苯巴比妥的应用及不良反应-课件

苯巴比妥的应用及不良反应苯巴比妥的应用及不良反应1苯巴比妥的悠久历史苯巴比妥（phenobarbital，Pb，又称鲁米那，luminal）1911年由德国有机化学家EmilFischer合成，1912年在美国上市AlfredHauptmann将它作为一种镇静催眠药给予癫痫患者服用抗癫痫作用1921年，苯巴比妥作为一种抗癫痫药物（AEDs）在临床上开始使用，可以说，它是传统AEDs中历史最悠久的EmilFischerAlfredHauptmann苯巴比妥的悠久历史苯巴比妥（phenobarbital，Pb2内容1.Pb主要临床应用2.Pb常见不良反应3.Pb对认知功能的影响内容1.Pb主要临床应用3苯巴比妥的结构、药代动力学巴比妥酸类的衍生物，长效巴比妥类的典型代表起效时间0.5-1h，作用维持6-8h分布于体内各个组织，脑组织内的浓度最高，能透过胎盘半衰期：成人50-144h儿童40-70h有效浓度10-40μg/ml65%肝脏内代谢，27-50%以原形从尿中排出苯巴比妥的结构、药代动力学巴比妥酸类的衍生物，长效巴比妥类的4药物相互作用Pb是肝酶诱导剂与AEDs相互作用Pb→CBZ：增加CBZ的代谢，降低其浓度，需增加CBZ剂量Pb→PHT：不确定，需监测浓度VPA→Pb：使Pb半衰期延长，浓度增加，镇静作用加强，需减少Pb剂量与其他药物相互作用Pb加快口服避孕药、华法林、茶碱类、维生素D的代谢，使相应的作用下降药物相互作用Pb是肝酶诱导剂5作用机制与GABAA受体结合：增加Cl-通道开放时间，Cl-内流增多，膜超极化，神经元兴奋性降低抗惊厥、抗癫痫阻断突触前膜Ca2+摄取：减少Ca2+依赖的兴奋性神经递质如乙酰胆碱和谷氨酸的释放作用机制与GABAA受体结合：阻断突触前膜Ca2+摄取：6作用机制

肝酶诱导剂诱导葡萄糖醛酰转移酶活性，加速与间接胆红素的结合

促进肝细胞对胆红素的摄取清除体内过多的自由基治疗新生儿黄疸：作用机制肝酶诱导剂治疗新生儿黄疸：7临床应用抗惊厥：中枢兴奋药中毒，高热、破伤风、脑炎、脑出血等引起的惊厥；抗癫痫：癫痫全面性发作，癫痫持续状态；镇静：焦虑不安、烦躁、甲状腺功能亢进等；催眠：偶用于顽固性失眠症；麻醉前给药；与解热镇痛药配伍；治疗新生儿核黄疸；预防新生儿缺血缺氧性脑病。

临床应用抗惊厥：中枢兴奋药中毒，高热、破伤风、脑炎、脑出血等8常用剂量抗惊厥、抗癫痫：90-180mg/qN顿服或30-60mgtid；100mgim；小儿3-5mg/kg/d；3-5mg/kgim镇静：15-30mgBid/tid催眠：30-100mg/qN顿服；100mgim麻醉前给药：100mgim新生儿核黄疸：5-8mg/kg/d分次口服小儿用量应个体化，老年人应减量常用剂量抗惊厥、抗癫痫：90-180mg/qN顿服或30-69Pb的抗癫痫作用WHO推荐的发展中国家一线抗癫痫用药全球5000万癫痫患者中，85%位于发展中国家，其中60-90%还得不到有效的药物治疗Pb抗癫痫谱广，对部分性和全面性发作均有效半衰期长，服药方便价格便宜Pb的抗癫痫作用WHO推荐的发展中国家一线抗癫痫用药10Pb的抗癫痫作用Pb每日剂量顿服与分次服用相比，疗效相似，但焦虑、困倦、情绪不稳定等明显减少，生活质量提高，漏服药次数亦减少推荐每日剂量顿服安定静脉注射联合Pb肌注，对小儿癫痫持续状态有效，癫痫控制时间短，不良反应较对照组无明显差异Pb的抗癫痫作用Pb每日剂量顿服与分次服用相比，疗效相似，但11Pb与其他AEDs作用比较PbVSPHT：系统综述表明，随访12个月Pb和PHT治疗部分性发作和GTCS在癫痫缓解率/复发率等方面无明显差异Pb组的退出率较PHT组高，可能是由于其不良反应由于Pb、PHT的不良反应较多，观察性研究较多，证据作用差TaylorS,TudurSmithC,WilliamsonPR,etal.CochraneDatabaseSystRev,2003;1.Pb与其他AEDs作用比较PbVSPHT：12Pb与其他AEDs作用比较PbVSCBZ：治疗部分性及全面性癫痫，684患者（2-70y)随访一年，两者在疗效上无显著性差异治疗全面性发作中退出率相近，部分性发作中Pb组退出率高于CBZ组，可能由于其不良反应PbVSVPA：随访一年时，癫痫控制率率无明显差异因不良反应的退出率Pb组明显高于VPA组PatrickKwan&MartinJBrodie.Epilepsia,45(9):1141–1149,2004Pb与其他AEDs作用比较PbVSCBZ：13Pb在发展中国家的应用坦桑尼亚：158名新诊断患者（部分性及全面性发作）随访用Pb4年，52.4%发作完全控制，36.0%发作减少尼日利亚：309名儿童患者，51%控制发作，仅2例因不良反应退出Jelik-AallL,RwizaHT.Epilepsia1992;33:645–50.SykesRM.AnnTropPaediatr2002;22:287–96Pb在发展中国家的应用坦桑尼亚：158名新诊断患者（部分性及14Pb在发展中国家的应用印度：135名部分性及GTCS患者（23.6±16.0y），50%以Pb治疗，另一半以PHT治疗，癫痫控制率无明显差异，Pb组仅4%患者报道有不良反应，而PHT组有43%马里：96名部分性及GTCS患者（包括成人及儿童），服用Pb后发作控制≥5个月者达81%，伴生活质量明显改善；一年随访时，仅3%报道有轻微不良反应ManiKS,RanganG,SrinivasHV,etal.Lancet,2001;357:1316–20.NimagaK,DesplatsD,DoumboO,etal.BullWHO2002;80:532–7.Pb在发展中国家的应用印度：135名部分性及GTCS患者（215Pb在中国农村地区的应用2455名有抽搐发作的患者（32.6±20.7y），成人维持剂量120-180mg/d，儿童4-5mg/kg/d一年随访时，68%的患者发作频率降低50%以上，1/3患者发作完全控制；完成两年随访的患者中，72%的患者发作频率降低50%以上，1/4患者发作完全控制；仅1%患者因不良反应而退出WZWang,JZWu,GYMa,etal.LancetNeurol2006;5:46–52

Pb在中国农村地区的应用2455名有抽搐发作的患者（32.616Pb在中国农村地区的应用2455名患者中，有597名患者在两年随访时因各种原因退出（2年随访率76%），其原因主要包括：自认为癫痫已经痊愈：28%依从性差：17%治疗初期认为无效即退出：16%癫痫宣教的重要性Pb在中国农村地区的应用2455名患者中，有597名患者在两17Pb在中国农村地区的应用

——成本-效果分析在农村地区使用Pb控制癫痫符合卫生经济学规律疗效明显，成本低廉*DDing,ZHong,XYDai,etal.Epilepsia,2008,49:535-539Pb在中国农村地区的应用

——成本-效果分析在农村地区使用P18Pb在发达国家：退出率高，不良反应明显发展中国家：经济有效，耐受性好可能原因：发展中国家/地区医疗条件差，对癫痫发作分类缺少明确的诊断研究失访率高，缺乏完善的不良反应记录患者因经济原因，即使有明显不良反应，仍继续用药Pb在发达国家：退出率高，不良反应明显19疗效不良反应Pb疗效不良反应Pb20内容—1.Pb主要临床应用2.Pb常见不良反应3.Pb对认知功能的影响内容—1.Pb主要临床应用21Pb不良反应Pb不良反应22不良反应-神经系统镇静、疲劳、嗜睡等有研究表明，27%的患者在Pb用药初期都会出现嗜睡反应多在Pb用药初期出现，并常与AEDs的血药浓度相关随着服药时间的延长或减量后症状缓解，停药后症状消兴奋性增高、攻击行为，在儿童中则表现为多动、易激惹不良反应-神经系统镇静、疲劳、嗜睡等23不良反应-神经系统长期应用：情绪、行为障碍认知功能下降、抑郁、自杀倾向等有研究发现服用Pb的儿童中，40%有严重的抑郁表现，而在服用卡马西平的儿童中只占到4%Pb平均每日服用剂量与自杀倾向评分亦成正相关BrentD,CrumrineP,VarmaR.Pediatrics1987;80:909-17KalininV,PolyanskiyD.EpilepsyBehav2005;6:424-9不良反应-神经系统长期应用：情绪、行为障碍24不良反应-皮肤及结缔组织可能与特异体质有关轻微的变态反应性皮炎常见固定性药疹剥脱性皮炎中毒性表皮坏死溶解症：多发于成人，全身中毒症状重，常合并口炎、结膜炎，严重者继发多脏器功能衰竭皮肤反应多在用药后一天内出现患者既往多有药物过敏史，比如磺胺药、去痛片等。

不良反应-皮肤及结缔组织25不良反应-内分泌长期服用Pb的癫痫患儿均有T4、游离T4下降对甲状腺功能的影响是多方面的：①药物直接影响甲状腺；②通过肝酶诱导作用加快肝内TSH的代谢；③外周血中T4转化为-I3的速度加快；④药物可能与甲状腺结合球蛋白发生竞争性结合；⑤TSH降解增加可引起性激素水平的变化不良反应-内分泌长期服用Pb的癫痫患儿均有T4、游离T4下降26不良反应-骨代谢长期应用Pb：可引起维生素D缺乏，造成肌无力，破骨增多或成骨受损轻者仅引起代偿性甲状旁腺功能亢进，重者可导致佝偻病和骨软化可能的机制：诱导肝脏细胞色素氧化酶P450的上调，引起维生素D及其活性代谢产物分解增加，导致维生素D缺乏不良反应-骨代谢长期应用Pb：可引起维生素D缺乏，造成肌无力27不良反应-致畸性FDA对于Pb的妊娠安全分级为D级孕妇使用Pb容易导致胎儿发生小头围、唇腭裂、指骨发育不良、生长发育迟缓、认知功能障碍等可能与Pb诱导胚胎甲酰四氢叶酸水平下降有关。

不良反应-致畸性FDA对于Pb的妊娠安全分级为D级28不良反应血液系统较少见，偶见报道再生障碍性贫血、巨幼红细胞性贫血致癌性可能，仅在动物实验中发现不良反应血液系统29减少Pb不良反应的措施Pb在有效减少癫痫发作频率和强度的同时，引发多种不良反应对每一个癫痫患者，都必须有一个控制癫痫发作和忍受药物副作用之间的平衡措施：从最低剂量开始缓慢增量尽量减少不必要的多药治疗药量应控制在治疗剂量范围内针对不同患者实行抗癫痫用药个体化减少Pb不良反应的措施Pb在有效减少癫痫发作频率和强度的同时30内容1.Pb主要临床应用2.Pb常见不良反应

3.Pb对认知功能的影响内容1.Pb主要临床应用31认知功能人们处理信息并作出适当反应和行为的能力涉及认识问题、解决问题、交流、记忆信息和集中注意力等方面高级神经功能与海马区域密切相关认知功能人们处理信息并作出适当反应和行为的能力32癫痫与认知功能大量的研究证实，约30％－40％癫痫患者存在不同程度的认知障碍常为轻度认知功能障碍，与痴呆不同癫痫患者认知功能损害主要表现

注意力记忆力感知能力抽象概括能力计划判断能力阅读、学习和词汇表达能力癫痫与认知功能大量的研究证实，约30％－40％癫痫患者存在不33影响癫痫患者认知功能的因素影响癫痫患者认知功能的因素34AEDs对认知功能的影响AEDs在降低病灶区神经元的兴奋性同时，也降低正常神经元的兴奋性，从而影响了认知功能

损害程度与以下因素有关起始用药剂量总剂量加药速度个体敏感性血药浓度用药方式(单药或联合用药)癫痫病的自身特点AEDs对认知功能的影响AEDs在降低病灶区神经元的兴奋性同35Pb损害认知的机制Pb对认知功能的影响已有共识降低了神经元的兴奋性减少了兴奋性神经递质的释放实验研究发现，Pb还可能通过NO的毒性作用造成细胞代谢紊乱，加重认知功能障碍Pb损害认知的机制Pb对认知功能的影响已有共识36Pb-认知功能-实验研究癫痫大鼠海马苔藓纤维出芽抑制性环路变为兴奋性环路癫痫反复发作苔藓纤维信号重组突触传递障碍认知功能损害Pb通过NO造成细胞代谢紊乱，加重认知功能障碍Pb-认知功能-实验研究癫痫大鼠海马抑制性环路苔藓纤维信号重37Pb：认知功能主要影响认知速度和记忆功能明显损害醒觉，长期应用显著降低学习能力语言能力的损害程度比操作能力的损害程度更严重研究发现，与安慰剂相比，Pb损害癫痫患者的记忆、注意和IQ分数，且与Pb血药浓度相关，Pb组因不良反应的退出率较对照组明显增高（23%vs14%）撤药后，Pb对认知功能的影响差异变得不明显FarwellJR,LeeYJ,HirtzDG,etal.NEnglJMed1990;322:364–9.Pb：认知功能主要影响认知速度和记忆功能38Pb：认知功能Pb可引起癫痫患者明显的遗忘对记忆过程中的信息储存影响明显，延迟回忆明显受损，尤其在高浓度时对学习新知识的能力则影响不大低浓度高浓度Pb高浓度时对延迟回忆损害程度较低浓度明显JokeitH,Gu¨nterKra¨mer,EbnerA.Epilepsy&Behavior6(2005)430–432Pb：认知功能Pb可引起癫痫患者明显的遗忘低浓度高浓度Pb高39Pb：认知功能对儿童影响明显学龄儿童长期用Pb治疗癫痫：对患者的机敏性、注意力、学习能力造成损害，小儿出现多动、注意散慢、攻击性增加等抑制缺乏现象及学习成绩下降学龄儿童（6-10岁)使用Pb，其IQ降低分数比2岁时更明显，尤其表现在阅读方面儿童是癫痫的高发阶段，关注其不良反应至关重要Pb：认知功能对儿童影响明显40Pb：认知功能Pb的损害是长期的部分患儿停用Pb后并不能弥补服药期间对患儿认知功能造成的损害Pb撤药后再行测验，患儿的认知功能有好转，尤其在执行功能方面，但在言语功能上则没有多大改善Pb对认知功能的损害仅在一定程度上是可逆的

TonekaboniSH,BeyraghiN,TahbazHS,etal.Epilepsy&Behavior2006,8:145–148Pb：认知功能Pb的损害是长期的41Pb与其他传统AEDs比较PbVSVPA:随访6个月：VPA组连线操作测验和学习能力测验的成绩优于Pb组

PbVSCBZ/PHT:报道不一，数字符号测验CBZ组/PHT组优于Pb组PbVSVPA/CBZ:测验分数无差异，但Pb组P300电位潜伏期（反映认知速度）明显延长PatrickKwanandMartinJ.Brodie.Epilepsia,45(9):1141–1149,2004

Pb与其他传统AEDs比较PbVSVPA:42Pb：认知功能在动物实验中，发现Pb对致痫鼠的学习记忆能力影响明显，而对非致痫鼠则影响不大但在健康志愿者研究中比较了Pb与PHT、VPA对认知的影响，发现Pb较其他两药影响明显，说明Pb确实对认知功能有损害作用MeadorKJ，LormgDW，AbneyOL，etal．Epilepsia，1993，34：153～157Pb：认知功能在动物实验中，发现Pb对致痫鼠的学习记忆能力影43Pb血药浓度监测对认知功能的重要性血药浓度低浓度/短期轻微损害神经心理测验才可发现高浓度/长期明显损害认知速度记忆功能Pb血药浓度监测对认知功能的重要性血药浓度低浓度/短期高浓度44对儿童癫痫患者使用Pb的注意点儿童期是接受教育、增长知识的关键时期，同时也是癫痫的高发阶段Pb对儿童的认知功能影响明显Pb对认知功能的损害与血药浓度有关注意：合理安排给药时间，使儿童在接受环境刺激和教育时，避开血药浓度的峰浓度，如采用睡前给药密切观察不良反应定期随访对儿童癫痫患者使用Pb的注意点儿童期是接受教育、增长知识的关45抗癫痫“中成药”目前抗癫痫“中成药”中添加抗癫痫西药已成为普遍现象据调查，约90.7%的抗癫痫“中成药”中添加了西药，且种类繁多Pb因其价格低廉，成为不法分子的首选，60%以上的抗癫痫“中成药”中添加了Pb缺点：“中成药”药物含量不均，影响癫痫控制多种药物相互作用，造成不良反应价格昂贵，给患者带来经济负担

合理规范使用AEDs抗癫痫“中成药”目前抗癫痫“中成药”中添加抗癫痫西药已成为普46合理应用Pb关注不良反应严格掌握适应症

血药浓度监测Pb：发展中国家的一线抗癫痫用药

合理应用关注不良严格掌握血药浓度Pb：发展中国家的一线抗癫痫47ThankYou!ThankYou!48苯巴比妥的应用及不良反应苯巴比妥的应用及不良反应49苯巴比妥的悠久历史苯巴比妥（phenobarbital，Pb，又称鲁米那，luminal）1911年由德国有机化学家EmilFischer合成，1912年在美国上市AlfredHauptmann将它作为一种镇静催眠药给予癫痫患者服用抗癫痫作用1921年，苯巴比妥作为一种抗癫痫药物（AEDs）在临床上开始使用，可以说，它是传统AEDs中历史最悠久的EmilFischerAlfredHauptmann苯巴比妥的悠久历史苯巴比妥（phenobarbital，Pb50内容1.Pb主要临床应用2.Pb常见不良反应3.Pb对认知功能的影响内容1.Pb主要临床应用51苯巴比妥的结构、药代动力学巴比妥酸类的衍生物，长效巴比妥类的典型代表起效时间0.5-1h，作用维持6-8h分布于体内各个组织，脑组织内的浓度最高，能透过胎盘半衰期：成人50-144h儿童40-70h有效浓度10-40μg/ml65%肝脏内代谢，27-50%以原形从尿中排出苯巴比妥的结构、药代动力学巴比妥酸类的衍生物，长效巴比妥类的52药物相互作用Pb是肝酶诱导剂与AEDs相互作用Pb→CBZ：增加CBZ的代谢，降低其浓度，需增加CBZ剂量Pb→PHT：不确定，需监测浓度VPA→Pb：使Pb半衰期延长，浓度增加，镇静作用加强，需减少Pb剂量与其他药物相互作用Pb加快口服避孕药、华法林、茶碱类、维生素D的代谢，使相应的作用下降药物相互作用Pb是肝酶诱导剂53作用机制与GABAA受体结合：增加Cl-通道开放时间，Cl-内流增多，膜超极化，神经元兴奋性降低抗惊厥、抗癫痫阻断突触前膜Ca2+摄取：减少Ca2+依赖的兴奋性神经递质如乙酰胆碱和谷氨酸的释放作用机制与GABAA受体结合：阻断突触前膜Ca2+摄取：54作用机制

肝酶诱导剂诱导葡萄糖醛酰转移酶活性，加速与间接胆红素的结合

促进肝细胞对胆红素的摄取清除体内过多的自由基治疗新生儿黄疸：作用机制肝酶诱导剂治疗新生儿黄疸：55临床应用抗惊厥：中枢兴奋药中毒，高热、破伤风、脑炎、脑出血等引起的惊厥；抗癫痫：癫痫全面性发作，癫痫持续状态；镇静：焦虑不安、烦躁、甲状腺功能亢进等；催眠：偶用于顽固性失眠症；麻醉前给药；与解热镇痛药配伍；治疗新生儿核黄疸；预防新生儿缺血缺氧性脑病。

临床应用抗惊厥：中枢兴奋药中毒，高热、破伤风、脑炎、脑出血等56常用剂量抗惊厥、抗癫痫：90-180mg/qN顿服或30-60mgtid；100mgim；小儿3-5mg/kg/d；3-5mg/kgim镇静：15-30mgBid/tid催眠：30-100mg/qN顿服；100mgim麻醉前给药：100mgim新生儿核黄疸：5-8mg/kg/d分次口服小儿用量应个体化，老年人应减量常用剂量抗惊厥、抗癫痫：90-180mg/qN顿服或30-657Pb的抗癫痫作用WHO推荐的发展中国家一线抗癫痫用药全球5000万癫痫患者中，85%位于发展中国家，其中60-90%还得不到有效的药物治疗Pb抗癫痫谱广，对部分性和全面性发作均有效半衰期长，服药方便价格便宜Pb的抗癫痫作用WHO推荐的发展中国家一线抗癫痫用药58Pb的抗癫痫作用Pb每日剂量顿服与分次服用相比，疗效相似，但焦虑、困倦、情绪不稳定等明显减少，生活质量提高，漏服药次数亦减少推荐每日剂量顿服安定静脉注射联合Pb肌注，对小儿癫痫持续状态有效，癫痫控制时间短，不良反应较对照组无明显差异Pb的抗癫痫作用Pb每日剂量顿服与分次服用相比，疗效相似，但59Pb与其他AEDs作用比较PbVSPHT：系统综述表明，随访12个月Pb和PHT治疗部分性发作和GTCS在癫痫缓解率/复发率等方面无明显差异Pb组的退出率较PHT组高，可能是由于其不良反应由于Pb、PHT的不良反应较多，观察性研究较多，证据作用差TaylorS,TudurSmithC,WilliamsonPR,etal.CochraneDatabaseSystRev,2003;1.Pb与其他AEDs作用比较PbVSPHT：60Pb与其他AEDs作用比较PbVSCBZ：治疗部分性及全面性癫痫，684患者（2-70y)随访一年，两者在疗效上无显著性差异治疗全面性发作中退出率相近，部分性发作中Pb组退出率高于CBZ组，可能由于其不良反应PbVSVPA：随访一年时，癫痫控制率率无明显差异因不良反应的退出率Pb组明显高于VPA组PatrickKwan&MartinJBrodie.Epilepsia,45(9):1141–1149,2004Pb与其他AEDs作用比较PbVSCBZ：61Pb在发展中国家的应用坦桑尼亚：158名新诊断患者（部分性及全面性发作）随访用Pb4年，52.4%发作完全控制，36.0%发作减少尼日利亚：309名儿童患者，51%控制发作，仅2例因不良反应退出Jelik-AallL,RwizaHT.Epilepsia1992;33:645–50.SykesRM.AnnTropPaediatr2002;22:287–96Pb在发展中国家的应用坦桑尼亚：158名新诊断患者（部分性及62Pb在发展中国家的应用印度：135名部分性及GTCS患者（23.6±16.0y），50%以Pb治疗，另一半以PHT治疗，癫痫控制率无明显差异，Pb组仅4%患者报道有不良反应，而PHT组有43%马里：96名部分性及GTCS患者（包括成人及儿童），服用Pb后发作控制≥5个月者达81%，伴生活质量明显改善；一年随访时，仅3%报道有轻微不良反应ManiKS,RanganG,SrinivasHV,etal.Lancet,2001;357:1316–20.NimagaK,DesplatsD,DoumboO,etal.BullWHO2002;80:532–7.Pb在发展中国家的应用印度：135名部分性及GTCS患者（263Pb在中国农村地区的应用2455名有抽搐发作的患者（32.6±20.7y），成人维持剂量120-180mg/d，儿童4-5mg/kg/d一年随访时，68%的患者发作频率降低50%以上，1/3患者发作完全控制；完成两年随访的患者中，72%的患者发作频率降低50%以上，1/4患者发作完全控制；仅1%患者因不良反应而退出WZWang,JZWu,GYMa,etal.LancetNeurol2006;5:46–52

Pb在中国农村地区的应用2455名有抽搐发作的患者（32.664Pb在中国农村地区的应用2455名患者中，有597名患者在两年随访时因各种原因退出（2年随访率76%），其原因主要包括：自认为癫痫已经痊愈：28%依从性差：17%治疗初期认为无效即退出：16%癫痫宣教的重要性Pb在中国农村地区的应用2455名患者中，有597名患者在两65Pb在中国农村地区的应用

——成本-效果分析在农村地区使用Pb控制癫痫符合卫生经济学规律疗效明显，成本低廉*DDing,ZHong,XYDai,etal.Epilepsia,2008,49:535-539Pb在中国农村地区的应用

——成本-效果分析在农村地区使用P66Pb在发达国家：退出率高，不良反应明显发展中国家：经济有效，耐受性好可能原因：发展中国家/地区医疗条件差，对癫痫发作分类缺少明确的诊断研究失访率高，缺乏完善的不良反应记录患者因经济原因，即使有明显不良反应，仍继续用药Pb在发达国家：退出率高，不良反应明显67疗效不良反应Pb疗效不良反应Pb68内容—1.Pb主要临床应用2.Pb常见不良反应3.Pb对认知功能的影响内容—1.Pb主要临床应用69Pb不良反应Pb不良反应70不良反应-神经系统镇静、疲劳、嗜睡等有研究表明，27%的患者在Pb用药初期都会出现嗜睡反应多在Pb用药初期出现，并常与AEDs的血药浓度相关随着服药时间的延长或减量后症状缓解，停药后症状消兴奋性增高、攻击行为，在儿童中则表现为多动、易激惹不良反应-神经系统镇静、疲劳、嗜睡等71不良反应-神经系统长期应用：情绪、行为障碍认知功能下降、抑郁、自杀倾向等有研究发现服用Pb的儿童中，40%有严重的抑郁表现，而在服用卡马西平的儿童中只占到4%Pb平均每日服用剂量与自杀倾向评分亦成正相关BrentD,CrumrineP,VarmaR.Pediatrics1987;80:909-17KalininV,PolyanskiyD.EpilepsyBehav2005;6:424-9不良反应-神经系统长期应用：情绪、行为障碍72不良反应-皮肤及结缔组织可能与特异体质有关轻微的变态反应性皮炎常见固定性药疹剥脱性皮炎中毒性表皮坏死溶解症：多发于成人，全身中毒症状重，常合并口炎、结膜炎，严重者继发多脏器功能衰竭皮肤反应多在用药后一天内出现患者既往多有药物过敏史，比如磺胺药、去痛片等。

不良反应-皮肤及结缔组织73不良反应-内分泌长期服用Pb的癫痫患儿均有T4、游离T4下降对甲状腺功能的影响是多方面的：①药物直接影响甲状腺；②通过肝酶诱导作用加快肝内TSH的代谢；③外周血中T4转化为-I3的速度加快；④药物可能与甲状腺结合球蛋白发生竞争性结合；⑤TSH降解增加可引起性激素水平的变化不良反应-内分泌长期服用Pb的癫痫患儿均有T4、游离T4下降74不良反应-骨代谢长期应用Pb：可引起维生素D缺乏，造成肌无力，破骨增多或成骨受损轻者仅引起代偿性甲状旁腺功能亢进，重者可导致佝偻病和骨软化可能的机制：诱导肝脏细胞色素氧化酶P450的上调，引起维生素D及其活性代谢产物分解增加，导致维生素D缺乏不良反应-骨代谢长期应用Pb：可引起维生素D缺乏，造成肌无力75不良反应-致畸性FDA对于Pb的妊娠安全分级为D级孕妇使用Pb容易导致胎儿发生小头围、唇腭裂、指骨发育不良、生长发育迟缓、认知功能障碍等可能与Pb诱导胚胎甲酰四氢叶酸水平下降有关。

不良反应-致畸性FDA对于Pb的妊娠安全分级为D级76不良反应血液系统较少见，偶见报道再生障碍性贫血、巨幼红细胞性贫血致癌性可能，仅在动物实验中发现不良反应血液系统77减少Pb不良反应的措施Pb在有效减少癫痫发作频率和强度的同时，引发多种不良反应对每一个癫痫患者，都必须有一个控制癫痫发作和忍受药物副作用之间的平衡措施：从最低剂量开始缓慢增量尽量减少不必要的多药治疗药量应控制在治疗剂量范围内针对不同患者实行抗癫痫用药个体化减少Pb不良反应的措施Pb在有效减少癫痫发作频率和强度的同时78内容1.Pb主要临床应用2.Pb常见不良反应

3.Pb对认知功能的影响内容1.Pb主要临床应用79认知功能人们处理信息并作出适当反应和行为的能力涉及认识问题、解决问题、交流、记忆信息和集中注意力等方面高级神经功能与海马区域密切相关认知功能人们处理信息并作出适当反应和行为的能力80癫痫与认知功能大量的研究证实，约30％－40％癫痫患者存在不同程度的认知障碍常为轻度认知功能障碍，与痴呆不同癫痫患者认知功能损害主要表现

注意力记忆力感知能力抽象概括能力计划判断能力阅读、学习和词汇表达能力癫痫与认知功能大量的研究证实，约30％－40％癫痫患者存在不81影响癫痫患者认知功能的因素影响癫痫患者认知功能的因素82AEDs对认知功能的影响AEDs在降低病灶区神经元的兴奋性同时，也降低正常神经元的兴奋性，从而影响了认知功能

损害程度与以下因素有关起始用药剂量总剂量加药速度个体敏感性血药浓度用药方式(单药或联合用药)癫痫病的自身特点AEDs对认知功能的影响AEDs在降低病灶区神经元的兴奋性同83Pb损害认知的机制Pb对认知功能的影响已有共识降低了神经元的兴奋性减少了兴奋性神经递质的释放实验研究发现，Pb还可能通过NO的毒性作用造成细胞代谢紊乱，加重认知功能障碍Pb损害认知的机制Pb对认知功能的影响已有共识84Pb-认知功能-实验研究癫痫大鼠海马苔藓纤维出芽抑制性环路变为兴奋性环路癫痫反复发作苔藓纤维信号重组突触传递障碍认知功能损害Pb通过NO造成细胞代谢紊乱，加重认知功能障碍Pb-认知功能-实验研究癫痫大鼠海马抑制性环路苔藓纤维信号重85Pb：认知功能主要影响认知速度和记忆功能明显损害醒觉，长期应用显著降低学习能力语言能力的损害程度比操作能力的损害程度更严重研究发现，与安慰剂相比，Pb损害癫痫患者的记忆、注意和IQ分数，且与Pb血药浓度相关，Pb组因不良反应的退出率较对照组明显增高（23%vs14%）撤药后，Pb对认知功能的影响差异变得不明显FarwellJR,LeeYJ,HirtzDG,etal.NEnglJMed1990;322:364–9.Pb：认知功能主要影响认知速度和记忆功能86Pb：认知功能Pb可引起癫痫患者明显的遗忘对记忆过程中的信息储存影响明显，延迟回忆明显受损，尤其在高浓度时对学习新知识的能力则影响不大低浓度高浓度Pb高浓度时对延迟回忆损害程度较低浓度明显JokeitH,Gu¨nterKra¨mer,EbnerA.Epilepsy&Beha