VTE预防临床科室会课件

NO.3VTE包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），是继缺血性心脏病和卒中之后位列第三的最常见的心血管疾病。GiuntiniC,DiRiccoG,MariniCetal.Pulmonaryembolism.epidemiology.Chest1995;107:3S-9SVTE—人类健康严重的威胁VTE：静脉血栓栓塞症NO.3VTE包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），1VTE每年夺去无数生命296,370据统计，全美因VTE造成的相关死亡每年超过29.6万例。HeitJA,etal.Blood.2005;106(11):A910.VTE：静脉血栓栓塞症VTE每年夺去无数生命296,370据统计，全美因VTE造成240-60%

骨科大手术后VTE发生风险很高据ACCP2008指南，未经预防的情况下，THR/TKR术后DVT的发生率高达40-60%。GeertsWH,Chest.2008;133:381S-453S40-60%骨科大手术后VTE发生风险很高据ACCP2003VTE，是可预防的抗凝药物是重要的预防手段VTE，是可预防的抗凝药物是重要的预防手段4国外权威指南对VTE预防的推荐10-35ACCP：美国胸科医师协会THR：全髋关节置换术TKR：全膝关节置换术2008年ACCP第八版指南推荐：THR、TKR术后抗凝药物预防性治疗时间应为10-35天。GeertsWH,etal.Chest.2008;133:381S-453S.美国胸科医师协会（ACCP）天国外权威指南对VTE预防的推荐10-35ACCP：美国胸科医5国内权威指南对VTE预防的推荐10-352009年《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》推荐：THR、TKR术后抗凝药物预防性治疗时间最短10天。THR、TKR术后凝血过程持续激活可达4周，术后VTE的危险性可持续3个月，抗凝药物预防性治疗时间可延长至35天。中华医学会骨科学分会中华医学会骨科学分会.中华骨科杂志.2009;29(6):602-604.THR：全髋关节置换术TKR：全膝关节置换术天国内权威指南对VTE预防的推荐10-352009年《中国骨科6药物类型给药途径

Alban.EurJClinInvest.2005;35(suppl1):12.注射时疼痛且不方便治疗窗窄疗效不可预测能引起肝素诱导的血小板减少症出血发生率高长期应用有导致骨质疏松的风险治疗窗窄疗效不可预测需要监测出血发生率高与许多药物、食物之间存在相互作用注射时疼痛且不方便能引起肝素诱导的血小板减少症长期应用有导致骨质疏松的风险长期抗凝治疗者需换用华法林注射时疼痛且不方便长期抗凝治疗者需换用华法林可能增加大出血风险传统抗凝药物存在临床使用局限性诸多临床局限性！普通肝素维生素K拮抗剂低分子肝素间接Xa因子抑制剂肠道外给药口服肠道外给药肠道外给药1930s1980s1940s2000s药物类型给药途径Alban.EurJClinInv7一种新型抗凝药的问世分子式C19H18ClN3O5S分子量：435.89拜瑞妥通用名称：利伐沙班片商品名称：拜瑞妥(Xarelto)英文名称：RivaroxabanTabletsRoehrigetal.J.Med.Chem.2005,48,5900-5908全球第一个直接Xa因子抑制剂一种新型抗凝药的问世分子式C19H18ClN3O5S拜瑞妥通8高选择性、直接抑制Xa因子，以抑制凝血酶的生成和血栓形成Dataonfile.BayerHealthCareAG,GermanyXa拜瑞妥直接抑制Xa因子高选择性、直接抑制Xa因子，以抑制凝血酶的生成和血栓形成Da9注射片剂，口服肝素、低分子肝素、间接Xa因子抑制剂拜瑞妥拜瑞妥无需注射，口服给药相比传统抗凝药物，拜瑞妥有哪些临床优势？注射片剂，口服肝素、低分子肝素、间接Xa因子抑制剂拜瑞妥拜瑞10根据情况调整剂量拜瑞妥无需调整剂量，固定剂量10mg拜瑞妥华法林普通肝素10mg，每日一片无需调整剂量根据情况调整剂量拜瑞妥无需调整剂量，固定剂量10mg拜瑞妥华11常规凝血监测无需监测拜瑞妥无需凝血功能监测拜瑞妥华法林普通肝素常规凝血监测无需监测拜瑞妥无需凝血功能监测拜瑞妥华法林12受食物影响不受食物影响拜瑞妥华法林拜瑞妥不受食物影响受食物影响不受食物影响拜瑞妥华法林拜瑞妥不受食物影响13利伐沙班RECORDIII期系列临床研究

全髋关节置换术和全膝关节置换术后VTE预防全球12,734名患者，将利伐沙班10mg每日一次与依诺肝素进行了比较双盲双模拟，平行对照设计全髋关节置换术利伐沙班10mg每日一次5周

vs依诺肝素40mg每日一次5周全髋关节置换术利伐沙班10mg每日一次5周

vs依诺肝素40mg每日一次

10–14天，随后给予安慰剂全膝关节置换术利伐沙班10mg每日一次

10–14天

vs

依诺肝素40mg每日一次

10–14天全膝关节置换术利伐沙班10mg每日一次

10–14天

vs

依诺肝素30mg每日两次

10–14天42008年6月2008年6月n=4541n=2509n=2531n=3149延长疗程方案北美方案主要疗效终点–复合终点所有DVT(近端和/或远端）非致死性PE全因死亡安全性终点

:大出血临床相关的非大出血2008年6月欧洲方案延长疗程方案vs短期疗程2009年5月利伐沙班RECORDIII期系列临床研究

全髋关节置换术和14

VTE风险出血危险

抗凝VTE预防与出血风险之间的平衡VTE风险出血危险抗凝VTE预防与出血风险之间的平15依诺肝素40mgod,5周58/15583.7%RRR,basedonrawincidences;ARD(with95%CI):RECORD2,n=1733;RECORD1,n=3153延长疗程预防

优于短期预防依诺肝素

40mgod,2周

81/869发生率(%)9.3%RRR=79%ARD=–7.3%(–9.4,–5.2)p<0.00010246810RRR=70%ARD=–2.6%(–3.7,–1.5)

p<0.001利伐沙班10mgod,5周17/8642.0%利伐沙班10mgod,5周

18/15951.1%延长疗程利伐沙班优于延长疗程依诺肝素全髋关节置换术利伐沙班更有效降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率总VTE依诺肝素3.7%RRR,basedonrawinci16全膝关节置换术

利伐沙班更有效降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率

RECORD3,n=1702;RECORD4,n=192418.9%发生率

(%)0510152025依诺肝素

40mgod

166/878利伐沙班10mgod

79/8249.6%RRR=49%ARD=–9.2%(–12.4,–5.9)

p<0.001欧盟方案(依诺肝素40mg,一日一次）

美国方案（依诺肝素30mg,一日两次）依诺肝素

30mgbid

97/959依诺肝素10mgod

67/96510.1%6.9%RRR=31.4%ARD=–3.19%(–5.67,–0.71)

p<0.012总VTE全膝关节置换术

利伐沙班更有效降低术后静脉血栓栓塞事件的发生17利伐沙班大出血事件发生率与依诺肝素相当0.3%利伐沙班10mgod6/22090.1%依诺肝素

40mgod

2/2224p=NS<0.1%延长疗程利伐沙班1/1228<0.1%短期疗程依诺肝素

+安慰剂

1/12290123发生率

(%)0.6%利伐沙班

10mgod7/12200.5%依诺肝素40mgod6/1239p=NS发生率

(%)0123p=NS0.7%利伐沙班10mgod10/15260.3%依诺肝素30mgbid4/1508p=NS利伐沙班大出血事件发生率与依诺肝素相当0.3%利伐沙班0.118利伐沙班非大出血事件发生率与依诺肝素相当6.0%利伐沙班10mgod

133/22095.9%依诺肝素40mgod

131/2224024681012延长疗程利伐沙班81/1228短期疗程依诺肝素+安慰剂68/12296.6%5.5%发生率

(%)10.5%9.4%利伐沙班10mgod160/1526依诺肝素30mgbid142/15080246810124.9%4.8%利伐沙班10mgod60/1220依诺肝素40mgod60/1239发生率

(%)p=NSp=NSp=NSp=NS利伐沙班非大出血事件发生率与依诺肝素相当6.0%利伐沙班5.19无需注射，口服不受食物影响无需常规凝血功能监测起效快特点拜瑞妥临床特点小结拜瑞妥产品说明书无需调整剂量10mg，一日一次生物利用度高预防TKR或THR术后VTE的疗效显著优于依诺肝素安全性与依诺肝素相当无需注射，口服不受食物影响无需常规凝血功能监测起效快20拜瑞妥首个获批的适应症【适应症】：用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。拜瑞妥首个获批的适应症【适应症】：用于择期髋关节或膝关节置换21包装规格10mg/片，5片/盒包装规格10mg/片，5片/盒22拜瑞妥的用法用量按照说明书：推荐剂量为口服拜瑞妥10mg，每日1次，每次1片。如伤口已止血，首次用药时间应于手术后6～10小时之间进行。拜瑞妥说明书10mg,口服,一日一次拜瑞妥的用法用量按照说明书：推荐剂量为口服拜瑞妥10mg，每23疗程髋关节大手术患者：5周膝关节大手术患者：2周拜瑞妥说明书使用疗程疗程髋关节大手术患者：膝关节大手术患者：拜瑞妥说明书24肝损害患者肾损害患者脊柱/硬膜外麻醉或穿刺患者老年人拜瑞妥在特殊人群中应如何使用？极端体重患者肝损害患者肾损害患者脊柱/硬膜外麻醉或穿刺患者老年人拜瑞妥在25轻度肝损害（ChildPughA类)的肝硬化患者使用拜瑞妥无需调整剂量Halabietal.,ISTH2007；拜瑞妥说明书

拜瑞妥血药浓度(µg/mL)04812162024050100150200250300350健康人群(n=16)轻度肝损害(n=8)中度肝损害(n=8)拜瑞妥10

mg时间(小时)肝损害患者如何使用拜瑞妥？中度肝损害(ChildPughB类)的肝硬化患者，如果不伴有凝血异常，可以谨慎使用拜瑞妥拜瑞妥禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者轻度肝损害（ChildPughA类)的肝硬化患者使用拜瑞26Halabietal.,Blood2006;拜瑞妥产品说明书时间（小时）拜瑞妥血浆浓度(µg/L)04812162024050100150200250健康对照 (CrCL≥80ml/min)轻度肾功能损害 (CrCL50–79ml/min)中度肾功能损害 (CrCL30–49ml/min)重度肾功能损害 (CrCL<30ml/min)拜瑞妥10

mg肾损害患者如何使用拜瑞妥？重度肾损害(CrCL:15-29mL/min)患者应慎用不建议将拜瑞妥用于CrCL<15mL/min的患者CrCL:肌酐清除率中度肾损害（CrCL:30-49ml/min）

未合并使用可以升高拜瑞妥血药浓度的其他药物时，无需调整剂量

合并使用可以升高拜瑞妥血药浓度的其他药物时，应慎用轻度肾损害（CrCL:50-80ml/min）无需调整剂量Halabietal.,Blood2006;拜瑞妥27老年人/极端体重/髋部骨折患者如何使用拜瑞妥？极端体重患者使用拜瑞妥：极端体重(<50kg或>120kg)患者，无需调整剂量。髋部骨折手术患者使用拜瑞妥：暂不推荐在这些患者使用拜瑞妥。拜瑞妥产品说明书老年患者使用拜瑞妥：对老年患者（>65岁）无需调整剂量。老年人/极端体重/髋部骨折患者如何使用拜瑞妥？极端体重患者使28服用拜瑞妥取出硬膜外导管服用拜瑞妥18小时6小时无需中断拜瑞妥的服用脊柱/硬膜外麻醉或穿刺患者如何使用拜瑞妥？脊柱/硬膜外麻醉如果实施创伤性穿刺，拜瑞妥给药需延迟24小时。拜瑞妥产品说明书服用拜瑞妥取出硬膜外导管服用拜瑞妥18小时6小时无需中断拜291不建议与：酮康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑HIV蛋白酶抑制剂（利托那韦）全身用药时合用3谨慎合并使用：非甾体抗炎药(包括乙酰水杨酸)血小板聚集抑制剂其他抗凝药物2谨慎合用氟康唑谨慎合用强效CYP3A4诱导剂：利福平苯妥英卡马西平苯巴比妥圣约翰草不建议与拜瑞妥联用或谨慎合用的药物：Kubitzaetal.,JClinPharmacol2006;JThrombHaemost2005;BrJClinPharmacol2007;

EurHeartJ2007;拜瑞妥产品说明书1不建议与：3谨慎合并使用：2谨慎合用氟康唑谨慎合用强效CY30拜瑞妥的禁忌症对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者有临床明显活动性出血的患者具有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者孕妇及哺乳期妇女拜瑞妥禁用于哪些患者拜瑞妥产品说明书拜瑞妥的禁忌症对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者拜瑞妥禁用31拜瑞妥的未来适应症全球临床研发计划内科急症住院患者VTE预防急性VTE的治疗及其二级预防AF（房颤患者）脑卒中预防ACS（急性冠脉综合症）的二级预防USNationalInstitutesofHealth..Accessed18December2007.PerzbornE,etal.Hämostaseologie.2007;27:282-289.拜瑞妥的未来适应症全球临床研发计划内科急症住院患者VTE预防32Thankyou!Thankyou!33NO.3VTE包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），是继缺血性心脏病和卒中之后位列第三的最常见的心血管疾病。GiuntiniC,DiRiccoG,MariniCetal.Pulmonaryembolism.epidemiology.Chest1995;107:3S-9SVTE—人类健康严重的威胁VTE：静脉血栓栓塞症NO.3VTE包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），34VTE每年夺去无数生命296,370据统计，全美因VTE造成的相关死亡每年超过29.6万例。HeitJA,etal.Blood.2005;106(11):A910.VTE：静脉血栓栓塞症VTE每年夺去无数生命296,370据统计，全美因VTE造成3540-60%

骨科大手术后VTE发生风险很高据ACCP2008指南，未经预防的情况下，THR/TKR术后DVT的发生率高达40-60%。GeertsWH,Chest.2008;133:381S-453S40-60%骨科大手术后VTE发生风险很高据ACCP20036VTE，是可预防的抗凝药物是重要的预防手段VTE，是可预防的抗凝药物是重要的预防手段37国外权威指南对VTE预防的推荐10-35ACCP：美国胸科医师协会THR：全髋关节置换术TKR：全膝关节置换术2008年ACCP第八版指南推荐：THR、TKR术后抗凝药物预防性治疗时间应为10-35天。GeertsWH,etal.Chest.2008;133:381S-453S.美国胸科医师协会（ACCP）天国外权威指南对VTE预防的推荐10-35ACCP：美国胸科医38国内权威指南对VTE预防的推荐10-352009年《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》推荐：THR、TKR术后抗凝药物预防性治疗时间最短10天。THR、TKR术后凝血过程持续激活可达4周，术后VTE的危险性可持续3个月，抗凝药物预防性治疗时间可延长至35天。中华医学会骨科学分会中华医学会骨科学分会.中华骨科杂志.2009;29(6):602-604.THR：全髋关节置换术TKR：全膝关节置换术天国内权威指南对VTE预防的推荐10-352009年《中国骨科39药物类型给药途径

Alban.EurJClinInvest.2005;35(suppl1):12.注射时疼痛且不方便治疗窗窄疗效不可预测能引起肝素诱导的血小板减少症出血发生率高长期应用有导致骨质疏松的风险治疗窗窄疗效不可预测需要监测出血发生率高与许多药物、食物之间存在相互作用注射时疼痛且不方便能引起肝素诱导的血小板减少症长期应用有导致骨质疏松的风险长期抗凝治疗者需换用华法林注射时疼痛且不方便长期抗凝治疗者需换用华法林可能增加大出血风险传统抗凝药物存在临床使用局限性诸多临床局限性！普通肝素维生素K拮抗剂低分子肝素间接Xa因子抑制剂肠道外给药口服肠道外给药肠道外给药1930s1980s1940s2000s药物类型给药途径Alban.EurJClinInv40一种新型抗凝药的问世分子式C19H18ClN3O5S分子量：435.89拜瑞妥通用名称：利伐沙班片商品名称：拜瑞妥(Xarelto)英文名称：RivaroxabanTabletsRoehrigetal.J.Med.Chem.2005,48,5900-5908全球第一个直接Xa因子抑制剂一种新型抗凝药的问世分子式C19H18ClN3O5S拜瑞妥通41高选择性、直接抑制Xa因子，以抑制凝血酶的生成和血栓形成Dataonfile.BayerHealthCareAG,GermanyXa拜瑞妥直接抑制Xa因子高选择性、直接抑制Xa因子，以抑制凝血酶的生成和血栓形成Da42注射片剂，口服肝素、低分子肝素、间接Xa因子抑制剂拜瑞妥拜瑞妥无需注射，口服给药相比传统抗凝药物，拜瑞妥有哪些临床优势？注射片剂，口服肝素、低分子肝素、间接Xa因子抑制剂拜瑞妥拜瑞43根据情况调整剂量拜瑞妥无需调整剂量，固定剂量10mg拜瑞妥华法林普通肝素10mg，每日一片无需调整剂量根据情况调整剂量拜瑞妥无需调整剂量，固定剂量10mg拜瑞妥华44常规凝血监测无需监测拜瑞妥无需凝血功能监测拜瑞妥华法林普通肝素常规凝血监测无需监测拜瑞妥无需凝血功能监测拜瑞妥华法林45受食物影响不受食物影响拜瑞妥华法林拜瑞妥不受食物影响受食物影响不受食物影响拜瑞妥华法林拜瑞妥不受食物影响46利伐沙班RECORDIII期系列临床研究

全髋关节置换术和全膝关节置换术后VTE预防全球12,734名患者，将利伐沙班10mg每日一次与依诺肝素进行了比较双盲双模拟，平行对照设计全髋关节置换术利伐沙班10mg每日一次5周

vs依诺肝素40mg每日一次5周全髋关节置换术利伐沙班10mg每日一次5周

vs依诺肝素40mg每日一次

10–14天，随后给予安慰剂全膝关节置换术利伐沙班10mg每日一次

10–14天

vs

依诺肝素40mg每日一次

10–14天全膝关节置换术利伐沙班10mg每日一次

10–14天

vs

依诺肝素30mg每日两次

10–14天42008年6月2008年6月n=4541n=2509n=2531n=3149延长疗程方案北美方案主要疗效终点–复合终点所有DVT(近端和/或远端）非致死性PE全因死亡安全性终点

:大出血临床相关的非大出血2008年6月欧洲方案延长疗程方案vs短期疗程2009年5月利伐沙班RECORDIII期系列临床研究

全髋关节置换术和47

VTE风险出血危险

抗凝VTE预防与出血风险之间的平衡VTE风险出血危险抗凝VTE预防与出血风险之间的平48依诺肝素40mgod,5周58/15583.7%RRR,basedonrawincidences;ARD(with95%CI):RECORD2,n=1733;RECORD1,n=3153延长疗程预防

优于短期预防依诺肝素

40mgod,2周

81/869发生率(%)9.3%RRR=79%ARD=–7.3%(–9.4,–5.2)p<0.00010246810RRR=70%ARD=–2.6%(–3.7,–1.5)

p<0.001利伐沙班10mgod,5周17/8642.0%利伐沙班10mgod,5周

18/15951.1%延长疗程利伐沙班优于延长疗程依诺肝素全髋关节置换术利伐沙班更有效降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率总VTE依诺肝素3.7%RRR,basedonrawinci49全膝关节置换术

利伐沙班更有效降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率

RECORD3,n=1702;RECORD4,n=192418.9%发生率

(%)0510152025依诺肝素

40mgod

166/878利伐沙班10mgod

79/8249.6%RRR=49%ARD=–9.2%(–12.4,–5.9)

p<0.001欧盟方案(依诺肝素40mg,一日一次）

美国方案（依诺肝素30mg,一日两次）依诺肝素

30mgbid

97/959依诺肝素10mgod

67/96510.1%6.9%RRR=31.4%ARD=–3.19%(–5.67,–0.71)

p<0.012总VTE全膝关节置换术

利伐沙班更有效降低术后静脉血栓栓塞事件的发生50利伐沙班大出血事件发生率与依诺肝素相当0.3%利伐沙班10mgod6/22090.1%依诺肝素

40mgod

2/2224p=NS<0.1%延长疗程利伐沙班1/1228<0.1%短期疗程依诺肝素

+安慰剂

1/12290123发生率

(%)0.6%利伐沙班

10mgod7/12200.5%依诺肝素40mgod6/1239p=NS发生率

(%)0123p=NS0.7%利伐沙班10mgod10/15260.3%依诺肝素30mgbid4/1508p=NS利伐沙班大出血事件发生率与依诺肝素相当0.3%利伐沙班0.151利伐沙班非大出血事件发生率与依诺肝素相当6.0%利伐沙班10mgod

133/22095.9%依诺肝素40mgod

131/2224024681012延长疗程利伐沙班81/1228短期疗程依诺肝素+安慰剂68/12296.6%5.5%发生率

(%)10.5%9.4%利伐沙班10mgod160/1526依诺肝素30mgbid142/15080246810124.9%4.8%利伐沙班10mgod60/1220依诺肝素40mgod60/1239发生率

(%)p=NSp=NSp=NSp=NS利伐沙班非大出血事件发生率与依诺肝素相当6.0%利伐沙班5.52无需注射，口服不受食物影响无需常规凝血功能监测起效快特点拜瑞妥临床特点小结拜瑞妥产品说明书无需调整剂量10mg，一日一次生物利用度高预防TKR或THR术后VTE的疗效显著优于依诺肝素安全性与依诺肝素相当无需注射，口服不受食物影响无需常规凝血功能监测起效快53拜瑞妥首个获批的适应症【适应症】：用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。拜瑞妥首个获批的适应症【适应症】：用于择期髋关节或膝关节置换54包装规格10mg/片，5片/盒包装规格10mg/片，5片/盒55拜瑞妥的用法用量按照说明书：推荐剂量为口服拜瑞妥10mg，每日1次，每次1片。如伤口已止血，首次用药时间应于手术后6～10小时之间进行。拜瑞妥说明书10mg,口服,一日一次拜瑞妥的用法用量按照说明书：推荐剂量为口服拜瑞妥10mg，每56疗程髋关节大手术患者：5周膝关节大手术患者：2周拜瑞妥说明书使用疗程疗程髋关节大手术患者：膝关节大手术患者：拜瑞妥说明书57肝损害患者肾损害患者脊柱/硬膜外麻醉或穿刺患者老年人拜瑞妥在特殊人群中应如何使用？极端体重患者肝损害患者肾损害患者脊柱/硬膜外麻醉或穿刺患者老年人拜瑞妥在58轻度肝损害（ChildPughA类)的肝硬化患者使用拜瑞妥无需调整剂量Halabietal.,ISTH2007；拜瑞妥说明书

拜瑞妥血药浓度(µg/mL)04812162024050100150200250300350健康人群(n=16)轻度肝损害(n=8)中度肝损害(n=8)拜瑞妥10

mg时间(小时)肝损害患者如何使用拜瑞妥？中度肝损害(ChildPughB类)的肝硬化患者，如果不伴有凝血异常，可以谨慎使用拜瑞妥拜瑞妥禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者轻度肝损害（ChildPughA类)的肝硬化患者使用拜瑞59Halabietal.,Blood2006;拜瑞妥产品说明书时间（小时）拜瑞妥血浆浓度(µg/L)04812162024050100150200250健康对照 (CrCL≥80ml/min)轻度肾功能损害 (CrCL50–79ml/min)中度肾功能损害 (CrCL30–49ml/min)重度肾功