反复咳嗽咳痰胸闷-安徽胸科医院课件

肺真菌病的诊治进展安徽省胸科医院呼吸科方浩徽肺真菌病的诊治进展安徽省胸科医院呼吸科1

真菌按形态分类酵母菌（yeasts）—培养主要为芽生孢子，如隐球菌属（在培养基和组织中均为芽生孢子）、念珠菌属（在培养基中为芽生孢子，在组织内可以菌丝生长-酵母样菌假丝酵母菌）等。霉菌（mold）—在培养基和组织内培养均呈菌丝型生长，如曲霉属、毛霉属、镰刀菌属等。双相型真菌（dimorphicfungus）—在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝体状两种形态（在组织内或37C培养基呈孢子型，在室温或自然界中则呈菌丝体），如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等。真菌按形态分类酵母菌（yeasts）—培养主要为芽生2真菌根据致病性分类致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等。条件致病性真菌：念珠菌属、隐球菌、曲菌、毛霉菌等。在深部真菌病中，条件致病性真菌占重要地位真菌根据致病性分类致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子3常见致病真菌常见致病真菌4侵袭性真菌感染概念——侵袭性真菌感染(InvasiveFungalInfection，IFI)指穿透通常无菌状态的人体浅表组织侵犯至人体深部组织器官的真菌感染，目前称为侵袭性真菌病（InvasiveFungalDiseases，IFD）侵袭性真菌感染的发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用。特点深部真菌感染（肺、肝、脾、脑、肾、组织）全身播散真菌败血症症状多严重、死亡率高侵袭性真菌感染概念——侵袭性真菌感染(InvasiveFu5肺部是侵袭性曲霉病的主要感染部位

侵袭性曲霉菌感染部位调查结果33.PattersonTFetal.Medicine.2000；79：250-260.肺部是侵袭性曲霉病的主要感染部位侵袭性曲6肺真菌病少见吗各种真菌感染有增多趋势；患者高龄、长期应用抗菌素、激素或抗癌化疗药物造成免疫低下的患者,出现肺部感染经久不愈，用一般抗菌素治疗病情继续恶化，应疑及本病；据报道：严重的侵袭性真菌感染，即使积极治疗，其病死率也达到50%以上。肺真菌病少见吗各种真菌感染有增多趋势；7刘又宁牵头的16家医院回顾性研究10年，收集到474例符合诊断病例前5位肺真菌病的致病原分别为：肺曲菌病（180例，37.9%）、肺念珠菌（162例，34.2%）、肺隐球菌（74例，15.6%）、肺孢子菌（23例，4.8%）、肺毛霉菌（10例，2.1%）刘又宁牵头的16家医院回顾性研究10年，收集到474例符合诊8侵袭性肺真菌病的危险因素美国11881例患者的统计结果，最易发生侵袭性肺真菌感染的基础疾病：1、COPD（22.2%）2、糖尿病（21.7%）3、恶性血液病（9.6%）侵袭性肺真菌病的危险因素美国11881例患者的统计结果，最易9侵袭性肺真菌病的诊断2007年呼吸病学分会制定的“肺真菌病诊断和治疗专家共识”确定诊断标准：患者的危险因素（宿主因素）临床特征微生物学依据和病理学特点确诊、临床诊断、拟诊没有危险因素并不能作为排除IPFD的依据

侵袭性肺真菌病的诊断2007年呼吸病学分会制定的“肺真菌病诊10侵袭性肺真菌病的胸部影像学表现多种多样、特异性差恶性血液病易出现经典的晕轮征和新月征大部分表现为实变和渗出肺念珠菌病实变影较多肺曲霉菌病空洞较多见侵袭性肺真菌病的胸部影像学表现多种多样、特异性差11临床特征侵袭性肺部真菌感染诊断—临床特征主要特征1.侵袭性肺曲霉的影象像学特征：早期结节实变影数天后出现晕轮征10-15天肺实变区液化出现空洞，或新月征次要特征2.肺孢子菌的影像学特征：毛玻璃样间质病变低氧血症（细胞免疫抑制患者）1.肺部感染的症状和体征2.出现新的肺部浸润影3.持续发热96小时，经积极抗菌治疗无效临床侵袭性肺部真菌感染诊断—临床特征主要特征1.侵袭性肺曲12影像学检查肺内出现以原发病灶不能解释的团块状阴影,病灶中有“空气支气管征”“新月征”，特别是有随体位改变之“洞中球征”，则强烈提示真菌病。最为可能的是肺曲菌病，当CT检查团块状病灶周围绕以较低密度影所谓“晕征”时，病理上为结节周围出血所致，虽然其他病灶亦可有此征象，但肺曲菌病也常见此征象。影像学检查肺内出现以原发病灶不能解释的团块状阴影,病灶中有“13胸部CT表现的演变Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9

侵入性肺曲霉病(IPA)的特征晕轮征实变新月征D10-20D5-10D0-5Acute

HemorrhageCoagulationNecrosis胸部CT表现的演变Caillotetal.JClin14HaloSign病理基础：出血性结节粒细胞减少的IPA患者阳性率较高（~80%）粒细胞正常的IPA患者阳性率较低（~24%）可出现Halosign的其他原因嗜酸细胞性肺炎BOOP结核或鸟分枝杆菌感染病毒感染：CMV，HSVPTLDWegener肉芽肿肺内结节活检后出血PasqualottoAC.Businessbriefing:Europeanoncologyreview200515HaloSign病理基础：出血性结节Pasqualotto15Air-CrescentSign病理基础：出血、血栓形成、梗死、坏死物吸收粒细胞减少患者中较少见粒细胞正常的IPA患者阳性率较高（~50%）可能是感染局限、感染慢性化的标志可出现Air-crescentsign的其他疾病结核奴卡菌病肺癌空洞形成细菌性肺脓肿AbramsonD,Radiology.2001;218:230-232

16Air-CrescentSign病理基础：出血、血栓形成、16反复咳嗽咳痰胸闷-安徽胸科医院课件17肺念珠菌病、肺隐球菌病均可表现为炎性病变，小斑点或结节状及实变阴影，较少形成空洞,但肺隐球菌可形成孤立性肿块影和淋巴结肿大。肺念珠菌病、肺隐球菌病均可表现为炎性病变，小斑点或结节状及实18反复咳嗽咳痰胸闷-安徽胸科医院课件19肺孢子菌肺炎胸部放射学征象弥漫性肺实质和间质浸润影，自肺门向外伸展，迅速融合成广泛实变，伴空支气管征，一般不累及肺尖及肺外带；有时可见结节状影、空洞和胸液肺孢子菌肺炎胸部放射学征象20反复咳嗽咳痰胸闷-安徽胸科医院课件21反复咳嗽咳痰胸闷-安徽胸科医院课件22PCP胸部CT特征bilateral,ground-glassopacitypneumocystispneumonia(PCP)PCP胸部CT特征bilateral,ground-gla23反复咳嗽咳痰胸闷-安徽胸科医院课件24反复咳嗽咳痰胸闷-安徽胸科医院课件25肺毛霉菌病临床表现：不同程度肺炎，高热、咳嗽、咳痰、咯血、气促、胸痛；X线迅速融合的大片实变影，常伴空洞形成，也可呈结节团块影伴空洞(单发或多发)，胸液确诊:有赖肺活检标本镜检和培养手术切除肺毛霉菌病26肺毛霉菌病肺毛霉菌病27反复咳嗽咳痰胸闷-安徽胸科医院课件282009-9-172009-9-17292009-9-222009-9-2230肺隐球菌病致病菌主要为新生隐球菌及其变种，圆形或卵圆形，不形成菌丝孢子，出芽生孢免疫功能抑制者(如AIDS病人)易感染临床呈急性或慢性肺炎，症状差别大，从无症状到肺炎合并危重脑膜炎影像学单发、多发胸膜下结节、团块影，边光整，“薄饼样”，可有空洞；也可呈片状浸润影，如一般肺炎肺隐球菌病31反复咳嗽咳痰胸闷-安徽胸科医院课件32反复咳嗽咳痰胸闷-安徽胸科医院课件331-3-β-D葡聚糖抗原检测（G试验）适用于多种IFI（接合菌、隐球菌除外）起病后数天方可检出可接受的临床标本：血、BALF、CSFSensitivity：67%to100%Specificity：84%to100%341-3-β-D葡聚糖抗原检测（G试验）适用于多种IFI（接合34G试验：出现假阳性的原因分析输注白蛋白或球蛋白血液透析输注抗肿瘤的多糖类药物外科手术后早期标本接触纱布35G试验：出现假阳性的原因分析输注白蛋白或球蛋白3535半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）适用于侵袭性曲霉病的诊断与新型隐球菌有交叉反应最早可在发病前5-8天从血液中检出Cut-off值：连续2次>=0.5，单次>=0.8？有望用于治疗反应的监测可接受的临床标本：血、BALF、CSF36半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）适用于侵袭性曲霉病的诊断3636

2008年IDSA曲霉病治疗指南中明确指出，GM检测不仅能够促进IA的早期诊断，其系列测定也有助于治疗监测。此外，联合血清半乳甘露聚糖抗原测定与早期CT检查肺浸润，将提高IA的检出，并可尽早开始抗真菌治疗。GM介绍372008年IDSA曲霉病治372008年IDSA曲霉病治疗指南：

多种方法用于诊断曲霉感染之优缺点诊断方法特点优势劣势培养可明确区分曲霉和其它丝状真菌血培养作用有限，某些播散性感染常常为假阳性全身使用抗真菌治疗或其它原因易导致假阴性细胞学检查、组织病理学检查可获取明确的曲霉病诊断证据需侵入性手段获取标本全身使用抗真菌治疗或其它原因易导致假阴性CT检查晕轮征、空气-新月征等有助于早期诊断其它某些真菌或细菌感染也有可能出现相似征象在免疫正常宿主相关研究较少GM试验是诊断侵袭性曲霉病的替代指标是建立早期诊断的有效辅助检查，尤其适用于存在高危因素患者的筛查时有一定假阳性G试验可早期检出侵袭性真菌感染对曲霉不具特异性有一定假阳性PCR检测有较好的前景目前方法尚未标准化，尚在研究阶段联合GM检测与CT检查提高侵袭性肺曲霉病的检出率可提示早期开始抗真菌治疗的时机——14、WalshTJetal.ClinInfectDis.2008;46:327-60.382008年IDSA曲霉病治疗指南：

38呼吸科常见送GM检测的入选标准COPD病人，尤其是反复出现咳嗽，呼吸困难和使用激素者。上述症状反复加重，肺部新出现渗出阴影，抗生素治疗效果差；尤其是呼吸支持宿主出现气道高阻力，高度警惕合并曲菌病可能支扩病人反复咯血，肺部阴影进展，抗生素治疗效果差免疫功能正常宿主出现咳嗽，喘息，发热，肺部阴影进展快，抗生素治疗效果差，尤其是有曲菌孢子吸入环境接触者（房屋专修，拆迁房屋，木工，淹溺等）39呼吸科常见送GM检测的入选标准COPD病人，尤其是反复出现咳39非中性粒细胞缺乏的病人肺泡灌洗液GM检测有助于诊断侵袭性曲霉感染，且优于血清GM检测及肺泡灌洗液培养或直接检测肺泡灌洗液GM检测血清GM检测肺泡灌洗液培养或直接检测23/2611/2615/26灵敏率(%)22、MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2008;177:27-34.40非中性粒细胞缺乏的病人肺泡灌洗液GM检测有助于诊断侵袭性曲霉40GM检测结果判断界值吸光度（A）指数(I）=A测定/A标准血清I≧1.5阳性I1－1.5可疑I﹤1阴性连续两次大于1也考虑阳性；现界值更改为：I﹥0.5考虑曲霉感染可能；北医采取单次﹥1.0或连续两次﹥0.8为阳性标准，GM测定的灵敏度和特异度均较高。浙南地区根据08年检验结果采用单次>0.8,连续两次>0.5的方案，单次>0.5定义为可疑41GM检测结果判断界值吸光度（A）指数(I）=A测定/A标准血41GM检测结果影响因素假阳性：使用半合成抗生素、食用牛奶制品、新生隐球菌感染，指状青霉、黄青霉等与曲霉可有交叉反应等。所以送GM标本的病人要避免这些因素的干扰。假阴性：抗真菌药物早期使用、免疫反应低下、病变局限、患者体内产生了GM抗体，与GM结合后使GM被细胞吞噬或从肾脏清除速度加快。所以GM结果阴性也不能排除曲霉菌感染的可能，还要结合临床症状和原发病等因素

42GM检测结果影响因素假阳性：使用半合成抗生素、食用牛奶制品、42变应性支气管肺曲菌病（ABPA）ABPA是人体对寄生于支气管内的曲菌抗原发生变态反应所引起的一种肺部疾病，并引起肺浸润和近端支气管扩张，是嗜酸性粒细胞肺炎中相当常见的一种。近二十年来，ABPA的病例报道数量逐年增多，但临床上认识不足，常有误诊。慢性持续性支气管哮喘患者中，ABPA的患病率为1~12.9%。变应性支气管肺曲菌病（ABPA）ABPA是人体对寄生于支气管43ABPA的临床表现大多数患者起病于儿童，发病多见于30~40岁，无性别差异。喘息、胸闷、低热、咯血、咳嗽、咳痰部分病人咳出黑褐色粘液痰、50%病人咳出棕色或墨绿色的胶冻样痰栓，这种痰栓易查出真菌菌丝96%病人哮喘发作，发作时哮喘也加重哮鸣音、湿性罗音、杵状指肺纤维化、肺动脉高压、呼吸衰竭冬季发病较多ABPA的临床表现大多数患者起病于儿童，发病多见于30~444ABPA的实验室检查外周嗜酸性粒细胞计数增多痰涂片和痰培养可见菌丝或痰培养烟曲霉菌阳性血清总IgE抗体明显升高，>1000IU/ml血特异性IgE和IgG升高血清沉淀试验阳性ABPA的实验室检查45ABPA的影像学改变非特异性改变：包括肺浸润、肺不张、肺气肿、纤维化、肺叶收缩伴肺上移、空泡、气胸等特异性改变：中心性支气管扩张是气管近端扩张而远端正常，有别于感染所致的周围性支气管扩张ABPA的影像学改变非特异性改变：包括肺浸润、肺不张、肺气46ABPA的影像学检查表现为肺部游走性和反复性浸润阴影、部分肺不张，可见中心性支气管扩张特点是其典型的影像学改变；如分泌物填充已扩张的支气管则可表现为“牙膏征”和“指套征”。慢性期可表现为永久性改变，包括中心型支气管扩张，常为近端支气管呈柱状或囊性扩张，远端支气管可正常，后期改变可有空腔、局限性肺气肿、上肺叶收缩以及蜂窝肺等表现。ABPA的影像学检查表现为肺部游走性和反复性浸润阴影、部分472008年美国感染学会提出的ABPA的标准七条主要标准：1、发作性哮喘；2、外周嗜酸性粒细胞增多；3、曲霉抗原皮试呈阳性速发反应；4、血清曲菌抗原的沉淀抗体阳性；5、血清总IgE抗体水平升高；6、游走性或固定性肺浸润影；7、中心性支气管扩张。四条次要标准：1、多次痰涂片或培养曲菌阳性；2、有排棕色痰栓的病史；3、血清曲霉特异性IgE抗体增高，4、皮试曲菌抗原呈迟发反应。2008年美国感染学会提出的ABPA的标准七条主要标准：48ABPA的治疗治疗的主要目标是：控制急性发作症状，抑制机体对曲美抗原的变态反应，尽可能清除气道内寄殖的曲霉，防止支气管及肺的不可逆损害。早期诊治，防止支气管扩张的发生、治疗哮喘。治疗原则：1、首选激素治疗，抗真菌药物作为辅助治疗，两者需要联合应用；2、根据病程分期决定治疗方案；3、避免暴露于高浓度曲霉环境；4、治疗伴随的其他疾病。ABPA的治疗治疗的主要目标是：控制急性发作症状，抑制机体49激素：首选口服激素。泼尼松0.5mg/Kg/d,治疗两周后改为隔日口服，疗程6~8周，以后每两周渐减；泼尼松0.75mg/Kg/d持续6周，后0.5mg/Kg/d，后每6周减5mg，疗程6~12个月。期间每6~8周复查血IgE和胸部影像。激素：首选口服激素。502006-7-272006-7-27512011-10-72011-10-752ABPA的分期1、急性期（Ⅰ期）：2、缓解期（Ⅱ期）：3、复发加重期（Ⅲ期）：4、激素依赖期（Ⅳ期）；5、纤维化期（Ⅴ期）。ABPA的分期1、急性期（Ⅰ期）：53ABPA的治疗Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期ABPA不主张长期使用激素，Ⅳ、Ⅴ期患者可能需长期口服小剂量激素改善症状；吸入激素可改善哮喘症状，但不影响肺部浸润病灶的吸收，不建议使用吸入激素用于ABPA的初始治疗。ABPA的治疗Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期ABPA不主张长期使用激素，Ⅳ、54ABPA的抗真菌治疗常选用伊曲康唑，200mg/次，Bid，疗程16周。伊曲康唑与激素联合使用可减轻临床症状，减少激素用量。ABPA的抗真菌治疗常选用伊曲康唑，200mg/次，Bid55深部真菌药物抗菌谱比较(>75%敏感；≤50%敏感或不同结果；<5%敏感)抗真菌活性：HematologyAmSocHematolEducProgram.2003:438-472.

两性霉素氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净念珠菌白色念珠菌

白色念珠菌

近平滑念珠菌

近平滑念珠菌

光滑念珠菌

光滑念珠菌

克柔念珠菌

克柔念珠菌

隐球菌新型隐球菌

新型隐球菌

曲霉烟曲霉

烟曲霉

黄曲霉

黄曲霉

土曲霉

土曲霉

霉菌接合菌

接合菌

镰刀霉

镰刀霉

地方性真菌申克孢子丝菌

申克孢子丝菌

毛孢子菌

毛孢子菌

马尔尼菲青霉

马尔尼菲青霉

组织胞浆菌

组织胞浆菌

深部真菌药物抗菌谱比较(>75%敏感；56中国批准的适应症（SFDAapproved）氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净1、全身性念珠菌病（也可用于受到易致念珠菌感染的因素作用的患者：预防作用）2、隐球菌病3、粘膜念珠菌病4、接受化疗或放疗而容易发生真菌感染的白血病人及其他恶性肿瘤病人的预防治疗1、曲霉病2、念珠菌病3、隐球菌病，包括隐球菌性脑膜炎4、组织胞浆菌病5、对伴有发热的中性粒胞减少症患者疑为系统性真菌感染时的经验性治疗1、侵袭性曲霉病2、对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重感染（包括克柔念）3、由足放线菌属和镰刀菌属引起的严重感染1、对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉病57中国批准的适应症（SFDAapproved）氟康唑伊曲康唑57伊曲康唑安全性与卡泊芬净相当P=0.12GloriaN.MattiuzziETAL,AntimicroblalAgentsandChemotherapy,2006Jan.Vol.50,No.1,p.143-147伊曲康唑组n=92卡泊芬净组n=1082006年恶性血液病患者用伊曲康唑和卡泊芬净进行

预防治疗的一项开放、随机、对照研究(MD.Anderson癌症研究中心)伊曲康唑安全性与卡泊芬净相当P=0.12GloriaN.58两性霉素B的用法两性霉素B的起始剂量为1～5mg或0.02～0.1mg/kg/d，根据情况每日增加5mg，至0.5~1.0mg/kg/d，静脉滴注，大量的经验支持两性霉素B静脉给药，并需给于最大耐受量（1~1.5mg/kg/d），即使血肌酐轻度增高，仍需继续给药；两性霉素B的用法两性霉素B的起始剂量为1～5mg或0.02～59肾损害患者或由于使用两性霉素B治疗造成肾损害时，可用两性霉素B脂质体（<5mg/kg/d）；也可以用于临界肾功能起始治疗，两性霉素B脂质体起始剂量为1mg/kg/d，经验治疗推荐剂量为3mg/kg/d，确诊治疗为3~5mg/kg/d静脉点滴；肾损害患者或由于使用两性霉素B治疗造成肾损害时，可用两性霉素60伊曲康唑的用法伊曲康唑200mg静滴，2次/d；2天后改为：1次/d伊曲康唑200mg口服，3次/d，连用4d，然后200mg，2次/d;

伊曲康唑的用法伊曲康唑200mg静滴，2次/d；2天后改612009指南：非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症大部分成人患者的一线治疗推荐(A-I)氟康唑[负荷剂量800mg(12mg/kg),随后400mg/d(6mg/kg/d)]棘白菌素类卡泊芬净：负荷剂量70mg，随后50mg/d米卡芬净：100mg/d阿尼芬净：负荷剂量200mg，随后100mg/d针对不同人群，专家组赞同的用药选择棘白菌素类：中重度～重度患者；近期使用过唑类药物的患者(A-III)氟康唑：病情不十分危重，近期未使用过唑类药物的患者(A-III)棘白菌素转换为氟康唑：对氟康唑敏感（如白色念珠菌）、病情稳定的患者(A-II)2009指南：非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症大部分成人患者622009指南：非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症疗程和其他推荐无明显转移的念珠菌血症患者推荐疗程：血液中念珠菌清除及念珠菌血症症状消失后2周(A-III)对于非中性粒细胞减少合并念珠菌血症的患者强烈建议拔除静脉导管(A-II)2009指南：非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症疗程和其他推荐63?可疑侵袭性念珠菌病的经验性治疗：非中性粒细胞减少患者何时开展经验性抗真菌治疗有侵袭性念珠菌病危险因素的重危患者无其他发热原因开展经验性抗真菌治疗的依据危险因素的临床评价侵袭性念珠菌病的血清学指标和/或非无菌部位的培养结果?可疑侵袭性念珠菌病的经验性治疗：非中性粒细胞减少患者何时开64SFDA批准伊曲康唑\伏立康唑卡泊芬净说明书中国批准的适应症对比（SFDA）

是否已经批准相应适应症

适应症

伊曲康唑

伏立康唑卡泊芬净

经验性治疗

是

否是

念珠菌

是

是是

曲霉菌

是

是是

一线治疗药物

一线治疗药物

仅限于二线治疗隐球菌

是

是否

SFDA批准伊曲康唑\伏立康唑卡泊芬净说明书中国批准的适应症65肺真菌病的诊治进展安徽省胸科医院呼吸科方浩徽肺真菌病的诊治进展安徽省胸科医院呼吸科66

真菌按形态分类酵母菌（yeasts）—培养主要为芽生孢子，如隐球菌属（在培养基和组织中均为芽生孢子）、念珠菌属（在培养基中为芽生孢子，在组织内可以菌丝生长-酵母样菌假丝酵母菌）等。霉菌（mold）—在培养基和组织内培养均呈菌丝型生长，如曲霉属、毛霉属、镰刀菌属等。双相型真菌（dimorphicfungus）—在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝体状两种形态（在组织内或37C培养基呈孢子型，在室温或自然界中则呈菌丝体），如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等。真菌按形态分类酵母菌（yeasts）—培养主要为芽生67真菌根据致病性分类致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等。条件致病性真菌：念珠菌属、隐球菌、曲菌、毛霉菌等。在深部真菌病中，条件致病性真菌占重要地位真菌根据致病性分类致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子68常见致病真菌常见致病真菌69侵袭性真菌感染概念——侵袭性真菌感染(InvasiveFungalInfection，IFI)指穿透通常无菌状态的人体浅表组织侵犯至人体深部组织器官的真菌感染，目前称为侵袭性真菌病（InvasiveFungalDiseases，IFD）侵袭性真菌感染的发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用。特点深部真菌感染（肺、肝、脾、脑、肾、组织）全身播散真菌败血症症状多严重、死亡率高侵袭性真菌感染概念——侵袭性真菌感染(InvasiveFu70肺部是侵袭性曲霉病的主要感染部位

侵袭性曲霉菌感染部位调查结果33.PattersonTFetal.Medicine.2000；79：250-260.肺部是侵袭性曲霉病的主要感染部位侵袭性曲71肺真菌病少见吗各种真菌感染有增多趋势；患者高龄、长期应用抗菌素、激素或抗癌化疗药物造成免疫低下的患者,出现肺部感染经久不愈，用一般抗菌素治疗病情继续恶化，应疑及本病；据报道：严重的侵袭性真菌感染，即使积极治疗，其病死率也达到50%以上。肺真菌病少见吗各种真菌感染有增多趋势；72刘又宁牵头的16家医院回顾性研究10年，收集到474例符合诊断病例前5位肺真菌病的致病原分别为：肺曲菌病（180例，37.9%）、肺念珠菌（162例，34.2%）、肺隐球菌（74例，15.6%）、肺孢子菌（23例，4.8%）、肺毛霉菌（10例，2.1%）刘又宁牵头的16家医院回顾性研究10年，收集到474例符合诊73侵袭性肺真菌病的危险因素美国11881例患者的统计结果，最易发生侵袭性肺真菌感染的基础疾病：1、COPD（22.2%）2、糖尿病（21.7%）3、恶性血液病（9.6%）侵袭性肺真菌病的危险因素美国11881例患者的统计结果，最易74侵袭性肺真菌病的诊断2007年呼吸病学分会制定的“肺真菌病诊断和治疗专家共识”确定诊断标准：患者的危险因素（宿主因素）临床特征微生物学依据和病理学特点确诊、临床诊断、拟诊没有危险因素并不能作为排除IPFD的依据

侵袭性肺真菌病的诊断2007年呼吸病学分会制定的“肺真菌病诊75侵袭性肺真菌病的胸部影像学表现多种多样、特异性差恶性血液病易出现经典的晕轮征和新月征大部分表现为实变和渗出肺念珠菌病实变影较多肺曲霉菌病空洞较多见侵袭性肺真菌病的胸部影像学表现多种多样、特异性差76临床特征侵袭性肺部真菌感染诊断—临床特征主要特征1.侵袭性肺曲霉的影象像学特征：早期结节实变影数天后出现晕轮征10-15天肺实变区液化出现空洞，或新月征次要特征2.肺孢子菌的影像学特征：毛玻璃样间质病变低氧血症（细胞免疫抑制患者）1.肺部感染的症状和体征2.出现新的肺部浸润影3.持续发热96小时，经积极抗菌治疗无效临床侵袭性肺部真菌感染诊断—临床特征主要特征1.侵袭性肺曲77影像学检查肺内出现以原发病灶不能解释的团块状阴影,病灶中有“空气支气管征”“新月征”，特别是有随体位改变之“洞中球征”，则强烈提示真菌病。最为可能的是肺曲菌病，当CT检查团块状病灶周围绕以较低密度影所谓“晕征”时，病理上为结节周围出血所致，虽然其他病灶亦可有此征象，但肺曲菌病也常见此征象。影像学检查肺内出现以原发病灶不能解释的团块状阴影,病灶中有“78胸部CT表现的演变Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9

侵入性肺曲霉病(IPA)的特征晕轮征实变新月征D10-20D5-10D0-5Acute

HemorrhageCoagulationNecrosis胸部CT表现的演变Caillotetal.JClin79HaloSign病理基础：出血性结节粒细胞减少的IPA患者阳性率较高（~80%）粒细胞正常的IPA患者阳性率较低（~24%）可出现Halosign的其他原因嗜酸细胞性肺炎BOOP结核或鸟分枝杆菌感染病毒感染：CMV，HSVPTLDWegener肉芽肿肺内结节活检后出血PasqualottoAC.Businessbriefing:Europeanoncologyreview200580HaloSign病理基础：出血性结节Pasqualotto80Air-CrescentSign病理基础：出血、血栓形成、梗死、坏死物吸收粒细胞减少患者中较少见粒细胞正常的IPA患者阳性率较高（~50%）可能是感染局限、感染慢性化的标志可出现Air-crescentsign的其他疾病结核奴卡菌病肺癌空洞形成细菌性肺脓肿AbramsonD,Radiology.2001;218:230-232

81Air-CrescentSign病理基础：出血、血栓形成、81反复咳嗽咳痰胸闷-安徽胸科医院课件82肺念珠菌病、肺隐球菌病均可表现为炎性病变，小斑点或结节状及实变阴影，较少形成空洞,但肺隐球菌可形成孤立性肿块影和淋巴结肿大。肺念珠菌病、肺隐球菌病均可表现为炎性病变，小斑点或结节状及实83反复咳嗽咳痰胸闷-安徽胸科医院课件84肺孢子菌肺炎胸部放射学征象弥漫性肺实质和间质浸润影，自肺门向外伸展，迅速融合成广泛实变，伴空支气管征，一般不累及肺尖及肺外带；有时可见结节状影、空洞和胸液肺孢子菌肺炎胸部放射学征象85反复咳嗽咳痰胸闷-安徽胸科医院课件86反复咳嗽咳痰胸闷-安徽胸科医院课件87PCP胸部CT特征bilateral,ground-glassopacitypneumocystispneumonia(PCP)PCP胸部CT特征bilateral,ground-gla88反复咳嗽咳痰胸闷-安徽胸科医院课件89反复咳嗽咳痰胸闷-安徽胸科医院课件90肺毛霉菌病临床表现：不同程度肺炎，高热、咳嗽、咳痰、咯血、气促、胸痛；X线迅速融合的大片实变影，常伴空洞形成，也可呈结节团块影伴空洞(单发或多发)，胸液确诊:有赖肺活检标本镜检和培养手术切除肺毛霉菌病91肺毛霉菌病肺毛霉菌病92反复咳嗽咳痰胸闷-安徽胸科医院课件932009-9-172009-9-17942009-9-222009-9-2295肺隐球菌病致病菌主要为新生隐球菌及其变种，圆形或卵圆形，不形成菌丝孢子，出芽生孢免疫功能抑制者(如AIDS病人)易感染临床呈急性或慢性肺炎，症状差别大，从无症状到肺炎合并危重脑膜炎影像学单发、多发胸膜下结节、团块影，边光整，“薄饼样”，可有空洞；也可呈片状浸润影，如一般肺炎肺隐球菌病96反复咳嗽咳痰胸闷-安徽胸科医院课件97反复咳嗽咳痰胸闷-安徽胸科医院课件981-3-β-D葡聚糖抗原检测（G试验）适用于多种IFI（接合菌、隐球菌除外）起病后数天方可检出可接受的临床标本：血、BALF、CSFSensitivity：67%to100%Specificity：84%to100%991-3-β-D葡聚糖抗原检测（G试验）适用于多种IFI（接合99G试验：出现假阳性的原因分析输注白蛋白或球蛋白血液透析输注抗肿瘤的多糖类药物外科手术后早期标本接触纱布100G试验：出现假阳性的原因分析输注白蛋白或球蛋白35100半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）适用于侵袭性曲霉病的诊断与新型隐球菌有交叉反应最早可在发病前5-8天从血液中检出Cut-off值：连续2次>=0.5，单次>=0.8？有望用于治疗反应的监测可接受的临床标本：血、BALF、CSF101半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）适用于侵袭性曲霉病的诊断36101

2008年IDSA曲霉病治疗指南中明确指出，GM检测不仅能够促进IA的早期诊断，其系列测定也有助于治疗监测。此外，联合血清半乳甘露聚糖抗原测定与早期CT检查肺浸润，将提高IA的检出，并可尽早开始抗真菌治疗。GM介绍1022008年IDSA曲霉病治1022008年IDSA曲霉病治疗指南：

多种方法用于诊断曲霉感染之优缺点诊断方法特点优势劣势培养可明确区分曲霉和其它丝状真菌血培养作用有限，某些播散性感染常常为假阳性全身使用抗真菌治疗或其它原因易导致假阴性细胞学检查、组织病理学检查可获取明确的曲霉病诊断证据需侵入性手段获取标本全身使用抗真菌治疗或其它原因易导致假阴性CT检查晕轮征、空气-新月征等有助于早期诊断其它某些真菌或细菌感染也有可能出现相似征象在免疫正常宿主相关研究较少GM试验是诊断侵袭性曲霉病的替代指标是建立早期诊断的有效辅助检查，尤其适用于存在高危因素患者的筛查时有一定假阳性G试验可早期检出侵袭性真菌感染对曲霉不具特异性有一定假阳性PCR检测有较好的前景目前方法尚未标准化，尚在研究阶段联合GM检测与CT检查提高侵袭性肺曲霉病的检出率可提示早期开始抗真菌治疗的时机——14、WalshTJetal.ClinInfectDis.2008;46:327-60.1032008年IDSA曲霉病治疗指南：

103呼吸科常见送GM检测的入选标准COPD病人，尤其是反复出现咳嗽，呼吸困难和使用激素者。上述症状反复加重，肺部新出现渗出阴影，抗生素治疗效果差；尤其是呼吸支持宿主出现气道高阻力，高度警惕合并曲菌病可能支扩病人反复咯血，肺部阴影进展，抗生素治疗效果差免疫功能正常宿主出现咳嗽，喘息，发热，肺部阴影进展快，抗生素治疗效果差，尤其是有曲菌孢子吸入环境接触者（房屋专修，拆迁房屋，木工，淹溺等）104呼吸科常见送GM检测的入选标准COPD病人，尤其是反复出现咳104非中性粒细胞缺乏的病人肺泡灌洗液GM检测有助于诊断侵袭性曲霉感染，且优于血清GM检测及肺泡灌洗液培养或直接检测肺泡灌洗液GM检测血清GM检测肺泡灌洗液培养或直接检测23/2611/2615/26灵敏率(%)22、MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2008;177:27-34.105非中性粒细胞缺乏的病人肺泡灌洗液GM检测有助于诊断侵袭性曲霉105GM检测结果判断界值吸光度（A）指数(I）=A测定/A标准血清I≧1.5阳性I1－1.5可疑I﹤1阴性连续两次大于1也考虑阳性；现界值更改为：I﹥0.5考虑曲霉感染可能；北医采取单次﹥1.0或连续两次﹥0.8为阳性标准，GM测定的灵敏度和特异度均较高。浙南地区根据08年检验结果采用单次>0.8,连续两次>0.5的方案，单次>0.5定义为可疑106GM检测结果判断界值吸光度（A）指数(I）=A测定/A标准血106GM检测结果影响因素假阳性：使用半合成抗生素、食用牛奶制品、新生隐球菌感染，指状青霉、黄青霉等与曲霉可有交叉反应等。所以送GM标本的病人要避免这些因素的干扰。假阴性：抗真菌药物早期使用、免疫反应低下、病变局限、患者体内产生了GM抗体，与GM结合后使GM被细胞吞噬或从肾脏清除速度加快。所以GM结果阴性也不能排除曲霉菌感染的可能，还要结合临床症状和原发病等因素

107GM检测结果影响因素假阳性：使用半合成抗生素、食用牛奶制品、107变应性支气管肺曲菌病（ABPA）ABPA是人体对寄生于支气管内的曲菌抗原发生变态反应所引起的一种肺部疾病，并引起肺浸润和近端支气管扩张，是嗜酸性粒细胞肺炎中相当常见的一种。近二十年来，ABPA的病例报道数量逐年增多，但临床上认识不足，常有误诊。慢性持续性支气管哮喘患者中，ABPA的患病率为1~12.9%。变应性支气管肺曲菌病（ABPA）ABPA是人体对寄生于支气管108ABPA的临床表现大多数患者起病于儿童，发病多见于30~40岁，无性别差异。喘息、胸闷、低热、咯血、咳嗽、咳痰部分病人咳出黑褐色粘液痰、50%病人咳出棕色或墨绿色的胶冻样痰栓，这种痰栓易查出真菌菌丝96%病人哮喘发作，发作时哮喘也加重哮鸣音、湿性罗音、杵状指肺纤维化、肺动脉高压、呼吸衰竭冬季发病较多ABPA的临床表现大多数患者起病于儿童，发病多见于30~4109ABPA的实验室检查外周嗜酸性粒细胞计数增多痰涂片和痰培养可见菌丝或痰培养烟曲霉菌阳性血清总IgE抗体明显升高，>1000IU/ml血特异性IgE和IgG升高血清沉淀试验阳性ABPA的实验室检查110ABPA的影像学改变非特异性改变：包括肺浸润、肺不张、肺气肿、纤维化、肺叶收缩伴肺上移、空泡、气胸等特异性改变：中心性支气管扩张是气管近端扩张而远端正常，有别于感染所致的周围性支气管扩张ABPA的影像学改变非特异性改变：包括肺浸润、肺不张、肺气111ABPA的影像学检查表现为肺部游走性和反复性浸润阴影、部分肺不张，可见中心性支气管扩张特点是其典型的影像学改变；如分泌物填充已扩张的支气管则可表现为“牙膏征”和“指套征”。慢性期可表现为永久性改变，包括中心型支气管扩张，常为近端支气管呈柱状或囊性扩张，远端支气管可正常，后期改变可有空腔、局限性肺气肿、上肺叶收缩以及蜂窝肺等表现。ABPA的影像学检查表现为肺部游走性和反复性浸润阴影、部分1122008年美国感染学会提出的ABPA的标准七条主要标准：1、发作性哮喘；2、外周嗜酸性粒细胞增多；3、曲霉抗原皮试呈阳性速发反应；4、血清曲菌抗原的沉淀抗体阳性；5、血清总IgE抗体水平升高；6、游走性或固定性肺浸润影；7、中心性支气管扩张。四条次要标准：1、多次痰涂片或培养曲菌阳性；2、有排棕色痰栓的病史；3、血清曲霉特异性IgE抗体增高，4、皮试曲菌抗原呈迟发反应。2008年美国感染学会提出的ABPA的标准七条主要标准：113ABPA的治疗治疗的主要目标是：控制急性发作症状，抑制机体对曲美抗原的变态反应，尽可能清除气道内寄殖的曲霉，防止支气管及肺的不可逆损害。早期诊治，防止支气管扩张的发生、治疗哮喘。治疗原则：1、首选激素治疗，抗真菌药物作为辅助治疗，两者需要联合应用；2、根据病程分期决定治疗方案；3、避免暴露于高浓度曲霉环境；4、治疗伴随的其他疾病。ABPA的治疗治疗的主要目标是：控制急性发作症状，抑制机体114激素：首选口服激素。泼尼松0.5mg/Kg/d,治疗两周后改为隔日口服，疗程6~8周，以后每两周渐减；泼尼松0.75mg/Kg/d持续6周，后0.5mg/Kg/d，后每6周减5mg，疗程6~12个月。期间每6~8周复查血IgE和胸部影像。激素：首选口服激素。1152006-7-272006-7-271162011-10-72011-10-7117ABPA的分期1、急性期（Ⅰ期）：2、缓解期（Ⅱ期）：3、复发加重期（Ⅲ期）：4、激素依赖期（Ⅳ期）；5、纤维化期（Ⅴ期）。ABPA的分期1、急性期（Ⅰ期）：118ABPA的治疗Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期ABPA不主张长期使用激素，Ⅳ、Ⅴ期患者可能需长期口服小剂量激素改善症状；吸入激素可改善哮喘症状，但不影响肺部浸润病灶的吸收，不建议使用吸入激素用于ABPA的初始治疗。ABPA的治疗Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期ABPA不主张长期使用激素，Ⅳ、119ABPA的抗真菌治疗常选用伊曲康唑，200mg/次，Bid，疗程16周。伊曲康唑与激素联合使用可减轻临床症状，减少激素用量。ABPA的抗真菌治疗常选用伊曲康唑，200mg/次，Bid120深部真菌药物抗菌谱比较(>75%敏感；≤50%敏感或不同结果；<5%敏感)抗真菌活性：HematologyAmSocHematolEducProgram.2003:438-472.

两性霉素氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净念珠菌白色念珠菌

白色念珠菌

近平滑念珠菌

近平滑念珠菌

光滑念珠菌

光滑念珠菌

克柔念珠菌

克柔念珠菌

隐球菌新型隐球菌

新型隐球菌

曲霉烟曲霉

烟曲霉

黄曲霉

黄曲霉

土曲霉

土曲霉

霉菌接合菌

接合菌

镰刀霉

镰刀霉

地方性真菌申克孢子丝菌

申克孢子丝菌

毛孢子菌

毛孢子菌

马尔尼菲青霉

马尔尼菲青霉

组织胞浆菌