原发灶不明转移癌的诊断和治疗教学课件

原发灶不明转移癌的诊断和治疗1

原发灶不明转移癌的诊断和治疗1主要内容临床特征和预后肿瘤转移的一般规律诊断要点治疗2主要内容临床特征和预后肿瘤转移的一般规律诊断要点治疗2定义常用名称：

CancerofUnknownPrimarysite,CUPMetastatictumorofUnknownOrigin,MUO

（NCCN指南中-OccultPrimary)定义：凡经病理确诊的转移性实体瘤，通过详细(NCI)病史﹑体检﹑胸部X线﹑血尿常规和大便隐血检验未能明确其原发解剖部位，则可诊断为原发不明转移肿瘤。3定义常用名称：3原发灶不明的可能原因原发肿瘤过于微小

肿瘤播散方式特殊检测手段尚不够充分病理采样不足原发灶自发消退原发灶已去除原发灶不明4原发灶不明的可能原因原发肿瘤过于微小肿瘤播散方式特殊检测手临床特征发病率约占所有恶性肿瘤的5%-10%6%（8万~9万/年，USA）男女比例：5：4发病年龄：

中位年龄65岁

10%<50岁原发灶情况：25%—生存中发现70%—尸检中发现5临床特征发病率约占所有恶性肿瘤的5%-10%男女比例：5：临床特征病程较短，大多<3个月病情发展快转移症状明显，原发症状大多缺乏转移方式不典型大多对系统治疗不敏感6临床特征病程较短，大多<3个月6预后预后较差中位生存期约6-9个月。1年生存率约为25%.5年生存率低于10%.对于一般状态较差、多个脏器受累的病人，中位生存期约为1个月，87%的患者在3个月内死亡.7预后预后较差7转移情况转移部位：肝﹑肺﹑骨和淋巴结多见转移数目：单个（40%）≥3个（30%）通过长期随访和尸检，大约1/3的病例可发现原发灶。尸检发现的原发灶常位于肺（30%）、胰腺（20%）、大肠、肾和乳腺。转移方式不典型：例：Virchow淋巴结转移―原发灶多位于膈上胰腺原发―骨转移比通常多3倍，并且比肝转移常见肺原发―骨转移比通常少10倍前列腺原发―骨转移比通常少见8转移情况转移部位：肝﹑肺﹑骨和淋巴结多见8临床表现

主要症状：（

以出现转移灶的部位引起症状和体征为主要表现）肝肿大、腹部包块：50%、淋巴结肿大：15-25%（锁骨上及颈下部淋巴结）骨、肺、胸膜转移引起的相应症状：10-20%

中枢神经系统症状：约10%

非特异症状：厌食﹑体重下降﹑疲劳﹑发热

9临床表现主要症状：（以出现转移灶的部位引起症状和某些症状提示可能原发肿瘤10某些症状提示可能原发肿瘤10临床特征和预后肿瘤转移的一般规律诊断要点治疗11临床特征和预后肿瘤转移的一般规律诊断要点治疗11淋巴结引流区域和原发部位左锁骨上内侧淋巴结提示——腹腔原发肿瘤颈部斜角肌旁淋巴结——同侧肺癌颏下淋巴结——口底、舌前部或口唇颈中部结节——甲状腺、鼻咽腋窝淋巴结——乳腺腹股沟淋巴结——下肢、阴道、肛管或淋巴瘤12淋巴结引流区域和原发部位左锁骨上内侧淋巴结提示——腹腔原发肿根据CUP部位应检查的器官13根据CUP部位应检查的器官13常见原发肿瘤的转移部位14常见原发肿瘤的转移部位14常见原发肿瘤的转移部位15常见原发肿瘤的转移部位15临床特征和预后

肿瘤转移的一般规律诊断要点治疗16临床特征和预后肿瘤转移的一般规律诊断要点治疗16诊断目的和步骤全面的体格检查（包括盆腔和直肠的检查）

常规、生化、肿瘤标志物影像学及内窥镜等病理学检查根据临床表现及病理结果的特殊检查目的：明确原发部位评估可通过治疗有较好预后的亚组人群明确转移范围以便选择治疗方式*病理：首选活检，以利于常规病理﹑免疫组化﹑电镜﹑基因分析17诊断目的和步骤全面的体格常规、生化、肿瘤标志物诊断注意事项1.注意既往手术史（如痣切除术、良性肿瘤切除术）2.家族中多个成员患同一肿瘤如乳腺癌、卵巢癌和结直肠癌等3.某些职业患癌危险增加4.体检别忽视盆腔、乳腺、直肠和生殖器检查5.副癌综合征有助于提示原发肿瘤部位：如：高血压、血糖、CUSHING综合征、血皮质醇增高—高度怀疑小细胞未分化癌等18诊断注意事项1.注意既往手术史（如痣切除术、良性肿瘤切除术影像学诊断意义胸部CT和腹部CT应常规进行，对于女性患者必要时行盆腔CT检查。CT检查可初步判定转移范围，指导活组织检查取材部位等。磁共振成像扫描对于孤立腋窝淋巴结转移和可疑隐匿性乳腺癌具有重要的临床意义。19影像学诊断意义胸部CT和腹部CT应常规进行，对于女性患者必要PET对CUP的诊断价值对原发肿瘤位于头颈部的颈淋巴结转移癌更具优势PET可以为需较大范围活组织检查时提供可疑病灶，避免过度创伤性检查确定转移范围以指导治疗分化良好生长缓慢的肿瘤如前列腺癌、神经内分泌肿瘤内18F－FDG呈现低，敏感性受到了限制，PET也难以发现很小的原发肿瘤，可联合应用CT扫描或MRI扫描。20PET对CUP的诊断价值对原发肿瘤位于头颈部的颈淋巴结转移癌肿瘤标志物诊断意义标志物水平增高有助于原发病灶部位的诊断如CEA,CA125,CA19-9,CA153等HCG,AFP和PSA有助于生殖细胞肿瘤、肝癌和前列腺癌的诊断21肿瘤标志物诊断意义标志物水平增高有助于原发病灶部位的诊断如CCUPS的病理学诊断区分组织学类型可以初步估计原发部位，为进一步检查提供线索排除一些可治愈的肿瘤类型，如：乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、生殖细胞肿瘤等。通过免疫组化技术可以确定约40％患者的肿瘤亚型。22CUPS的病理学诊断区分组织学类型可以初步估计原发部位，为进病理学特点病理类型：腺癌﹑未分化癌＞3/4

鳞癌﹑肉瘤﹑恶黑﹑神经内分泌癌原发灶部位：1/4―膈上，3/4―膈下腺癌﹑未分化癌：肺―30%，胰腺―20%

胃肠道﹑肝胆﹑肾﹑乳腺﹑卵巢﹑前列腺相对少见鳞癌：头颈部﹑肺多见宫颈﹑阴茎﹑肛管﹑直肠﹑食道少见移行细胞癌：泌尿系统小细胞未分化癌：肺或食管。23病理学特点病理类型：腺癌﹑未分化癌＞3/423免疫组化在CUP中应用细胞角蛋白（cytokeratin，CK）——是不同种类细胞中存在的差异表达、分子量不同的一种细胞骨架中间丝，共有20种亚型，而CK20和CK7是最常用的两种。24免疫组化在CUP中应用细胞角蛋白（cytokeratin，CCK7CK20CK7+CK20+CK7+CK20-CK7-CK20+CK7-CK20-泌尿系统肿瘤卵巢癌胰腺癌胆管癌肺癌乳腺癌甲状腺癌内分泌癌头颈部癌胰腺癌涎腺癌胆管癌结肠癌Merkel

细胞癌肝细胞癌肾细胞癌前列腺癌鳞癌或小细胞癌头颈部肿瘤25CK7CK20CK7+CK20+CK7-CK20+CK7-免疫组化在CUP中应用甲状腺转录因子（TTF-1）在肺癌和甲状腺癌常表现为阳性，较常用于与CK阳性的肿瘤的鉴别诊断。巨囊性病纤维状蛋白（GCDFP-15）存在于皮肤、唾液腺、支气管腺等，可在乳腺癌中特异性表达。UROⅢ、高分子量的细胞角蛋白、血栓调节蛋白和CK20在泌尿系统肿瘤诊断中具有重要作用。26免疫组化在CUP中应用甲状腺转录因子（TTF-1）在肺癌和甲DNA微阵列在CUP诊断中应用DNA微阵列技术:分析基因组、基因表达特征性图谱的技术。

Monzon在2007年对477例标本双盲应用Pathwork®TissueofOrigin(TOO)Test检测原发灶明确的转移病灶，符合率为89.5%。27DNA微阵列在CUP诊断中应用DNA微阵列技术:分析基因组、TOOTEST——1550个探针，定量测定肿瘤标本与15种原发来源组织的相似性。今年ASCO年会发表针对CPU文章：11份CUP新鲜冰冻肿瘤标本应用TOOTEST进行检测。73%（8/11)为阳性，与临床病理分化一致。目前最有前途的可提高诊断率的方法2008ASCOAnnualMeeting：A2212328TOOTEST——1550个探针，定量测定肿瘤标本与15临床特征和预后

肿瘤转移的一般规律诊断要点治疗29临床特征和预后肿瘤转移的一般规律诊断要点治疗29治疗局部CUP及特定亚组治疗非特异亚组CUP的治疗

NCCN指南新的化疗药物及方案的应用放射治疗CUP30治疗局部CUP及特定亚组治疗CUP30CUP患者确认为特殊亚组的CUP-女性腹膜浆液性癌-女性腋窝淋巴结腺癌-颈部淋巴结鳞癌-神经内分泌CUP-中线低分化癌--单个病灶CUP非特殊亚组CUPps≤1LDH正常PS≥2和/或LDH升高预后良好（中位OS:12月）不良预后（中位OS:4月）化疗？化疗或BSC?特殊治疗CUP治疗流程

31CUP患者确认为特殊亚组的CUP非特殊亚组CUPps≤1PSCUP特定亚组的治疗32

CUP特定亚组的治疗32(一)女性腹膜癌原发多为卵巢癌，少数为胃肠道﹑肺癌﹑乳癌也可为原发腹膜癌名称：原发卵巢外浆液癌（卵巢正常，双卵巢切除）CA125↑（multifocalextraovarianserouscarcinoma）腹膜乳头状浆液癌（peritonealpapillaryserouscarcinoma）病理特征：乳头状结构形成砂粒体治疗:根据晚期卵巢癌的指导原则(手术减瘤，DDP为基础化疗,15-20%CR率)33(一)女性腹膜癌原发多为卵巢癌，少数为胃肠道﹑肺癌﹑乳癌33(二)女性腋淋巴结转移癌诊断要点：乳腺钼靶片（PET﹑MRI）正常腋淋巴结活检证实为腺癌

ER﹑PR测定治疗：同Ⅱ期乳癌，可能治愈(1)乳腺改良根治术：不论体检﹑钼靶是否正常

44%~80%可发现原发灶原发灶多＜2cm

偶见非浸润性癌(2)外上象限乳房切除，腋淋巴结切除＋乳腺放疗＋化疗34(二)女性腋淋巴结转移癌诊断要点：乳腺钼靶片（PET﹑MR(三)男性骨转移癌

原发前列腺：PSA↑﹑成骨转移，腺癌,激素治疗有益特点：PSA↑转移方式不典型，多累及肺﹑纵隔淋巴结﹑上腹部淋巴结，较少累及骨﹑盆腔淋巴结治疗：同进展期前列腺癌内分泌治疗往往有长期生存其它：肺﹑肾﹑甲状腺﹑结肠治疗：能发现原发灶的按特定肿瘤治疗，否之行经验化疗35(三)男性骨转移癌原发前列腺：PSA↑﹑成骨转移，腺(四)颈部或锁骨上淋巴结转移性鳞癌中上颈部淋巴结转移性鳞癌—高度怀疑头颈部原发癌

检查口咽、下咽、鼻咽、喉和上段食管。治疗原则：依据局部晚期头颈部鳞癌，同步放化疗是否CR,N2\N3应行颈淋巴结清扫下颈部和锁骨上淋巴结转移性鳞癌—在肺部寻找原发灶，必要时行支气管镜检查。治疗参照非小细胞肺癌的治疗原则36(四)颈部或锁骨上淋巴结转移性鳞癌中上颈部淋巴结转移性鳞癌—(五)腹股沟淋巴结转移性鳞癌注意检查外阴、阴道、宫颈和肛管。上述部位即使有区域淋巴结转移也有治愈的可能。原发灶不明患者腹股沟淋巴结清扫，加或不加放疗，有些患者可获长期生存，同时主张用铂类为基础化疗。37(五)腹股沟淋巴结转移性鳞癌注意检查外阴、阴道、宫颈和肛管。(六)原发灶不明神经内分泌癌发病率：5%，4000/年，USA分类：(1)低度恶性，并具有神经内分泌特征（类癌﹑胰岛细胞瘤﹑嗜铬细胞瘤）(2)高度恶性，并具有神经内分泌特征（SCLC）(3)高度恶性，缺乏神经内分泌特征第3类往往最先被诊断为低分化癌，神经内分泌特征大多需免疫过氧化物酶染色或电镜才能确认38(六)原发灶不明神经内分泌癌发病率：5%，4000/年，U低度恶性神经内分泌癌原发灶：多数―无法确认少数―小肠﹑胰腺﹑直肠﹑肺临床特点：病情发展慢转移在多见于肝﹑骨有时伴有一些临床综合征（类癌综合征﹑Zollinger-Ellison综合征）治疗：局部治疗―手术为主化疗―不敏感﹑多用含5-Fu的方案，DDP

未见优越性39低度恶性神经内分泌癌原发灶：多数―无法确认39小细胞癌原发灶：肺（胸部CT﹑支气管镜﹑PET）肺外：唾液腺﹑食道﹑膀胱﹑前列腺﹑

卵巢﹑宫颈临床特点：病情发展快多数有广泛转移治疗：化疗―大多敏感，方案同SCLC，泰素可作为二线用药局部治疗＋化疗―单个转移灶40小细胞癌原发灶：肺（胸部CT﹑支气管镜﹑PET）40低分化神经内分泌癌名称：不典型类癌﹑原始神经外胚层肿瘤（10%

的低分化癌通过电镜可确诊）原发灶：大多不明确可能为类癌中的未分化类型﹑小细胞癌﹑

神经内分泌分化的其他肿瘤治疗：化疗―含DDP的方案，泰素可作为二线用药局部治疗＋化疗―单个转移灶。41低分化神经内分泌癌名称：不典型类癌﹑原始神经外胚层肿瘤（10(七)性腺外生殖细胞肿瘤临床特点：(1)年轻男性（<50岁）

(2)肿瘤多位于中线（纵隔﹑腹膜后）或多发肺结节

(3)病程较短（<3月），病情发展快

(4)HCG或/和AFP↑

诊断：肿瘤低分化＋以上任一特点需予以考虑治疗：化疗―含DDP的方案42(七)性腺外生殖细胞肿瘤临床特点：(1)年轻男性（<50岁(八)单个转移性肿瘤诊断：单个淋巴结或单个肿块，偶被误诊为原发的皮肤附件肿瘤﹑肉瘤﹑恶黑﹑淋巴瘤病理：颈﹑锁骨上﹑腹股沟：多数―鳞癌少数―腺癌﹑低分化癌脑﹑肝﹑皮下﹑肠：腺癌﹑低分化癌治疗：局部治疗―手术﹑放疗局部治疗＋化疗：特别是低分化癌，用含

DDP或泰素的方案43(八)单个转移性肿瘤诊断：单个淋巴结或单个肿块，偶被误诊为原非特殊亚组CUP的内科治疗除特定亚组之外，余下的60%原发灶不明转移癌患者中，绝大多数都有内脏为主的转移（如肝，肺，骨）。

这类CUP以化疗为主，治疗方案的选择应根据病人可能的原发部位和倾向及病理情况，并兼顾不同的病种。44非特殊亚组CUP的内科治疗除特定亚组之外，余下的60%原发灶原发灶不明转移癌的预测因素化疗敏感因素：(1)年轻(2)无吸烟史(3)单个转移灶(4)纵隔﹑腹膜后或浅表淋巴结转移(5)有神经内分泌特征预后有利因素：(1)女性(2)PS为0或1(3)无吸烟史(4)≤2个转移灶(5)ER或PR阳性(6)LDH，CEA正常45原发灶不明转移癌的预测因素化疗敏感因素：预后有利因素：45CUP的经验化疗方案人数有效率(%)中位生存期(月)FAM120208AM197295CAF72175DDP+5FU186246DDP为主的90305泰素+EP714611泰素+CBP724112泰索帝+铂类7624846CUP的经验化疗方案2008NCCN－

原发灶不明转移癌化疗指南化疗可应用在有症状的具有播散性特征的病人，PS评分0-2分，或无症状的侵袭性强的CUP病人。化疗方案的选择应依据肿瘤的病理学分型。472008NCCN－

原发灶不明转移癌化疗指南化腺癌的化疗选择泰素联合卡铂Ⅱ期临床试验缓解率达到38.7%泰素联合卡铂及口服足叶乙甙Ⅱ期临床试验的长期随访显示：1年、2年及3年生存率分别为：48%、20%和14%健择、多西紫杉醇的研究显示耐受良好，缓解率为40%，中位生存期为10个月48腺癌的化疗选择泰素联合卡铂Ⅱ期临床试验缓解率达到38.7%鳞癌的化疗选择紫杉醇、5-氟脲嘧啶联合顺铂与5-氟脲嘧啶联合顺铂方案Ⅲ期临床试验比较疗效更好，完全缓解率分别为：33%vs14%。多西紫杉醇、-氟脲嘧啶联合顺铂与5-氟脲嘧啶联合顺铂方案Ⅲ期临床试验比较比较显示总缓解率分别为82.8%vs60.8%。49鳞癌的化疗选择紫杉醇、5-氟脲嘧啶联合顺铂与5-氟脲嘧啶联合神经内分泌肿瘤的化疗选择神经内分泌肿瘤的治疗取决于肿瘤病理是侵袭性（间变性和小细胞癌）还是惰性间变性肺肿瘤的治疗等同于小细胞肺癌的治疗方式。50神经内分泌肿瘤的化疗选择神经内分泌肿瘤的治疗取决于肿瘤病理是新的化疗药物及方案一线治疗CUP51新的化疗药物及方案一线治疗CUP51贝伐单抗联合埃罗替尼治疗二线治疗CUP的Ⅱ期研究（TheMinniePearlCancerResearchNetwork）既往化疗失败及有不良预后特征的初治病人N=51贝伐单抗10mg/kgIV每2周重复+Erlotinib150mgPO每日1次PDJClinOncol2007（25)：1747-175252贝伐单抗联合埃罗替尼治疗二线治疗CUP的Ⅱ期研究（TheM病人一般情况(N=51)53病人一般情况(N=51)53结果47名病人接受至少8周治疗。PR:10%(5/47),SD61%(29/47),MST:7.4m，1年生存率：33%.PFS(N=51)

总生存期(N=51)54结果47名病人接受至少8周治疗。PR:10%(5/47),治疗相关毒性55治疗相关毒性55结论既往二线治疗CUP（健择、健择+伊立替康）有效率8-10%，中位生存期3-4.5月。本研究有效率10%,疾病控制率71%，中位生存期7.4月，显示较好的疗效，接近于一线治疗。毒性可耐受。56结论既往二线治疗CUP（健择、健择+伊立替康）有效率8-10泰素/卡铂（PC)+贝伐单抗/埃罗替尼

一线治疗CUP初治CUPECOGPS0、1可测量病灶无脑转移AVASTIN纳入标准2008ASCOAnnualMeeting：A4607泰素：175mg/m2,IV,D1+卡铂：AUC6.0IV,D1+贝伐单抗15mg/kgIV每2周重复+Erlotinib150mgPO每日1次2周期后有效及稳定的病人继续化疗2周期并持续应用靶向药物至PDN=5157泰素/卡铂（PC)+贝伐单抗/埃罗替尼

一线治疗CUP初治C结果和结论（2006.4-2007.11）中位年龄62岁，大于1处转移占69%，腺癌占65%。CR2,PR17,SD16,有效率48%，疾病控制率88%，中位PFS和OS：7个月、11.3个月。主要毒副反应：PC:骨髓抑制（3/4中性粒细胞下降19%,血小板下降9％）靶向药物：皮疹16％，腹泻12％，结肠穿孔：2％。疗效较好，优于其他方案。58结果和结论（2006.4-2007.11）中位年龄62岁，大放疗适用于肿瘤位于局部，尤其是腋窝或腹股沟大于2个淋巴结转移行切除术后。放疗也适用于骨转移、锁骨上或腹膜后淋巴结转移癌。

59放疗适用于肿瘤位于局部，尤其是腋窝或腹股沟大于2个淋巴结转结语针对有良好预后可治疗亚群患者，可根据相应的治疗指南开展治疗。已广泛播散的CUP患者应根据不同的病理类型结合个体化的治疗方案。病理学及分子生物学技术的不断发展及影像学技术的不断提高，可能揭示CUP可能发病机制，预测CUP可能起源部位，也将为新的治疗药物开发和方案制定提供依据。60结语针对有良好预后可治疗亚群患者，可根据相应的治疗指南开展谢谢！61谢谢！61原发灶不明转移癌的诊断和治疗62

原发灶不明转移癌的诊断和治疗1主要内容临床特征和预后肿瘤转移的一般规律诊断要点治疗63主要内容临床特征和预后肿瘤转移的一般规律诊断要点治疗2定义常用名称：

CancerofUnknownPrimarysite,CUPMetastatictumorofUnknownOrigin,MUO

（NCCN指南中-OccultPrimary)定义：凡经病理确诊的转移性实体瘤，通过详细(NCI)病史﹑体检﹑胸部X线﹑血尿常规和大便隐血检验未能明确其原发解剖部位，则可诊断为原发不明转移肿瘤。64定义常用名称：3原发灶不明的可能原因原发肿瘤过于微小

肿瘤播散方式特殊检测手段尚不够充分病理采样不足原发灶自发消退原发灶已去除原发灶不明65原发灶不明的可能原因原发肿瘤过于微小肿瘤播散方式特殊检测手临床特征发病率约占所有恶性肿瘤的5%-10%6%（8万~9万/年，USA）男女比例：5：4发病年龄：

中位年龄65岁

10%<50岁原发灶情况：25%—生存中发现70%—尸检中发现66临床特征发病率约占所有恶性肿瘤的5%-10%男女比例：5：临床特征病程较短，大多<3个月病情发展快转移症状明显，原发症状大多缺乏转移方式不典型大多对系统治疗不敏感67临床特征病程较短，大多<3个月6预后预后较差中位生存期约6-9个月。1年生存率约为25%.5年生存率低于10%.对于一般状态较差、多个脏器受累的病人，中位生存期约为1个月，87%的患者在3个月内死亡.68预后预后较差7转移情况转移部位：肝﹑肺﹑骨和淋巴结多见转移数目：单个（40%）≥3个（30%）通过长期随访和尸检，大约1/3的病例可发现原发灶。尸检发现的原发灶常位于肺（30%）、胰腺（20%）、大肠、肾和乳腺。转移方式不典型：例：Virchow淋巴结转移―原发灶多位于膈上胰腺原发―骨转移比通常多3倍，并且比肝转移常见肺原发―骨转移比通常少10倍前列腺原发―骨转移比通常少见69转移情况转移部位：肝﹑肺﹑骨和淋巴结多见8临床表现

主要症状：（

以出现转移灶的部位引起症状和体征为主要表现）肝肿大、腹部包块：50%、淋巴结肿大：15-25%（锁骨上及颈下部淋巴结）骨、肺、胸膜转移引起的相应症状：10-20%

中枢神经系统症状：约10%

非特异症状：厌食﹑体重下降﹑疲劳﹑发热

70临床表现主要症状：（以出现转移灶的部位引起症状和某些症状提示可能原发肿瘤71某些症状提示可能原发肿瘤10临床特征和预后肿瘤转移的一般规律诊断要点治疗72临床特征和预后肿瘤转移的一般规律诊断要点治疗11淋巴结引流区域和原发部位左锁骨上内侧淋巴结提示——腹腔原发肿瘤颈部斜角肌旁淋巴结——同侧肺癌颏下淋巴结——口底、舌前部或口唇颈中部结节——甲状腺、鼻咽腋窝淋巴结——乳腺腹股沟淋巴结——下肢、阴道、肛管或淋巴瘤73淋巴结引流区域和原发部位左锁骨上内侧淋巴结提示——腹腔原发肿根据CUP部位应检查的器官74根据CUP部位应检查的器官13常见原发肿瘤的转移部位75常见原发肿瘤的转移部位14常见原发肿瘤的转移部位76常见原发肿瘤的转移部位15临床特征和预后

肿瘤转移的一般规律诊断要点治疗77临床特征和预后肿瘤转移的一般规律诊断要点治疗16诊断目的和步骤全面的体格检查（包括盆腔和直肠的检查）

常规、生化、肿瘤标志物影像学及内窥镜等病理学检查根据临床表现及病理结果的特殊检查目的：明确原发部位评估可通过治疗有较好预后的亚组人群明确转移范围以便选择治疗方式*病理：首选活检，以利于常规病理﹑免疫组化﹑电镜﹑基因分析78诊断目的和步骤全面的体格常规、生化、肿瘤标志物诊断注意事项1.注意既往手术史（如痣切除术、良性肿瘤切除术）2.家族中多个成员患同一肿瘤如乳腺癌、卵巢癌和结直肠癌等3.某些职业患癌危险增加4.体检别忽视盆腔、乳腺、直肠和生殖器检查5.副癌综合征有助于提示原发肿瘤部位：如：高血压、血糖、CUSHING综合征、血皮质醇增高—高度怀疑小细胞未分化癌等79诊断注意事项1.注意既往手术史（如痣切除术、良性肿瘤切除术影像学诊断意义胸部CT和腹部CT应常规进行，对于女性患者必要时行盆腔CT检查。CT检查可初步判定转移范围，指导活组织检查取材部位等。磁共振成像扫描对于孤立腋窝淋巴结转移和可疑隐匿性乳腺癌具有重要的临床意义。80影像学诊断意义胸部CT和腹部CT应常规进行，对于女性患者必要PET对CUP的诊断价值对原发肿瘤位于头颈部的颈淋巴结转移癌更具优势PET可以为需较大范围活组织检查时提供可疑病灶，避免过度创伤性检查确定转移范围以指导治疗分化良好生长缓慢的肿瘤如前列腺癌、神经内分泌肿瘤内18F－FDG呈现低，敏感性受到了限制，PET也难以发现很小的原发肿瘤，可联合应用CT扫描或MRI扫描。81PET对CUP的诊断价值对原发肿瘤位于头颈部的颈淋巴结转移癌肿瘤标志物诊断意义标志物水平增高有助于原发病灶部位的诊断如CEA,CA125,CA19-9,CA153等HCG,AFP和PSA有助于生殖细胞肿瘤、肝癌和前列腺癌的诊断82肿瘤标志物诊断意义标志物水平增高有助于原发病灶部位的诊断如CCUPS的病理学诊断区分组织学类型可以初步估计原发部位，为进一步检查提供线索排除一些可治愈的肿瘤类型，如：乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、生殖细胞肿瘤等。通过免疫组化技术可以确定约40％患者的肿瘤亚型。83CUPS的病理学诊断区分组织学类型可以初步估计原发部位，为进病理学特点病理类型：腺癌﹑未分化癌＞3/4

鳞癌﹑肉瘤﹑恶黑﹑神经内分泌癌原发灶部位：1/4―膈上，3/4―膈下腺癌﹑未分化癌：肺―30%，胰腺―20%

胃肠道﹑肝胆﹑肾﹑乳腺﹑卵巢﹑前列腺相对少见鳞癌：头颈部﹑肺多见宫颈﹑阴茎﹑肛管﹑直肠﹑食道少见移行细胞癌：泌尿系统小细胞未分化癌：肺或食管。84病理学特点病理类型：腺癌﹑未分化癌＞3/423免疫组化在CUP中应用细胞角蛋白（cytokeratin，CK）——是不同种类细胞中存在的差异表达、分子量不同的一种细胞骨架中间丝，共有20种亚型，而CK20和CK7是最常用的两种。85免疫组化在CUP中应用细胞角蛋白（cytokeratin，CCK7CK20CK7+CK20+CK7+CK20-CK7-CK20+CK7-CK20-泌尿系统肿瘤卵巢癌胰腺癌胆管癌肺癌乳腺癌甲状腺癌内分泌癌头颈部癌胰腺癌涎腺癌胆管癌结肠癌Merkel

细胞癌肝细胞癌肾细胞癌前列腺癌鳞癌或小细胞癌头颈部肿瘤86CK7CK20CK7+CK20+CK7-CK20+CK7-免疫组化在CUP中应用甲状腺转录因子（TTF-1）在肺癌和甲状腺癌常表现为阳性，较常用于与CK阳性的肿瘤的鉴别诊断。巨囊性病纤维状蛋白（GCDFP-15）存在于皮肤、唾液腺、支气管腺等，可在乳腺癌中特异性表达。UROⅢ、高分子量的细胞角蛋白、血栓调节蛋白和CK20在泌尿系统肿瘤诊断中具有重要作用。87免疫组化在CUP中应用甲状腺转录因子（TTF-1）在肺癌和甲DNA微阵列在CUP诊断中应用DNA微阵列技术:分析基因组、基因表达特征性图谱的技术。

Monzon在2007年对477例标本双盲应用Pathwork®TissueofOrigin(TOO)Test检测原发灶明确的转移病灶，符合率为89.5%。88DNA微阵列在CUP诊断中应用DNA微阵列技术:分析基因组、TOOTEST——1550个探针，定量测定肿瘤标本与15种原发来源组织的相似性。今年ASCO年会发表针对CPU文章：11份CUP新鲜冰冻肿瘤标本应用TOOTEST进行检测。73%（8/11)为阳性，与临床病理分化一致。目前最有前途的可提高诊断率的方法2008ASCOAnnualMeeting：A2212389TOOTEST——1550个探针，定量测定肿瘤标本与15临床特征和预后

肿瘤转移的一般规律诊断要点治疗90临床特征和预后肿瘤转移的一般规律诊断要点治疗29治疗局部CUP及特定亚组治疗非特异亚组CUP的治疗

NCCN指南新的化疗药物及方案的应用放射治疗CUP91治疗局部CUP及特定亚组治疗CUP30CUP患者确认为特殊亚组的CUP-女性腹膜浆液性癌-女性腋窝淋巴结腺癌-颈部淋巴结鳞癌-神经内分泌CUP-中线低分化癌--单个病灶CUP非特殊亚组CUPps≤1LDH正常PS≥2和/或LDH升高预后良好（中位OS:12月）不良预后（中位OS:4月）化疗？化疗或BSC?特殊治疗CUP治疗流程

92CUP患者确认为特殊亚组的CUP非特殊亚组CUPps≤1PSCUP特定亚组的治疗93

CUP特定亚组的治疗32(一)女性腹膜癌原发多为卵巢癌，少数为胃肠道﹑肺癌﹑乳癌也可为原发腹膜癌名称：原发卵巢外浆液癌（卵巢正常，双卵巢切除）CA125↑（multifocalextraovarianserouscarcinoma）腹膜乳头状浆液癌（peritonealpapillaryserouscarcinoma）病理特征：乳头状结构形成砂粒体治疗:根据晚期卵巢癌的指导原则(手术减瘤，DDP为基础化疗,15-20%CR率)94(一)女性腹膜癌原发多为卵巢癌，少数为胃肠道﹑肺癌﹑乳癌33(二)女性腋淋巴结转移癌诊断要点：乳腺钼靶片（PET﹑MRI）正常腋淋巴结活检证实为腺癌

ER﹑PR测定治疗：同Ⅱ期乳癌，可能治愈(1)乳腺改良根治术：不论体检﹑钼靶是否正常

44%~80%可发现原发灶原发灶多＜2cm

偶见非浸润性癌(2)外上象限乳房切除，腋淋巴结切除＋乳腺放疗＋化疗95(二)女性腋淋巴结转移癌诊断要点：乳腺钼靶片（PET﹑MR(三)男性骨转移癌

原发前列腺：PSA↑﹑成骨转移，腺癌,激素治疗有益特点：PSA↑转移方式不典型，多累及肺﹑纵隔淋巴结﹑上腹部淋巴结，较少累及骨﹑盆腔淋巴结治疗：同进展期前列腺癌内分泌治疗往往有长期生存其它：肺﹑肾﹑甲状腺﹑结肠治疗：能发现原发灶的按特定肿瘤治疗，否之行经验化疗96(三)男性骨转移癌原发前列腺：PSA↑﹑成骨转移，腺(四)颈部或锁骨上淋巴结转移性鳞癌中上颈部淋巴结转移性鳞癌—高度怀疑头颈部原发癌

检查口咽、下咽、鼻咽、喉和上段食管。治疗原则：依据局部晚期头颈部鳞癌，同步放化疗是否CR,N2\N3应行颈淋巴结清扫下颈部和锁骨上淋巴结转移性鳞癌—在肺部寻找原发灶，必要时行支气管镜检查。治疗参照非小细胞肺癌的治疗原则97(四)颈部或锁骨上淋巴结转移性鳞癌中上颈部淋巴结转移性鳞癌—(五)腹股沟淋巴结转移性鳞癌注意检查外阴、阴道、宫颈和肛管。上述部位即使有区域淋巴结转移也有治愈的可能。原发灶不明患者腹股沟淋巴结清扫，加或不加放疗，有些患者可获长期生存，同时主张用铂类为基础化疗。98(五)腹股沟淋巴结转移性鳞癌注意检查外阴、阴道、宫颈和肛管。(六)原发灶不明神经内分泌癌发病率：5%，4000/年，USA分类：(1)低度恶性，并具有神经内分泌特征（类癌﹑胰岛细胞瘤﹑嗜铬细胞瘤）(2)高度恶性，并具有神经内分泌特征（SCLC）(3)高度恶性，缺乏神经内分泌特征第3类往往最先被诊断为低分化癌，神经内分泌特征大多需免疫过氧化物酶染色或电镜才能确认99(六)原发灶不明神经内分泌癌发病率：5%，4000/年，U低度恶性神经内分泌癌原发灶：多数―无法确认少数―小肠﹑胰腺﹑直肠﹑肺临床特点：病情发展慢转移在多见于肝﹑骨有时伴有一些临床综合征（类癌综合征﹑Zollinger-Ellison综合征）治疗：局部治疗―手术为主化疗―不敏感﹑多用含5-Fu的方案，DDP

未见优越性100低度恶性神经内分泌癌原发灶：多数―无法确认39小细胞癌原发灶：肺（胸部CT﹑支气管镜﹑PET）肺外：唾液腺﹑食道﹑膀胱﹑前列腺﹑

卵巢﹑宫颈临床特点：病情发展快多数有广泛转移治疗：化疗―大多敏感，方案同SCLC，泰素可作为二线用药局部治疗＋化疗―单个转移灶101小细胞癌原发灶：肺（胸部CT﹑支气管镜﹑PET）40低分化神经内分泌癌名称：不典型类癌﹑原始神经外胚层肿瘤（10%

的低分化癌通过电镜可确诊）原发灶：大多不明确可能为类癌中的未分化类型﹑小细胞癌﹑

神经内分泌分化的其他肿瘤治疗：化疗―含DDP的方案，泰素可作为二线用药局部治疗＋化疗―单个转移灶。102低分化神经内分泌癌名称：不典型类癌﹑原始神经外胚层肿瘤（10(七)性腺外生殖细胞肿瘤临床特点：(1)年轻男性（<50岁）

(2)肿瘤多位于中线（纵隔﹑腹膜后）或多发肺结节

(3)病程较短（<3月），病情发展快

(4)HCG或/和AFP↑

诊断：肿瘤低分化＋以上任一特点需予以考虑治疗：化疗―含DDP的方案103(七)性腺外生殖细胞肿瘤临床特点：(1)年轻男性（<50岁(八)单个转移性肿瘤诊断：单个淋巴结或单个肿块，偶被误诊为原发的皮肤附件肿瘤﹑肉瘤﹑恶黑﹑淋巴瘤病理：颈﹑锁骨上﹑腹股沟：多数―鳞癌少数―腺癌﹑低分化癌脑﹑肝﹑皮下﹑肠：腺癌﹑低分化癌治疗：局部治疗―手术﹑放疗局部治疗＋化疗：特别是低分化癌，用含

DDP或泰素的方案104(八)单个转移性肿瘤诊断：单个淋巴结或单个肿块，偶被误诊为原非特殊亚组CUP的内科治疗除特定亚组之外，余下的60%原发灶不明转移癌患者中，绝大多数都有内脏为主的转移（如肝，肺，骨）。

这类CUP以化疗为主，治疗方案的选择应根据病人可能的原发部位和倾向及病理情况，并兼顾不同的病种。105非特殊亚组CUP的内科治疗除特定亚组之外，余下的60%原发灶原发灶不明转移癌的预测因素化疗敏感因素：(1)年轻(2)无吸烟史(3)单个转移灶(4)纵隔﹑腹膜后或浅表淋巴结转移(5)有神经内分泌特征预后有利因素：(1)女性(2)PS为0或1(3)无吸烟史(4)≤2个转移灶(5)ER或PR阳性(6)LDH，CEA正常106原发灶不明转移癌的预测因素化疗敏感因素：预后有利因素：45CUP的经验化疗方案人数有效率(%)中位生存期(月)FAM120208AM197295CAF72175DDP+5FU186246DDP为主的90305泰素+EP714611泰素+CBP724112泰索帝+铂类7624