难溶性药物增溶技术研究进展课件

药物的溶解度药物的溶解度是药物研究开发中必需要考虑的重要理化性质之一。在药物设计初期必须进行溶解度筛选。在制药领域，约有40%的药物由于水难溶性，使其在胃肠道溶解速率较慢，致使吸收受限。药物的溶解度药物的溶解度是药物研究开发中必需要考虑的重要理化1药物的吸收化合物只有被溶解，才能透过胃肠道的生物膜药物的吸收化合物只有被溶解，才能透过胃肠道的生物膜2传统增溶方法混合溶液、增溶剂、助溶剂。可以有效增加药物的溶解度，但有些助溶剂的加入会影响药物的吸收、生理活性、毒性、刺激性、稳定性，增加制剂的刺激性或毒性。传统增溶方法混合溶液、增溶剂、助溶剂。3增溶新技术合成水溶性前药微粉化技术固体分散体技术环糊精包合技术微乳技术脂质体技术增溶新技术合成水溶性前药4合成水溶性前体药物前药是在口服后经体内化学或酶代谢，能释放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。药物通过修饰成酯或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物，可增加难溶性药物的水溶性。合成水溶性前体药物前药是在口服后经体内化学或酶代谢，能释放出5研究实例JunOhwada,SawakoOzawa等。目的：合成喜树碱衍生物的PH敏感性的水溶前药，并进行质量鉴定。喜树碱研究实例JunOhwada,SawakoOzawa等。6研究实例研究实例7研究实例图三：CPT-11的主要缺点研究实例图三：CPT-11的主要缺点8研究实例研究实例9研究实例研究实例10研究实例结果前药具有更高的水溶性>10mg/ml，在PH4以下能够保持稳定，在体内生理PH条件下能快速生成喜树碱的类似物。表现出了更高的抗癌活性和更广的抗癌谱。研究实例结果前药具有更高的水溶性>10mg/ml，在PH411微粉化技术微粉化技术是20世纪70年代以后为适应现代高新技术的发展而派生的一种物料加工新技术，采用微粉化技术降低粒径是提高难溶性药物溶解度行之有效的方法。微粉化技术微粉化技术是20世纪70年代以后为适应现代高新技术12研究实例微粉化原料药的比卡鲁胺片的溶出度研究潘俊芳，方通等方法：采用气流微粉化将比鲁卡胺原料药制成薄膜衣片，采用机械粉碎机将原料药制成普通片，与进口片进行溶出度比较。

研究实例微粉化原料药的比卡鲁胺片的溶出度研究13研究实例研究实例14研究实例结果：微粉化自制片达到进口片的效果，未经微粉化自制片溶出度极差。研究实例结果：微粉化自制片达到进口片的效果，未经微粉化自制片15固体分散体技术固体分散体(soliddispersion，SD)系指药物以微粒、微晶或分子状态等形式均匀分散在固态载体物质中的体系。制成固体分散体后，药物一般由晶体状态转变为无定形态，通过水溶性聚合物增加了药物的润湿性和分散性，再加上聚合物的胶束增溶作用和药物与聚合物分子间的一些相互作用，使药物溶解度和溶出速率增加，生物利用度得以提高。固体分散体技术固体分散体(soliddispersion，16研究实例EffectofpolymertypeonthedissolutionprofileofamorphoussoliddispersionscontainingfelodipineHajimeKonno,TetsurouHanda方法比较PVP（聚乙烯吡咯烷酮）、HPMC（羟丙基甲基纤维素）、HPMCAS（醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯）-非洛地平固体分散体的增溶特性。研究实例Effectofpolymertypeon17研究实例AddedpolymerSolubilityoffelodipineintestfluidpH6.8Withoutpolymer1

mg/mLPVP1

mg/mLHPMCAS1

mg/mLHPMCSolubility(μg/mL)0.94(0.08)0.98(0.09)1.01(0.11)1.00(0.10)非洛地平研究实例AddedpolymerSolubilityof18研究实例研究实例19研究实例研究实例20研究实例结论HPMCAS在增溶非洛地平和抑制其结晶的能力最强，PVP的能力最差。研究实例结论HPMCAS在增溶非洛地平和抑制其结晶的能力最21环糊精包合技术难溶性药物与环糊精形成包合物后，药物分子被包合于环糊精分子空腔中，由于药物分散度的提高和包合物良好的可润湿性，药物溶解度得以提高，其体外溶出特性和人体生物利用度也从而得到改善。环糊精包合技术难溶性药物与环糊精形成包合物后，药物分子被包合22

研究实例BoYang,JunLin等研究了β-环糊精对蒿甲醚的增溶机制结果蒿甲醚的溶解度明显增加，抗疟疾能力增强。Chart1.

ThestructureofATM.

研究实例BoYang,JunLin等Chart123研究实例Chart2.

ThestructureofHPβCD.研究实例Chart2.

Thestructureof24研究实例Figure1.

Phase-solubilitydiagramfortheHPβCD/ATMhost–guestsystemat25

°C.研究实例Figure1.

Phase-solubility25微乳技术微乳是由表面活性剂、助表面活性剂、油相和水相在适当比例条件下自发形成的澄清透明体系，其乳滴的粒径只有10~100nm。O/W型微乳是水难溶性药物的良好载体，它对药物的增溶不仅是表面活性剂的作用，更具有其内核油相的作用。微乳技术微乳是由表面活性剂、助表面活性剂、油相和水相在适当比26研究实例汪圣华，赵姗等考察自微乳载药系统(SMEDDS)对丹参酮的增溶和吸收的影响，以指导丹参酮-SMEDDS处方的选择。结果:丹参总酮在SMEDDS溶液中的溶解度是水中的10倍，胶束中的2.5倍。结论:SMEDDS能显著增加丹参酮的溶解度和在大鼠小肠的吸收，且SMEDDS处方中MCT能促进丹参酮的增溶和吸收。研究实例汪圣华，赵姗等27脂质体技术脂质体是一种主要由磷脂双分子膜包裹水泡囊性的载体，脂质体是双分子类脂组成的封闭膜性微球，其结构类似于生物膜。脂质体可以将脂溶性药物包裹在泡囊疏水基团的夹层中，从而增加药物溶解度；同时，脂质体具有一定的靶向性，可以改变被包封药物的体内分布，提高药物治疗指数，降低药物毒性。脂质体技术脂质体是一种主要由磷脂双分子膜包裹水泡囊性的载体，28结语制剂增溶新技术不断涌现，并表现了非常好的应用前景。但针对某一药物，应根据其结构特点、理化性质、剂量、剂型、临床需求和制剂成本等因素综合考虑，选择适宜增溶技术，改善水难溶性药物的溶解度和溶出速率，以提高其生物利用度和疗效。结语制剂增溶新技术不断涌现，并表现了非常好的应用前景。29参考文献[1]张波，张东娜，王洪权，等。难溶性药物的增容技术的研究进展[J]。解放军药学学报，2009，25（5）：425[2]李华龙，尹东东，王杏林。难溶性药物的制剂增溶技术及应用[J]。天津药学，2010，22（1）：60[3]马世堂，刘培勋，徐阳，等。难溶性药物增溶研究进展[J].HeraldofMedcine,2009,28(8):1052[4]JunOhwada,SawakoOzawa,MasamiKohchi,etal.SynthesisandbiologicalactivitiesofapH-dependentlyactivatedwater-solubleprodrugofanovelhexacycliccamptothecinanalog[J].Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2009(19):2772[5]潘俊芳，方通，王龙，等。微粉化原料药的比卡鲁胺片的溶出度研究[J]。药物分析杂志，2008，28（10）：1658[6]HajimeKonno,TetsurouHanda,DavidE.Alonzo,etal.Effectofpolymertypeonthedissolutionprofileofamorphoussoliddispersionscontainingfelodipine[J].EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics.2008(70):493[7]Yong-ZhongDu,Jia-GuoXu,LingWang,etal.Preparationandcharacteristicsofhydroxypropyl-β-cyclodextrinpolymericnanocapsulesloadingnimodipine[J].EuropeanJournal,2009(45):1397[8]汪圣华，赵姗，杨荣平，等。自微乳载药系统（SMEDDS）用于丹参酮的增溶及吸收研究[J].中国中药杂志，2010，35（9）：1119参考文献[1]张波，张东娜，王洪权，等。难溶性药物的增30Theend!Thankyou.Theend!31药物的溶解度药物的溶解度是药物研究开发中必需要考虑的重要理化性质之一。在药物设计初期必须进行溶解度筛选。在制药领域，约有40%的药物由于水难溶性，使其在胃肠道溶解速率较慢，致使吸收受限。药物的溶解度药物的溶解度是药物研究开发中必需要考虑的重要理化32药物的吸收化合物只有被溶解，才能透过胃肠道的生物膜药物的吸收化合物只有被溶解，才能透过胃肠道的生物膜33传统增溶方法混合溶液、增溶剂、助溶剂。可以有效增加药物的溶解度，但有些助溶剂的加入会影响药物的吸收、生理活性、毒性、刺激性、稳定性，增加制剂的刺激性或毒性。传统增溶方法混合溶液、增溶剂、助溶剂。34增溶新技术合成水溶性前药微粉化技术固体分散体技术环糊精包合技术微乳技术脂质体技术增溶新技术合成水溶性前药35合成水溶性前体药物前药是在口服后经体内化学或酶代谢，能释放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。药物通过修饰成酯或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物，可增加难溶性药物的水溶性。合成水溶性前体药物前药是在口服后经体内化学或酶代谢，能释放出36研究实例JunOhwada,SawakoOzawa等。目的：合成喜树碱衍生物的PH敏感性的水溶前药，并进行质量鉴定。喜树碱研究实例JunOhwada,SawakoOzawa等。37研究实例研究实例38研究实例图三：CPT-11的主要缺点研究实例图三：CPT-11的主要缺点39研究实例研究实例40研究实例研究实例41研究实例结果前药具有更高的水溶性>10mg/ml，在PH4以下能够保持稳定，在体内生理PH条件下能快速生成喜树碱的类似物。表现出了更高的抗癌活性和更广的抗癌谱。研究实例结果前药具有更高的水溶性>10mg/ml，在PH442微粉化技术微粉化技术是20世纪70年代以后为适应现代高新技术的发展而派生的一种物料加工新技术，采用微粉化技术降低粒径是提高难溶性药物溶解度行之有效的方法。微粉化技术微粉化技术是20世纪70年代以后为适应现代高新技术43研究实例微粉化原料药的比卡鲁胺片的溶出度研究潘俊芳，方通等方法：采用气流微粉化将比鲁卡胺原料药制成薄膜衣片，采用机械粉碎机将原料药制成普通片，与进口片进行溶出度比较。

研究实例微粉化原料药的比卡鲁胺片的溶出度研究44研究实例研究实例45研究实例结果：微粉化自制片达到进口片的效果，未经微粉化自制片溶出度极差。研究实例结果：微粉化自制片达到进口片的效果，未经微粉化自制片46固体分散体技术固体分散体(soliddispersion，SD)系指药物以微粒、微晶或分子状态等形式均匀分散在固态载体物质中的体系。制成固体分散体后，药物一般由晶体状态转变为无定形态，通过水溶性聚合物增加了药物的润湿性和分散性，再加上聚合物的胶束增溶作用和药物与聚合物分子间的一些相互作用，使药物溶解度和溶出速率增加，生物利用度得以提高。固体分散体技术固体分散体(soliddispersion，47研究实例EffectofpolymertypeonthedissolutionprofileofamorphoussoliddispersionscontainingfelodipineHajimeKonno,TetsurouHanda方法比较PVP（聚乙烯吡咯烷酮）、HPMC（羟丙基甲基纤维素）、HPMCAS（醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯）-非洛地平固体分散体的增溶特性。研究实例Effectofpolymertypeon48研究实例AddedpolymerSolubilityoffelodipineintestfluidpH6.8Withoutpolymer1

mg/mLPVP1

mg/mLHPMCAS1

mg/mLHPMCSolubility(μg/mL)0.94(0.08)0.98(0.09)1.01(0.11)1.00(0.10)非洛地平研究实例AddedpolymerSolubilityof49研究实例研究实例50研究实例研究实例51研究实例结论HPMCAS在增溶非洛地平和抑制其结晶的能力最强，PVP的能力最差。研究实例结论HPMCAS在增溶非洛地平和抑制其结晶的能力最52环糊精包合技术难溶性药物与环糊精形成包合物后，药物分子被包合于环糊精分子空腔中，由于药物分散度的提高和包合物良好的可润湿性，药物溶解度得以提高，其体外溶出特性和人体生物利用度也从而得到改善。环糊精包合技术难溶性药物与环糊精形成包合物后，药物分子被包合53

研究实例BoYang,JunLin等研究了β-环糊精对蒿甲醚的增溶机制结果蒿甲醚的溶解度明显增加，抗疟疾能力增强。Chart1.

ThestructureofATM.

研究实例BoYang,JunLin等Chart154研究实例Chart2.

ThestructureofHPβCD.研究实例Chart2.

Thestructureof55研究实例Figure1.

Phase-solubilitydiagramfortheHPβCD/ATMhost–guestsystemat25

°C.研究实例Figure1.

Phase-solubility56微乳技术微乳是由表面活性剂、助表面活性剂、油相和水相在适当比例条件下自发形成的澄清透明体系，其乳滴的粒径只有10~100nm。O/W型微乳是水难溶性药物的良好载体，它对药物的增溶不仅是表面活性剂的作用，更具有其内核油相的作用。微乳技术微乳是由表面活性剂、助表面活性剂、油相和水相在适当比57研究实例汪圣华，赵姗等考察自微乳载药系统(SMEDDS)对丹参酮的增溶和吸收的影响，以指导丹参酮-SMEDDS处方的选择。结果:丹参总酮在SMEDDS溶液中的溶解度是水中的10倍，胶束中的2.5倍。结论:SMEDDS能显著增加丹参酮的溶解度和在大鼠小肠的吸收，且SMEDDS处方中MCT能促进丹参酮的增溶和吸收。研究实例汪圣华，赵姗等58脂质体技术脂质体是一种主要由磷脂双分子膜包裹水泡囊性的载体，脂质体是双分子类脂组成的封闭膜性微球，其结构类似于生物膜。脂质体可以将脂溶性药物包裹在泡囊疏水基团的夹层中，从而增加药物溶解度；同时，脂质体具有一定的靶向性，可以改变被包封药物的体内分布，提高药物治疗指数，降低药物毒性。脂质体技术脂质体是一种主要由磷脂双分子膜包裹水泡囊性的载体，59结语制剂增溶新技术不断涌现，并表现了非常好的应用前景。但针对某一药物，应根据其结构特点、理化性质、剂量、剂型、临床需求和制剂成本等因素综合考虑，选择适宜增溶技术，改善水难溶性药物的溶解度和溶出速率，以提高其生物利用度和疗效。结语制剂增溶新技术不断涌现，并表现了非常好的应用前景。60参考文献[1]张波，张东娜，王洪权，等。难溶性药物的增容技术的研究进展[J]。解放军药学学报，2009，25（5）：425[2]李华龙，尹东东，王杏林。难溶性药物的制剂增溶技术及应用[J]。天津药学，2010，22（1）：60[3]马世堂，刘培勋，徐阳，等。难溶性药物增溶研究进展[J].HeraldofMedcine,2009,28(8):1052[4]JunOhwada,SawakoOzawa,MasamiKohchi,etal.Sy