原发性支气管肺癌

肾细胞癌肾细胞癌(renalcellcarcinoma,RCC)是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，又称肾腺癌，简称为肾癌，占肾脏恶性肿瘤的80%~90%。包括起源于泌尿小管不同部位的各种肾细胞癌亚型，但不包括来源于肾间质以及肾孟上皮系统的各种肿瘤。【流行病学】肾癌约占成人恶性肿瘤的2%~3%，各国或各地区的发病率不同，发达国家发病率高于发展中国家。我国各地区肾癌的发病率及死亡率差异也较大，根据全国肿瘤登记年报，统计2005年至2009年全国34~72个登记点，约5490万~8547万人口，占总人口的4.2%~6.4%，肾癌的发病率分别为3.96/10万、4.44/10万--.4.64/10万、5.08110万--.4.5/10万，死亡率分别为1.38/10万"1.4/10万、1.47110万、1.52110万、1.46110万。男女患者发病率比例约为1.83:1;城市地区是农村地区发病率的4.31倍。发病年龄可见于各年龄段，高发年龄50~70岁.【病因与发病机制】肾癌的病因未明。其发病与遗传、吸烟、肥胖、高血压及抗高血压治疗等有关，遗传性肾癌或家族性肾癌占肾癌总数的2%~4%。不吸烟以及避免肥胖是预防发生肾癌的重要方法.【病理和分类】过去的20多年中，WHO共推出3版肾脏肿瘤分类标准，以往应用最广泛的是1981年WHO分类标准(第l版)，此分类标准中将肾细胞癌分为透明细胞癌、颗粒细胞癌、乳头状腺癌4肉瘤样癌、未分化癌5种病理类型。1997年WHO根据肿瘤细胞起源以及基因改变等特点制定了肾实质上皮性肿瘤分类标准(第2版)，此分类将肾癌分为透明细胞癌(60%~85%)、肾乳头状腺癌或称为嗜色细胞癌(7%~14%)、嫌色细胞癌(4%~10%)、集合管癌(1%~2%)和未分类肾细胞癌。取消了传统分类中颗粒细胞癌和肉瘤样癌2种分型。根据形态学的改变肾乳头状腺癌分为I型II型。国内统计1699例患者临床资料结果显示:透明细胞癌占89.6%、乳头状肾细胞癌占5.8%、嫌色细胞癌占3.4%、集合管癌占0.2%、未分类肾细胞癌占1%。2004年WHO对1997年的肾细胞癌病理组织学分类进行了修改(第3版)，保留了原有肾透明细胞癌、肾乳头状腺癌(I型和II型)、肾嫌色细胞癌及未分类肾细胞癌4个分型，将集合管癌进一步分为Bellini集合管癌和髓样癌，此外增加了多房囊性肾细胞癌、Xp11易位性肾癌、神经母细胞瘤伴发的癌、素占液性管状及梭形细胞癌分型。并将传统分类中的颗粒细胞癌归为低分化(高分级)的透明细胞癌对各亚型中的肉瘤样癌成分在肿瘤组织中所占比例进行描述。推荐采用2004年WHO肾细胞癌病理分类标准.【临床分期】2010年AJCC对肾癌TNM分期进行了修订，该分类方法目前已被各国采用。表12010年AJCC肾癌的丁NM分期原发肿瘤（T）Tx原发肿瘤无法评估T0没有原发肿瘤的证据T1a肿瘤局限于肾脏,肿瘤最大径≤4cmT1b肿瘤局限于肾脏,肿瘤最大径>4cm，≤7cmT2a肿瘤局限于肾脏,肿瘤最大径>7cm，≤10cmT2b肿瘤局限于肾脏,肿瘤最大径>10cmT3肿瘤侵及肾静脉或除同侧肾上腺外的肾周围组织，但未超过肾周围筋膜T4肿瘤侵透肾周筋膜，包括侵及邻近肿瘤的同侧肾上腺区域淋巴结（N）Nx淋巴结转移情况无法评估N0无区域淋巴结转移N1有区域淋巴结转移远处转移（M）M0无远处转移M1有远处转移表22010年AJCC肾癌分期临床分期TNM分期I期T1N0M0II期T2N0M0III期T3N0或N1M0T1,T2N1M0IV期T4任何NM1任何T任何NM1【临床表现】目前，临床出现血尿、腰痛、腹部肿块"肾癌三联症"的已经不到6%~10%，这些患者诊断时往往为晚期，组织学上为进展性病变。有些患者表现转移灶症状，如骨痛和持续性咳嗽。国内23家医疗中心统计2007年8月至2008年10月收治的1975例初诊肾癌患者临床资料分析结果显示:男:女为2.1:1。患病年龄2~93岁，平均年龄为54.54岁，高发年龄41~70岁.无症状肾癌占62.7%。临床表现发生率依次为腰痛(60.5%)、血尿(45.6%)、血压(12.7%)、贫血(12.8%)、消瘦(11.8%)、肾功能异常(9.1%)、肝功能异常(7.5%)、肿物(7.0%)、发热(5.59毛)、血小板计数不正常(5.1%)、其他(21.7%)。术后病理评价结果显示:pT1(63.8%)、卢2(23.0%)、pT3(10.2%)、pT4(2.9%)、pNO(85.6%)、pN1(6.3%),Nx(8.1%)、M1(8.9%)。在转移性肾癌患者中转移的脏器发生率依次为肺脏转移48.4%、骨转移23.2%、肝脏转移12.9%、肾上腺转移5.2%、皮肤转移1.9%、脑转移1.3%、其他部位7.10%。【检查】临床上肺癌的检查包括有影像学检查、病理学检查和实验室检查。影像学检查胸部X线检查：是肺癌常用的筛查方法，可发现肺内大部分病灶。癌肿转移浸润的部位不同，可导致不同的X线征象。中央型肺癌：直接X线征象：肿瘤在气管及支气管壁蔓延并向管外生长，支气管壁不规则增厚、狭窄及中断；当肿瘤增大侵犯肺实质时，客家你肿物边缘有切迹、分叶或毛刺；肿瘤与不张的肺组织和阻塞性肺炎并存时，可呈横S型的X线征象。间接征象：局限性的肺气肿、继发性的肺脓肿等征象。周围型肺癌：早期肿瘤组织较小，呈现结节状、网状阴影、周边形状不规则，具有毛刺、分叶或空泡。晚期肿瘤可增大，并出现淋巴结转移使纵膈变宽等。电子计算机体层扫描（CT）CT检查是发现早期肺癌最有效的手段，可以发现一般X线检查隐藏区（肺尖、脊柱旁、心脏后纵膈等处）病变；与X线相比，CT检查更敏感，可发现直径更小、密度更低的病变，能显示直径<1cm的早期病灶及普通胸片不能发现的隐匿病灶。此外，CT检查可以评估肿瘤浸润范围、肿瘤与邻近器官的关系、淋巴结转移，为肺癌治疗方案的选择提供依据。肺癌的CT征象依据其大小、部位及累及的组织等的不同呈不同的表现，常见CT征象有：分叶征、毛刺征、空泡征、支气管管充气征。其他影像学检查肺癌其他影像学检查包括正电子发射体层扫描（PET）、磁共振检查（MRI）、超声检查及骨扫描。MRI在发现肺部小病灶方面不如CT敏感，但可明确肿瘤大血管之间的关系；超声检查在肺癌胸腔积液定位以及筛查锁骨上区域淋巴结是否有转移有重要作用；PET检查对肺癌的敏感性和特异性较高，能够区别正常组织和肿瘤组织的代谢差异，检测出形态学改变之前的肿瘤异常改变，可用于肺癌早期筛查与明确转移灶；骨扫描是提示肺癌骨转移的重要手段，其敏感性为90%，特异性为88%。病理学检查痰脱落细胞检查脱落的肺癌细胞会随痰液咳，细胞学检查找到癌细胞可以明确诊断。中央型肺癌，尤其是伴有血痰的病例，痰细胞脱落学检查明确诊断的机会高达80%。临床上，对于可疑肺癌者，可连续送检痰液3次或3次以上做细胞学检查。支气管镜检查临床上对肺癌可疑患者应常规行支气管镜检查，后者可以明确诊断和确定病变范围。此外，该检查还可发现可能同时存在的支气管内原发癌。支气管镜检查刷检诊断率可达92%，活检诊断率可达93%。此外，检查时的灌洗物、刷检物、浅表淋巴结穿刺、经皮或经支气管镜穿刺标本的细胞学检查也可对诊断提供重要帮助。针吸细胞学检查是指在超声、X线或CT引导下行经皮或经支气管镜针吸细胞学检查。目前主要包括浅表淋巴结针吸细胞学检查、经支气管镜针眼细胞学检查和经皮针吸细胞学检查。纵隔镜检查是一种对纵隔转移淋巴结进行评价和取活检的创伤性手术。它有利肿瘤的诊断及分期。开胸活检若经痰细胞学检查、支气管镜检查和针刺活检等项检查均未能确立细胞学诊断，可考虑开胸肺活检。胸腔镜检查主要用于确定胸腔积液或胸膜肿块的性质。其他细胞或病理枪查如胸腔积液细胞学检查，胸膜、淋巴结、肝或骨髓活检。 实验室检查常规检查患者在治疗前，应行血常规、生化常规、肝肾功能、病毒学、心电图和心超等实验室检查，以了解患者基本情况。肿瘤标记物目前研究表明，肺癌相关的血清肿瘤标记物如癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）、糖类抗原153（CA153）、神经特异性烯醇酶（NSE）、细胞角蛋白19片段（cyfra21-1）和促胃泌素释放肤前体（ProGRP），可作为监测治疗反应及早期复发的辅助指标，联合使用可提高其在临床应用中的敏感度和特异度。细胞表面分子靶点的检测血管表皮生长因子（EGFR）、ALK、Ras、b-raf基因突变检测。研究表明，EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）已经成为EGFR基因突变型晚期NSCLC患者的标准一线治疗。【诊断】肺癌的远期生存率与早期诊断密切相关，因此，应该大力提倡早期诊断和对危险人群的筛查。肺癌早期诊断应该注意加强以下工作：肿瘤宣教：普及肺癌防治知识，对40岁以上长期重度吸烟者或有危险因素接触史者应该每年体检，特别是低剂量CT筛查。对有任何可疑肺癌症状的患者及时进行排除检查，应重点排查有高危因素的人群或有下列可疑征象者：无明显诱因的刺激性咳嗽持续2～3周，治疗无效；原有慢性呼吸道疾病，咳嗽性质改变；短期内持续或反复痰中带血或咯血且无其他原因可解释；反复发作的同一部位肺炎，特别是肺段肺炎；原因不明的肺脓肿，无中毒症状，无大量脓痰，无异物吸入史，抗炎治疗效果不显著；原因不明的四股关节疼痛及样状指（趾）；影像学提示局限性肺气肿或段、叶性肺不张；孤立性圆形病灶和单侧性肺门阴影增大；原有肺结核病灶已稳定而形态或性质发生改变；无中毒症状的胸腔积液，尤其是呈血性、进行性增加者。有上述表现之一，即值得怀疑，需进行必要的辅助检查，包括影像学检查，尤其是低剂量CT是目前筛查肺癌有价值的方法。③发展新的早期诊断方法，如早期诊断的组合标志物等，但是细胞学和病理学检查仍是确诊肺癌的“金标准”。【鉴别诊断】肺癌按照发生部位、病理类型和分期的不同，在临床上可有多种表现。另外，肺癌常与某些肺部疾病共存，其影像学形态表现与某些疾病相类似，故常易误诊或漏诊，须与下列疾病鉴别。肺结核肺结核球易与周围型肺癌混淆。多见于年轻患者，病程较长、发展缓慢；病灶多见于肺上叶尖后段和下叶背段。X线平片上块影密度不均，可见稀疏透光区和钙化点，肺内常有散在性结合病灶。急性粟粒型肺结核应与弥漫性肺泡细胞癌鉴别。通常栗粒型肺结核患者见于青年，全身中毒症状明显。X线影像表现为细小、分布均匀、密度较淡的栗粒样结节病灶。抗结核治疗可以改善症状，病灶逐步吸收。而肺泡细胞癌两肺多有大小不等的结节状播散病灶，边界清楚，密度较高，进行性发展和增大，且有进行性呼吸困难。肺门淋巴结结核易与中央型肺癌相混淆，多见于青壮年，多有发热，盗汗等结核中毒症状，很少有咯血。结核菌素试验常阳性，抗结核治疗有效。肺癌多见于中年以上成人，病灶发展快，呼吸道症状比较明显。肺部炎症支气管肺炎肺癌继发的阻塞性肺炎容易诊断为支气管肺炎。支气管肺炎发病较急，感染症状较明显。X线平片上表现为边界模糊的片状或斑点状阴影，密度不均，且不局限于一个肺段或肺叶。经抗菌药治疗后，症状改善迅速，肺部病变吸收也快。（二）肺脓肿起病急，中毒症状严重，多有寒战、高热、咳嗽、咳大量浓臭痰等症状。影像学可见均匀大片状炎性阴影，空洞内常见较深液平。血常规检查可发现自细胞和中性粒细胞增多。癌性空洞继发感染，常为刺激性咳嗽、反复痰中带血，随后出现感染、咳嗽加剧。胸片可见癌肿块影有偏心空洞，壁厚，内壁凹凸不平。肺部其他肿瘤纵膈淋巴瘤颇似中央型肺癌，常为双侧性，可有发热等全身症状，但支气管剌激症状不明显，痰脱藩细胞检查阴性。肺部良性肿瘤许多良性肿瘤在影像学上与恶性肿瘤相似，其中尤以支气管腺瘤、错构瘤、纤维瘤等更难鉴别。在X线片上呈接近圆形的块影，密度均匀，可有钙化点，轮廓整齐，多无分叶状。炎性假瘤慢性非特异性炎症疾病引起的类瘤样病变，青壮年居多，病人多无症状。X线表现为分界清楚的结节状影，阴影近侧可伴有指向肺门的粗大肺纹理，为炎症吸收不全所致。【治疗】肺癌常见治疗手段有外科手术切除、放射治疗、化学治疗以及靶向治疗。治疗手段的选择主要取决于肺癌组织学类型、分期和患者身体状况。NCLC发现时发现时多已出现转移，其治疗主要依赖化疗、放疗或综合治疗。对于局限性NSCLC，外科手术或放疗可根治，化疗疗效较差。NSCLC的治疗治疗方法的选择应紧密结合肿瘤分期、患者身体状况和经济条件。常见的治疗手段有手术、放疗、化疗和靶向治疗，各期患者治疗方法选择原则如下：表3NSCLC治疗策略选择分期治疗策略0期依据肿瘤及患者本身的情况，可以选择肺叶切除术、肺楔形切除术、肺段切除术和全肺切除术等I/II期手术治疗为主要治疗手段：可新辅助放疗和/或化疗+手术；也可手术+术后辅助放疗和/或化疗III期包含两种或者2种以上的治疗方法在内的综合治疗IV期包含放疗、化疗和姑息治疗等在内的综合治疗为主手术治疗早期肺癌外科手术可以达到治愈效果。NSCLC患者手术适应症包括可耐受手术的I期和II期以及部分经过选择的IIIA（T3N1M0）病人；部分原先不能手术的病人可以经新辅助化疗或放/化疗降期行手术治疗。对于IIIB、IV期肺癌患者，手术不应是主要的治疗手段。肺癌手术方式首选解剖性肺叶切除和亲巴结清扫。其他常见的术式有扩大切除和局部切除。目前，常用的手术入路包括传统的开胸切口，胸壁小切口和胸腔镜套管切口。其中，胸腔壁套管切口创伤小、效果好，正逐步替代大部分开胸手术切口。放射治疗放射治疗（简称放疗）是肺癌局部治疗的手段之一。根据治疗的目的不同，放疗可以分为根治性放疗、术前放疗、术后辅助放疗以及姑息性放疗。III期患者、不愿意手术的I、II期患者均可以考虑根治性放疗；放疗也可降期，使患者获得手术的机会；术后辅助放疗可降低患者复发风险。此外，放疗也是姑息治疗的重要手段，如肺癌骨转移（颈椎、腰椎等）、脑转移行放疗可迅速改善患者症状。放疗也可对无症状的患者予以预防性治疗，防止胸内病变进展。化学治疗依据治疗的目的，化疗可以分为新辅助化疗（术前化疗）、辅助化疗（术后化疗）以及系统性化疗。术前化疗可使患者获得手机根治肿瘤的机会，术后辅助化疗可降低肿瘤复发的概率、延长生存。常见的化疗药物有顺铂、卡铂、长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛和培美曲塞等。患者方案的选择主要取决于病理类型和病人身体情况。一线化疗的推荐方案为含铂类的两药联合化疗；二线化疗方案多推荐多西他赛或培美曲塞单药。靶向治疗分子靶向治疗是以肿瘤细胞具有特异性的的分子为靶点，应用分子靶向药物特异性阻断该靶点的生物学功能，从分子水平逆肿瘤的恶性生物学行为，从而达到抑制肿瘤生长甚至消退肿瘤的目的。目前，在实体瘤靶向治疗上，肺癌的靶向治疗进展相对迅速，目前临床上常用的肺癌靶向药物如下：表4NSCLC常见作用靶点及药物药物生物靶点适应症吉非替尼(Gefitinib)HER1/ERBB1（EGFR）适用于治疗既往接受化疗(铂剂或多西他赛治疗)的局部晚期/转移性NSCLC和EGFR具有敏感性突变的局部晚期/转移性NSCLC患者的一线治疗厄洛替尼(Erlotinib)HER1/ERBB1（EGFR）适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期/转移性的NSCLC；单药可用于经4个周期以铂类为基础的一线化疗后处于疾病稳定的局部晚期/转移的NSCLC患者的维持治疗塔格瑞斯(Osimertinib)HER1/ERBB1（EGFR）适用于EGFR基因T790M突变型（一种EGFR-TKI药物的耐药突变）的晚期NSCLC的治疗阿法替尼(Afatinib)HER1/ERBB和HER2适用于存在EGFR19号外显子缺失突变或21号外显子（L858R）替代突变的转移性NSCLC克唑替尼(Crizotinib)MET、ROS1、ALK适用于间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）的局部晚期/转移性NSCLC患者的治疗和ROS1阳性NSCLC的潜在治疗色瑞替尼(Ceritinib)ALK适用于经克唑替尼治疗失败或对克唑替尼不耐受的ALK+的转移性NSCLC患者的治疗AlectinibALK适用于治疗克唑替尼治疗失败的晚期/转移性ALK+NSCLC的治疗纳武单抗(Nivolumab)PD-1适用于以铂类为基础化疗或化疗后疾病出现恶化的晚期/转移性鳞状NSCLC患者的治疗MPDL3280APD-1适用于以铂类为基础化疗期间或化疗后疾病恶化的PD-L1阳性的NSCLC患者的治疗雷莫卢单抗VEGFR2雷莫卢单抗联合多西他赛可用于既往经含铂类化疗后病情恶化的转移性NSCLC的治疗贝伐单抗(Bevacizumab)VEGF联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期/转移性/复发性非鳞状细胞NSCLC的一线治疗尼达尼布（Nintedanib）VEGFR、PDGFR、FGFR联合多西他赛可应用于一线化疗后的、组织学诊断为腺癌的、局部晚期/转移性/局部复发性NSCLC成年患者的治疗SCLC的治疗推荐以化疗为主的综合治疗，但放疗在其中扮演着重要角色，仅有少数早期局限期的患者首选手术治疗。化放疗联合是局限期SCLC患者的标准治疗，化疗是广泛转移期患者的标准治疗。化学治疗许多化疗药物对未经治疗或复发的SCLC均有较好的疗效。一线治疗可以应用的化疗药物包括依托泊苷、顺铂、伊立替康等。常使用的联合方案是依托泊苷+顺铂或卡铂；伊立替康+顺铂或卡铂，每3周一次，共4～6个周期。初次联合化疗可导致II至III度的粒细胞减少（例如粒细胞数0.5×l09/L~1.5×l09/L）和II度血小板减少症（血小板计数<50×109/L~100×109/L）。初始治疗4~6个周期后，应进行疗效评估以决定是否进入完全缓解（所有临床明显的病变和副癌综合征完全消失）、部分缓解（肿瘤缩小超过30%）、稳定、进展（肿瘤增大超过20%或出现新病灶）。治疗后进展或无反应的患者应该调换新的化疗药物。复发SCLC可以应用的化疗药物包括紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、伊立替康、异环磷酰胺、环磷酰胺、多柔比星等。放射治疗对明确有颅脑转移者应给予全脑高剂量放疗（40Gy）。对完全缓解的患者亦推荐预防性颅脑放射（PCI），能显著地减少脑转移（存活注2年，未做PCI的患者60%～80%发生脑转移）。有研究表明PCI后可发生认知力缺陷，治疗前需将放疗的利弊告知患者。对有症状、胸部或其他部位病灶进展的患者，可给予全剂量（如胸部肿瘤病灶给予40Gy）放疗。综合治疗大多数局限期的SCLC可考虑给予依托泊苷加铂类药物化疗以及同步放疗的综合治疗。尽管会出现放化疗的急慢性毒性，但能降低局部治疗失败率并提高生存期。可选择合适的患者（局限期、ECOG评分0~1且基础肺功能良好者），给予全部剂量的放疗并尽可能减少对肺功能的损伤。对于广泛期病变，通常不提倡初始胸部放疗。然而，对情况良好的患者（ECOG评分0~1，肺功能好以及仅一个部位扩散者）可在化疗基础上增加放疗。对所有患者，如果化疗不足以缓解局部肿瘤症状，可增加一个疗程的放疗。尽管常规不推荐SCLC手术治疗，偶尔也有患者符合切除术的要求（纵隔淋巴结阴性，且无转移者）。其他治疗方法肺癌患者尚有中医药治疗和免疫治疗。目前各种治疗肺癌的方法结果并不令人满意，具体的治疗方案应根据患者的病理、分期、病人的心肺功能和全身情况进行认真仔细综合分析再做决定，采用多学科综合治疗。【姑息治疗】姑息医学是一门通过早期识别、积极评估、控制疼痛和治疗其他痛苦症