her2讲座解读课件

HumanEpidermalGrowthFactorReceptor2（HER-2）

2013年10月HumanEpidermalGrowthFactor1HER-2，又名HER-2/neu，c-erbB-2，表皮生长因子受体（EGFR）家族成员；原癌基因，位于17q21，编码相对分子量185KD的跨膜糖蛋白（跨膜酪氨酸激酶受体，表皮生长因子样分子），在细胞表面表达；通过参与信号传道通路的一系列活动影响细胞的增殖与分化。HER-2基因HER-2，又名HER-2/neu，c-erbB-2，表皮生2信号传导至细胞核细胞核接合部酪氨酸激酶活性部分细胞浆细胞膜生长因子（配体）癌基因活化细胞分裂

HER-2受体跨膜二聚体的信号传导途径信号传导细胞核接合部酪氨酸激酶细胞浆细胞膜生长因子（配体）癌31=­

基因拷贝数2=­

mRNA

转录3=­

细胞表面受体蛋白表达4=­

细胞外受体功能域释放A=HER2DNAB=HER2mRNAC=HER2receptorprotein正常扩增/过度表达细胞核细胞质细胞膜1234CBAHER-2过度表达：正常状态的10-100倍1=­基因拷贝数A=HER2DNA正常扩增/过度4HER家族-HER二聚体触发信号传导Cellmembrane基因转录提高细胞运动抑制凋亡细胞生长和增殖转移化疗耐药肿瘤生长EGFEGFREGFRTGFTGFEGFRHER2HER2HER3NRGNRGHER2HER4HER2HER2信号级联放大核膜IntracellularYardenYandSliwkowskMX.NatRevMolCellBiol2001;2:127–137.HER家族-HER二聚体触发信号传导Cellmembran5HER2过表达的结果正常HER2表达HER2基因扩增导致HER2过表达HER2过表达导致肿瘤增殖促进细胞的生长和增殖------肿瘤发生抑制细胞的凋亡诱导血管新生提高细胞运动能力,增强肿瘤的浸润转移作用MoasserMM.Oncogene,2007.26(46):6577FreudenberyJA,WangQ,Katsumata,etal.ExpMolPathol.2009.87(1):1HER2过表达的结果正常HER2表达HER2基因扩增导致6Textinhere增加侵袭力促进血管、淋巴管生成抑制凋亡、促进增殖HER-2癌基因的致瘤机制：

肿瘤细胞过度表达Text增加侵袭促进血管、抑制凋亡、HER-2癌基因的致瘤7研究表明：

30％以上的人类肿瘤中存在HER-2基因的扩增/过度表达（如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、输卵管癌、胃癌和前列腺癌等）;20％－30％的原发性浸润性乳腺癌有HER2基因的扩增/过度表达。her2讲座解读课件8显色原位杂交(FISH）

操作和判读方法与IHC相似同时可以进行组织学评估与FISH检测结果相关性高国内有多家中心可以进行检测成本约1500RMB/例

准确、重复性好与疗效相关性好需置备荧光显微镜等设备操作者需非常有经验检测费用较高3000RMB/例国内可此项检测单位少HER-2检测方法比较

成熟的技术快速同时得到许多病例结果读片较为简单成本80~120RMB/例免疫组织化学（IHC）

检测HER2受体蛋白过度表达荧光原位杂交(CISH）乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.检测HER2基因扩增的水平显色原位杂交(FISH）操作和判读方法与IHC相似准确、9图片来自TARGOSIHC阴性(0)不染色或<10%的细胞膜染色IHC阴性(1+)>10%的细胞膜淡染/勉强可见染色；或仅有部分膜染色IHC可疑(2+)>10%的细胞轻到中度完整细胞膜或基侧细胞膜染色

IHC阳性(3+)完整细胞膜或基侧细胞膜强染色，且具有如下两种情况之一切除标本中，染色细胞比例>10%活检标本中，不管染色细胞比例多少(如<10%)，具有聚集的强染色细胞克隆IHC评分标准图片来自TARGOSIHC阴性(0)IHC阴性(1+10HER-2阳性定义IHC3+CISH+FISH+或或蛋白过度表达基因扩增==HER-2阳性定义IHC3+CISH+FISH+或或蛋11Her-2的临床意义Her-2的临床意义12HER-2在乳腺癌中表现HER-2HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要预后因子HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子HER-2在乳腺癌中表现HER-2132007NCCN治疗指南

－HER-2检测的原则

2007NCCN治疗指南

－HER-2检测的原则

14HER-2阳性患者的生存期比阴性者缩短一半以上转移性乳腺癌患者的中位生存期HER2阳性 8-10个月HER2阴性 17-22个月SlamonDJetal.Science1987;235:177–82HER-2阳性患者的生存期比阴性者缩短一半以上转移性乳腺癌患15HER-2表达在原发肿瘤和转移灶呈高度一致Study

Masood&Bui(2000)Shimizuetal(2000)Simonetal(2001)

Tanneretal(2001)Gancbergetal(2002)Vincent-Salomonetal(2002)Tsutsuietal(2002)

Carlssonetal(2004)Primarytumours32%38%25%

28%29%25%25%

55%Metastases32%38%22%

28%27%*20%**25%

55%PercentageIHCoverexpression由于这一特性，初诊乳腺癌时明确HER2情况尤为重要！HER-2表达在原发肿瘤和转移灶呈高度一致Study

P162004年发现淋巴结阴性患者预后与HER-2状态密切相关p=0.0001CumulativediseaserecurrencecurvesSunJM.Cancer2004;101:2516–0

0 20 40 60 80 100月HER2阳性患者平均风险曲线HER2阴性患者平均风险曲线基础风险曲线2004年发现淋巴结阴性患者预后与HER-2状态密切相关p=172005年St.Gallen国际治疗指南

乳腺癌危险度分级2005年St.Gallen国际治疗指南

乳腺癌危险度分级182005StGallen

指南乳腺癌初诊时需明确HER-2

；HER-2阳性即做为高风险因子加以考虑；Goldhirschetal2005CMF,cyclophosphamide,methotrexate,5-fluorouracil预后评估预后差疗效预测从赫赛汀®的治疗中最大获益芳香化酶抑制剂的疗效优于三苯氧胺蒽环类和紫杉类的疗效优于CMF2005StGallen指南乳腺癌初诊时需明确HER-19ST.GALLEN2007HER2：乳腺癌危险因素的新定义低中高G1T≤2ER/PR+年龄<35岁G2-3T>2淋巴结1-3和HER2+,ER/PR-或淋巴结≥4淋巴结-,HER2+,ER/PR-或LVI侵润淋巴结1-3且HER2-,

ER/PR+淋巴结-HER2-

LVI无RISKRISKST.GALLEN2007低中高G1年龄<35岁淋巴20Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

如果患者病情发展不符合HER-2阴性患者特点，临床认为有可能是HER-2阳性或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会建议进行HER-2的重新检测可以用原发肿瘤标本更提倡复发病灶再活检方法可以用IHC或FISHHer-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

如果患者病情发展不符合H21临床意义32514

制定内分泌治疗方案的有力依据是临床应用Heceptin的绝对必要条件，也是成功进行靶向治疗的前题和关键提示其恶性程度高，进展迅速，化疗缓解期短筛选出以蒽环类化疗药为基础的化疗方案候选患者与淋巴结阳性、癌的高级别、阴性受体状态及高增殖活性一同预后判断的参考指标HER2状态对乳腺癌的临床意义临床意义32514制定内分泌治疗方案的有力依据是临床应用H22HER-2在胃癌中表现大约16%的进展期胃癌患者HER2检测呈阳性1HER2对胃癌有预测价值2准确的HER-2检测对判断胃癌患者接受赫赛汀治疗是否有效至关重要1.BangYJ,etal.JClinOncol2009;27:Abstract4556.

2.vanCutsemE,etal.JClinOncol

2009;27:AbstractLBA4509.HER-2在胃癌中表现大约16%的进展期胃癌患者HER223由于胃癌及乳腺癌组织学特性的不同，对胃癌HER2检测的评分系统需要进行修正胃癌中肿瘤异质性更常见用IHC法处理腺癌细胞，可见不完全（基侧）细胞膜染色HofmannM,etal.Histopathology2008;52:797–805.HER-2检测:胃癌VS乳腺癌由于胃癌及乳腺癌组织学特性的不同，对胃癌HER2检测的评分系24肠型印戒细胞型高度扩增无扩增胃癌中肿瘤异质性更常见肠型印戒细胞型高度扩增无扩增胃癌中肿瘤异质性更常见25HER2状态对胃癌的临床意义所有的胃或胃食管结合部癌患者都应在初次诊断时检测肿瘤的HER2状态。HER2在胃癌中过表达预示更差的疾病结局以及进展性更强的疾病类型准确的胃癌HER2表达和基因扩增检测结果是进展期胃癌HER2靶向治疗患者筛选和疗效预测的前提2010年，欧洲和美国先后批准化疗联合使用曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃及胃食管交界癌患者HER2状态对胃癌的临床意义所有的胃或胃食管结合部癌患者都应26Her-2的分子靶向治疗---赫赛汀

Her-2的分子靶向治疗27赫赛汀®研发过程1992-1995赫赛汀®单药应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌1995-1998FAD批准赫赛汀®与化疗药物一线联合应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌2001-2002完成中国注册临床：赫赛汀®二/三线单药治疗HER2阳性的转移性乳腺癌并在中国上市2004年欧盟批准赫赛汀®一线联合多西紫杉醇治疗HER2阳性的转移性乳腺癌的新适应症2005年赫赛汀®用于早期乳腺癌辅助治疗的临床数据发表欧洲上市

美国上市

PhaseIIIPhaseIIPhaseImuMAb

4D5HER2

cloned20001998199519931992199019852002中国上市2004新适应症

2005辅助治疗数据发表

赫赛汀®研发过程1992-1995赫赛汀®单药应用治疗HER28赫赛汀

使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代

分子靶向Rayter&Mansi.MedicalTherapyofBreastCancer2003化疗放疗3000BC1500’s1800’s手术激素治疗193719501997赫赛汀

使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代分子29

适应症治疗HER-2过度表达的转移性乳腺癌（目前的主流方向）与紫杉醇或蒽环类药物加环磷酰胺合用作为治疗HER-2过度表达转移性乳腺癌。单药治疗－转移灶1个或1个以上化疗方案化疗而失败主要作用对象欧盟已批准赫赛汀为胃癌晚期HER2阳性患者治疗药物(Medicalnewstoday,2010-1-30)适应症治疗HER-2过度表达与紫杉醇或蒽环类药物单药治30目前研究发现的曲妥珠单抗的作用机制主要包括以下几方面：抑制ErbB2二聚化：与ErbB2受体胞外段特异结合，阻断其形成同源二聚体，并抑制与其它ErbB受体形成异源二聚体；抑制PI3K—AKT信号通路：阻止AKT（蛋白激酶B）活化，并上调细胞膜上PTEN蛋白表达；抑制血管生成：抑制肿瘤血管表皮生长因子(VEGF)生成，诱导凝血酶敏感蛋白-1(TSP一1)表达，下调微血管密度；诱导宿主免疫应答：激活NK细胞，诱导抗体依赖的细胞毒性效应(ADCC)等；目前研究发现的曲妥珠单抗的作用机制主要包括以下几方面：31抑制ErbB2胞外段被切割：阻止与细胞膜相连的受体剩余结构域p95的组成性激活；下调ErbB2表达：诱导膜表面ErbB2的内吞及其在溶酶体中的降解；抑制DNA损伤修复：阻止由放疗等因素造成的肿瘤细胞非程序性DNA合成；阻滞细胞于G0期：诱导细胞周期抑制蛋白诸如p27、pRb2／pl30的积累和活化，抑制细胞周期蛋白依赖激酶2(CDK2)的活性；增加化疗药物的细胞毒性作用：通过抑制p21kipl形成与上调p34活性等途径。抑制ErbB2胞外段被切割：阻止与细胞膜相连的受体剩余结构域32前景展望

曲妥珠单抗(trastuzumab)在治疗ErbB2高表达的乳腺癌病人中存在耐药现象，对其机制进行研究发现，主要有：曲妥珠单抗同ErbB2受体的有效结合受阻；EGFR家族受体和IGF—IR等共表达PI3K—AKT信号通路的异常活化等方面。

针对这些机制研制了一些可能提高曲妥珠单抗疗效的新型药物。前景展望曲妥珠单抗(trastuzumab)在治疗E33

已有研究表明，ErbB2表达水平、PTEN表达水平、IGF—IR的表达水平、EGFR家族成员是否共表达以及是否存在EGFR家族配基等均可能成为预测肿瘤对曲妥珠单抗治疗敏感性的指标。由此研发的新一代靶向药物如Lapatinib、Penuzumab及Bevacizumab等已进入临床试验阶段，还有许多作用机制明确的候选药物在与曲妥珠单抗联合使用的实验研究中表现出了协同抗瘤作用以及增强肿瘤对曲妥珠单抗治疗敏感性的效果。（２０１０）已有研究表明，ErbB2表达水平、PTEN表达水平、IG34Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

35Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

曲妥珠单抗辅助治疗用药时机推荐AC-TH不适合蒽环药物的患者可以用TCH也可以完成化疗后开始H辅助治疗已经结束,处于无病状态的患者可以使用H(HERA)Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

曲妥珠单抗辅助治疗用药时36

曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案37Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

曲妥珠单抗辅助治疗用药疗程Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

曲妥珠单抗辅助治疗用药疗38NSABPB-31/NCCTGN9831临床总结赫赛汀联合化疗显著提高无病生存期及总的生存时间；赫赛汀联合化疗组病人肿瘤复发风险降低52%赫赛汀联合化疗组病人死亡风险降低33%赫赛汀作为辅助治疗耐受性良好充血性心衰在联合治疗组的发生率为4.1%考虑到心脏不良反应事件，不建议赫赛汀辅助治疗时与AC方案联用。NSABPB-31/NCCTGN9831临床总结赫赛汀39

与单用普通化疗药相比，赫赛汀与化疗药联用可使HER-2阳性胃癌患者的总生存期中位数由11．1个月延长到13．8个月。赫赛汀在胃癌患者中的应用证据一：

对于癌细胞中HER-2蛋白高表达的患者，联合用药的效果更加显著，总生存期中位数从l1．8个月延长到16个月。证据二：研究发现：识别并特异性靶向癌症的分子靶点可有

效改善临床疗效。与单用普通化疗药相比，赫赛汀与化疗药联用可40任何治疗决定都应基于对HER2状态的了解总结HER2过表达是某些癌症发展过程中之重要因素之一乳腺癌及胃癌中均有HER2扩增/过表达HER2是乳腺癌及胃癌的独立预后因子抗HER2治疗延长所有分期之HER2阳性乳腺癌患者存活率改善转移性或复发胃癌患者病程准确的HER2检测结果对确保乳腺癌及胃癌患者得到正确诊断和治疗有很重要的意义任何治疗决定都应基于对HER2状态的了解总结HER2过表达是41ThankYou!谢谢!ThankYou!谢谢!42HumanEpidermalGrowthFactorReceptor2（HER-2）

2013年10月HumanEpidermalGrowthFactor43HER-2，又名HER-2/neu，c-erbB-2，表皮生长因子受体（EGFR）家族成员；原癌基因，位于17q21，编码相对分子量185KD的跨膜糖蛋白（跨膜酪氨酸激酶受体，表皮生长因子样分子），在细胞表面表达；通过参与信号传道通路的一系列活动影响细胞的增殖与分化。HER-2基因HER-2，又名HER-2/neu，c-erbB-2，表皮生44信号传导至细胞核细胞核接合部酪氨酸激酶活性部分细胞浆细胞膜生长因子（配体）癌基因活化细胞分裂

HER-2受体跨膜二聚体的信号传导途径信号传导细胞核接合部酪氨酸激酶细胞浆细胞膜生长因子（配体）癌451=­

基因拷贝数2=­

mRNA

转录3=­

细胞表面受体蛋白表达4=­

细胞外受体功能域释放A=HER2DNAB=HER2mRNAC=HER2receptorprotein正常扩增/过度表达细胞核细胞质细胞膜1234CBAHER-2过度表达：正常状态的10-100倍1=­基因拷贝数A=HER2DNA正常扩增/过度46HER家族-HER二聚体触发信号传导Cellmembrane基因转录提高细胞运动抑制凋亡细胞生长和增殖转移化疗耐药肿瘤生长EGFEGFREGFRTGFTGFEGFRHER2HER2HER3NRGNRGHER2HER4HER2HER2信号级联放大核膜IntracellularYardenYandSliwkowskMX.NatRevMolCellBiol2001;2:127–137.HER家族-HER二聚体触发信号传导Cellmembran47HER2过表达的结果正常HER2表达HER2基因扩增导致HER2过表达HER2过表达导致肿瘤增殖促进细胞的生长和增殖------肿瘤发生抑制细胞的凋亡诱导血管新生提高细胞运动能力,增强肿瘤的浸润转移作用MoasserMM.Oncogene,2007.26(46):6577FreudenberyJA,WangQ,Katsumata,etal.ExpMolPathol.2009.87(1):1HER2过表达的结果正常HER2表达HER2基因扩增导致48Textinhere增加侵袭力促进血管、淋巴管生成抑制凋亡、促进增殖HER-2癌基因的致瘤机制：

肿瘤细胞过度表达Text增加侵袭促进血管、抑制凋亡、HER-2癌基因的致瘤49研究表明：

30％以上的人类肿瘤中存在HER-2基因的扩增/过度表达（如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、输卵管癌、胃癌和前列腺癌等）;20％－30％的原发性浸润性乳腺癌有HER2基因的扩增/过度表达。her2讲座解读课件50显色原位杂交(FISH）

操作和判读方法与IHC相似同时可以进行组织学评估与FISH检测结果相关性高国内有多家中心可以进行检测成本约1500RMB/例

准确、重复性好与疗效相关性好需置备荧光显微镜等设备操作者需非常有经验检测费用较高3000RMB/例国内可此项检测单位少HER-2检测方法比较

成熟的技术快速同时得到许多病例结果读片较为简单成本80~120RMB/例免疫组织化学（IHC）

检测HER2受体蛋白过度表达荧光原位杂交(CISH）乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.检测HER2基因扩增的水平显色原位杂交(FISH）操作和判读方法与IHC相似准确、51图片来自TARGOSIHC阴性(0)不染色或<10%的细胞膜染色IHC阴性(1+)>10%的细胞膜淡染/勉强可见染色；或仅有部分膜染色IHC可疑(2+)>10%的细胞轻到中度完整细胞膜或基侧细胞膜染色

IHC阳性(3+)完整细胞膜或基侧细胞膜强染色，且具有如下两种情况之一切除标本中，染色细胞比例>10%活检标本中，不管染色细胞比例多少(如<10%)，具有聚集的强染色细胞克隆IHC评分标准图片来自TARGOSIHC阴性(0)IHC阴性(1+52HER-2阳性定义IHC3+CISH+FISH+或或蛋白过度表达基因扩增==HER-2阳性定义IHC3+CISH+FISH+或或蛋53Her-2的临床意义Her-2的临床意义54HER-2在乳腺癌中表现HER-2HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要预后因子HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子HER-2在乳腺癌中表现HER-2552007NCCN治疗指南

－HER-2检测的原则

2007NCCN治疗指南

－HER-2检测的原则

56HER-2阳性患者的生存期比阴性者缩短一半以上转移性乳腺癌患者的中位生存期HER2阳性 8-10个月HER2阴性 17-22个月SlamonDJetal.Science1987;235:177–82HER-2阳性患者的生存期比阴性者缩短一半以上转移性乳腺癌患57HER-2表达在原发肿瘤和转移灶呈高度一致Study

Masood&Bui(2000)Shimizuetal(2000)Simonetal(2001)

Tanneretal(2001)Gancbergetal(2002)Vincent-Salomonetal(2002)Tsutsuietal(2002)

Carlssonetal(2004)Primarytumours32%38%25%

28%29%25%25%

55%Metastases32%38%22%

28%27%*20%**25%

55%PercentageIHCoverexpression由于这一特性，初诊乳腺癌时明确HER2情况尤为重要！HER-2表达在原发肿瘤和转移灶呈高度一致Study

P582004年发现淋巴结阴性患者预后与HER-2状态密切相关p=0.0001CumulativediseaserecurrencecurvesSunJM.Cancer2004;101:2516–0

0 20 40 60 80 100月HER2阳性患者平均风险曲线HER2阴性患者平均风险曲线基础风险曲线2004年发现淋巴结阴性患者预后与HER-2状态密切相关p=592005年St.Gallen国际治疗指南

乳腺癌危险度分级2005年St.Gallen国际治疗指南

乳腺癌危险度分级602005StGallen

指南乳腺癌初诊时需明确HER-2

；HER-2阳性即做为高风险因子加以考虑；Goldhirschetal2005CMF,cyclophosphamide,methotrexate,5-fluorouracil预后评估预后差疗效预测从赫赛汀®的治疗中最大获益芳香化酶抑制剂的疗效优于三苯氧胺蒽环类和紫杉类的疗效优于CMF2005StGallen指南乳腺癌初诊时需明确HER-61ST.GALLEN2007HER2：乳腺癌危险因素的新定义低中高G1T≤2ER/PR+年龄<35岁G2-3T>2淋巴结1-3和HER2+,ER/PR-或淋巴结≥4淋巴结-,HER2+,ER/PR-或LVI侵润淋巴结1-3且HER2-,

ER/PR+淋巴结-HER2-

LVI无RISKRISKST.GALLEN2007低中高G1年龄<35岁淋巴62Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

如果患者病情发展不符合HER-2阴性患者特点，临床认为有可能是HER-2阳性或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会建议进行HER-2的重新检测可以用原发肿瘤标本更提倡复发病灶再活检方法可以用IHC或FISHHer-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

如果患者病情发展不符合H63临床意义32514

制定内分泌治疗方案的有力依据是临床应用Heceptin的绝对必要条件，也是成功进行靶向治疗的前题和关键提示其恶性程度高，进展迅速，化疗缓解期短筛选出以蒽环类化疗药为基础的化疗方案候选患者与淋巴结阳性、癌的高级别、阴性受体状态及高增殖活性一同预后判断的参考指标HER2状态对乳腺癌的临床意义临床意义32514制定内分泌治疗方案的有力依据是临床应用H64HER-2在胃癌中表现大约16%的进展期胃癌患者HER2检测呈阳性1HER2对胃癌有预测价值2准确的HER-2检测对判断胃癌患者接受赫赛汀治疗是否有效至关重要1.BangYJ,etal.JClinOncol2009;27:Abstract4556.

2.vanCutsemE,etal.JClinOncol

2009;27:AbstractLBA4509.HER-2在胃癌中表现大约16%的进展期胃癌患者HER265由于胃癌及乳腺癌组织学特性的不同，对胃癌HER2检测的评分系统需要进行修正胃癌中肿瘤异质性更常见用IHC法处理腺癌细胞，可见不完全（基侧）细胞膜染色HofmannM,etal.Histopathology2008;52:797–805.HER-2检测:胃癌VS乳腺癌由于胃癌及乳腺癌组织学特性的不同，对胃癌HER2检测的评分系66肠型印戒细胞型高度扩增无扩增胃癌中肿瘤异质性更常见肠型印戒细胞型高度扩增无扩增胃癌中肿瘤异质性更常见67HER2状态对胃癌的临床意义所有的胃或胃食管结合部癌患者都应在初次诊断时检测肿瘤的HER2状态。HER2在胃癌中过表达预示更差的疾病结局以及进展性更强的疾病类型准确的胃癌HER2表达和基因扩增检测结果是进展期胃癌HER2靶向治疗患者筛选和疗效预测的前提2010年，欧洲和美国先后批准化疗联合使用曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃及胃食管交界癌患者HER2状态对胃癌的临床意义所有的胃或胃食管结合部癌患者都应68Her-2的分子靶向治疗---赫赛汀

Her-2的分子靶向治疗69赫赛汀®研发过程1992-1995赫赛汀®单药应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌1995-1998FAD批准赫赛汀®与化疗药物一线联合应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌2001-2002完成中国注册临床：赫赛汀®二/三线单药治疗HER2阳性的转移性乳腺癌并在中国上市2004年欧盟批准赫赛汀®一线联合多西紫杉醇治疗HER2阳性的转移性乳腺癌的新适应症2005年赫赛汀®用于早期乳腺癌辅助治疗的临床数据发表欧洲上市

美国上市

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4D5HER2

cloned20001998199519931992199019852002中国上市2004新适应症

2005辅助治疗数据发表

赫赛汀®研发过程1992-1995赫赛汀®单药应用治疗HER70赫赛汀

使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代

分子靶向Rayter&Mansi.MedicalTherapyofBreastCancer2003化疗放疗3000BC1500’s1800’s手术激素治疗193719501997赫赛汀

使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代分子71

适应症治疗HER-2过度表达的转移性乳腺癌（目前的主流方向）与紫杉醇或蒽环类药物加环磷酰胺合用作为治疗HER-2过度表达转移性乳腺癌。单药治疗－转移灶1个或1个以上化疗方案化疗而失败主要作用对象欧盟已批准赫赛汀为胃癌晚期HER2阳性患者治疗药物(Medicalnewstoday,2010-1-30)适应症治疗HER-2过度表达与紫杉醇或蒽环类药物单药治72目前研究发现的曲妥珠单抗的作用机制主要包括以下几方面：抑制ErbB2二聚化：与ErbB2受体胞外段特异结合，阻断其形成同源二聚体，并抑制与其它ErbB受体形成异源二聚体；抑制PI3K—AKT信号通路：阻止AKT（蛋白激酶B）活化，并上调细胞膜上PTEN蛋白表达；抑制血管生成：抑制肿瘤血管表皮生长因子(VEGF)生成，诱导凝血酶敏感蛋白-1(TSP一1)表达，下调微血管密度；诱导宿主免疫应答：激活NK细胞，诱导抗体依赖的细胞毒性效应(ADCC)等；目前研究发现的曲妥珠单抗的作用机制主要包括以下几方面：73抑制ErbB2胞外段被切割：阻止与细胞膜相连的受体剩余结构域p95的组成性激活；下调ErbB2表达：诱导膜表面ErbB2的内吞及其在溶酶体中的降解；抑制DNA损伤修复：阻止由放疗等因素造成的肿瘤细胞非程序性DNA合成；阻滞细胞于G0期：诱导细胞周期抑制蛋白诸如p27、pRb2／pl30的积累和活化，抑制细胞周期蛋白依赖激酶2(CDK2)的活性；增加化疗药