月-22Wednesday,December28,202210、很多事事情努力力了未必必有结果果，但是是不努力力却什么么改变也也没有。。。20:35:0820:35:0820:3512/28/20228:35:08PM11、成功功就是是日复复一日日那一一点点点小小小努力力的积积累。。。12月月-2220:35:0820:35Dec-2228-Dec-2212、世间间成事事，不不求其其绝对对圆满满，留留一份份不足足，可可得无无限完完美。。。20:35:0820:35:0820:35Wednesday,December28,202213、不知香积寺寺，数里入云云峰。。12月-2212月-2220:35:0820:35:08December28,202214、意志志坚强强的人人能把把世界界放在在手中中像泥泥块一一样任任意揉揉捏