微型胶囊、包合物和固体分散体课件

微型胶囊、包合物和固体分散体1本章学习要求：掌握微囊的概念和特点。

熟悉常用囊材、微囊化方法及微囊的质量评价方法。

了解微囊中药物释放的机理及影响因素。

掌握包合物的概念和特点。

熟悉包合材料和包合方法。

了解包合物的验证。

掌握固体分散物的概念和特点。

熟悉固体分散物的载体材料、制备方法、速释与缓释原理。

了解固体分散物的验证和类型。2教学内容第一节微型包囊技术第二节包合技术第三节

固体分散技术3二、发展微囊可看作是一种药物包裹在囊膜内而形成的微型无缝胶囊，是近二十多年来发展起来的一种新剂型。微型胶囊最初用于“无碳复写纸”的生产，60年代初始用于药物包裹，目前，国内外有数十种药物被包裹成微囊制成各种制剂，是很有发展潜力的一种新型制剂。此外，微囊技术广泛用于农业、食品、石油、印刷、印染、照相及日用品工业等方面。5三、药物微囊化的特点1、掩盖药物的不良气味及口味，如鱼肝油、氯贝丁酯、生物碱等；2、提高药物稳定性，如胡萝卜素、阿司匹林、薄荷脑等；3、防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激，如尿激酶、红霉素、吲哚美辛等；4、使液体药物固化便于应用和贮存，如油类、脂溶性维生素等；5、减少复方药物的配伍变化，如阿司匹林与扑尔敏配伍，使阿司匹林易水解；6、缓释或控释药物；7、使药物浓集于靶区；8、可将活细胞或生物活性物质包囊。6四、囊芯物与囊材(一)囊芯物微囊的囊芯物(corematerial)主要包括主药和提高微囊化质量而加入的附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速度的阻滞剂、促进剂、改善囊膜可塑性的增塑剂等。7(一)囊材用于包囊所需的材料称为囊材(coatingmaterial)，可分为天然、半合成、合成三类

。对囊材的要求：①性质稳定；②有适宜的释药速度；③无毒、无刺激；④能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；⑤有一定强度和可塑性，能完全包封囊芯物；⑥具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特性。82、半合成高分子囊材作囊材的半合成高分子材料多系纤维素衍生物，其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度大。

(1)羧甲基纤维素盐

如羧甲基纤维素钠(CMC-Na)常与明胶配合作复合囊材，一般分别配1~5g/LCMC-Na及30g/L明胶，再按体积比2:1混合。

(2)醋酸纤维素酞酸酯(CAP)

在强酸中不溶，可溶于pH>6的水溶液中，用作囊材时可单独使用，用量一般在30g/L左右，也可与明胶配合使用。103、合成高分子囊材作囊材的合成高分子材料有非生物降解和可生物降解两类。(1)非生物降解囊材①不受pH值影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶等。②在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等。12聚酯类是目前应用最为广泛的生物降解高分子，基本上都是羟基酸或其内酯的聚合物。常用的羟基酸是乳酸(lacticacid)和羟基乙酸(glycolicacid)。聚酯特性常用热分析法测定，主要参数是玻璃化温度Tg和晶体熔点Tc(当聚合物有一定程度结晶性时)。热分析可了解载药微囊结构及其变化。14五、制备技术根据药物和囊材的性质和微囊的粒径、释放性性以及靶向性要求，可选用不同的微囊化方法，可归纳为物理化学法、物理机械法、化学法三类。15(一)物理化学法此法亦称相分离法(phaseseparation)是在芯料与囊材的混合物中(乳状或混悬状)，加入另一种物质(无机盐或非溶剂或采用其他手段)，用以降低囊材的溶解度，使囊材从溶液中凝聚出来而沉积在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的过程。微囊化步骤：囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化4步。161、单凝聚法(simplecoacervation)①基本原理：将一种凝聚剂(强亲水性电解质或非电解质，如硫酸钠、硫酸铵、乙醇、丙醇等)加入某种水溶性囊材的溶液中(其中已乳化或混悬芯料)，由于大量的水份与凝聚剂结合，使体系中囊材的溶解度降低而凝聚出来，最后形成微囊；或将药物分散在含有纤维素衍生物的与水混溶的有机溶剂中，后加无机盐类的浓溶液，使囊材凝聚成囊膜而形成微囊。17高分子物质的凝聚是可逆的，在某些条件下(如高分子物质的浓度、温度及电解质的浓度等)出现凝聚，但一旦这些条件改变或消失时，已凝聚成的囊膜也会很快消失，即所谓解聚现象。这种可逆性在制备过程中可以利用，使凝聚过程多次反复，直至包制的囊形达到满意为止。最后利用高分子物质的某些理化性质使凝聚的囊膜硬化，以免形成的微囊变形、囊结或粘连等。18③成囊条件1)凝聚系统的组成单凝聚法可以用三元相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。202)明胶溶液的浓度和温度增加明胶溶液的浓度可加速胶凝，浓度降低到一定程度就不能胶凝，同一浓度时温度愈低愈易胶凝，而高过某一温度则不能胶凝，浓度愈高的可胶凝的温度上限愈高。21脚标C表示药物，L表示溶液，N表示凝聚相。当90º>>0º可凝聚成囊。234)凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力为了得到良好的球形微囊，凝聚后的凝聚囊应有一定的流动性。降低凝聚囊-水间的界面张力，可增加凝聚囊的流动性，使凝聚囊易于分散呈小球。24④影响成囊因素1)凝聚剂的种类和pH值用电解质作凝聚剂时，阴离子对胶凝起主要作用，强弱次序为枸橼酸>酒石酸>硫酸>醋酸>氯化物>硝酸>溴化物>碘化物，阳离子电荷数愈高胶凝作用愈强。26明胶单凝聚条件(凝聚剂及pH值)272)药物吸附明胶的量药物多带正电荷而具有一定电势，加入明胶后，因吸附带正电的明胶使药物的电势值增大。电势的增加值反映了被吸附的明胶量，实际是吸附明胶的量要达到一定程度才能包裹成囊。282、复凝聚法(complexcoacervation)利用两种聚合物在不同pH时电荷的变化(生成相反的电荷)引起相分离-凝聚，称作复凝聚法。复凝聚法是经典的微囊化法，它操作简便，容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。30复凝聚法的基本过程：如用阿拉伯胶(带负电荷)和明胶(pH在等电点以上带负电荷，在等电点以下带正电荷)作囊材，药物先与阿拉伯胶相混合，制成混悬液或乳剂，负电荷胶体为连续相，药物(芯材)为分散相，在40-60℃温度下与等量明胶溶液混合(此时明胶带负电荷或基本上带负电荷)，然后用稀酸调节pH4.5以下使明胶全部带正电荷与带负电荷的阿拉伯胶凝聚，使药物被包裹。31与明胶发生复凝聚作用，带负电荷天然植物胶还有：桃胶、果胶、杏胶、海藻酸等；合成纤维素有：CMC、CAP等。

可作复合材料的还有：海藻酸盐与聚赖氨酸(或壳聚糖)、白蛋白与海藻酸(或阿拉伯胶)。32复凝聚法的工艺流程333、有机溶剂挥发法此法亦称液中干燥法(in-liquiddrying)是将药物均匀混悬或乳化于溶有囊材的有机溶剂中，然后将混合液加热挥散有机溶剂，囊材沉积而形成微囊。液中干燥法的干燥工艺有两个基本过程：溶剂萃取过程(两液相之间)和溶剂蒸发过程(两液和气相之间)。34液中干燥法按操作可分为连续干燥法、间歇干燥法和复乳法，前二者应用O/W型、W/O型和O/O型乳状液(如乙腈/液状石蜡、丙酮/液状石蜡等)，复乳法应用W/O/W型或O/W/O型乳状液。35液中干燥法的基本过程：先制备囊材溶液，乳化后囊材溶液处于乳状液中的分散相，与连续相不易混溶，但囊材溶剂对连续相应有一定的溶解度，否则，萃取过程无法实现。连续干燥法及间歇干燥法中，如所用的囊材溶剂亦能溶解药物，则制得的是微球，否则得到的是微囊，复乳法制得的是微囊。36连续干燥法的基本工艺流程：37复乳法的基本工艺流程：384、溶剂-非溶剂法(solvent-nonsolvent)此法是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂(非溶剂)，引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。药物可以是固态或液态，但必须对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应。39405、改变温度法本法不加凝聚剂，而通过控制温度成囊。如EC作囊材时，可先在高温溶解，后降温成囊。使用聚异丁烯(PIB)作稳定剂可减少微囊间的粘连。41改变温度法的基本过程：用PIB与EC、环已烷组成三元系统，在80℃溶解成均匀溶液，缓缓冷至45℃，再迅速冷至25℃，EC可凝聚成囊。以改变温度法用EC将VitC微囊时，几种分散剂(浓度为3%)的防止粘连的效率：丁基橡胶>PIB>>聚乙烯>>空白(不加分散剂)；而释药速率PIB<聚乙烯<空白<<丁基橡胶。PIB的最佳用量随其平分量Mav不同而不同，常为3~7%浓度范围内。426、盐析法聚合物溶解在丙酮中，加入饱和电解质或非电解质饱和的PVA水溶液，制成O/W乳剂后加入足量的水，丙酮扩散到水相中诱导形成。7、脱溶剂化法MC或EC溶于乙醚中，其中含吐温80和药物，搅拌下加入水使聚合物脱溶剂后形成。43(二)物理机械法1、喷雾干燥法(spraydrying)将芯料分散于囊材的溶液中，将此混合物用气流雾化，使溶解囊材的溶剂迅速蒸发而使囊膜凝固，将芯料包裹而成微囊。此法制成的微囊，近圆形结构，直径为5~600µm。成品质地疏松，配料时主药含量超过20％时，则成品难以达到足够的保留量。442、

滴入冻凝法(dropingcongealing)将芯料分散于含有囊材的溶液中，将所得混合液以小滴形式骤然导入一种非溶剂或囊材的冻凝液，囊膜在小滴周围冻凝，即成微囊。随后可用适当干燥技术将溶剂或非溶剂除去。另一方法是将芯料均匀分散(或乳化)在室温以下能冻凝的囊材溶液中(如囊材用明胶，则以液状石蜡或植物油作冻凝液)，高速搅拌，即分散成圆球状小粒，经筛选后，大粒加热熔化后，再重复上述操作，最后得到均一的微囊。453、

喷雾冻凝法(spraycongealing)将芯料分散于熔融的囊材中，然后将此混合物喷雾于冷气流中，则使囊膜凝固而成微囊。凡蜡类、脂肪酸和脂肪醇等，在室温为固体，但在较高温度能熔融的囊材，均可采用喷雾冻凝法。464、

包衣锅包囊法(pancoating)此法与一般片剂包衣工艺基本相似，适用于较大粒子(>600μm)的包制微囊，多用于制备能控制释放药物的含药小珠。通常先用结晶蔗糖制小粒为核心，然后将药物分次包在小珠上，最后再将聚合物溶解于适宜有机溶剂中，作为保护层包在含药小珠的表面形成微囊。475、空气悬浮法(aresuspension)亦称为流化床包衣法(fluidizedbedcoating)，系利用垂直强气流使囊心物悬浮在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴喷射于囊心物表面，使囊心物悬浮的热气流将溶剂挥干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。本法所得微囊的粒径一般在35~5000μm范围。486、多孔离心法(multiorifice-centrifugalprocess)利用离心力使囊心物高速穿过囊材的液态膜，再进入固化浴固化制备微囊的方法。

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(三)化学法利用药物在溶液中单体或高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜制成微囊的方法称为化学法。1、界面缩聚法(interfacepolycondensation)此法亦称为界面聚合法，是在分散相(水相)与连续相(有机相)的界面上发生单体的缩聚反应。502、辐射化学法系用聚乙烯醇(或明胶)为囊材，以γ射线照射，使囊材在乳浊液状态发生交联，经处理得到聚乙烯醇(或明胶)的球形微囊，然后将微囊浸泡在药物的水溶液中，使其吸收，待水分干燥后，即得含有药物的微囊。此法工艺简单，成型容易，其粒径在50μm以下。由于囊材是水溶性的，交联后能被水溶胀，因此，凡是水溶性的固体药物均可采用。但由于辐射条件所限，不易推广使用。51六、微囊的性质(一)微囊的形态、结构与粒径通常单、复凝聚法与辐射交联法所制得的微囊是球形镶嵌型，且是多个囊心物微粒分散于球体内。物理机械法、界面缩合法、溶剂—非溶剂法以及复乳包囊法所得的微囊是球形膜壳型，其中物理机械法所得的微囊可以含多囊心物或单囊心物，但界面缩合法只能制得单囊心物微囊。微囊具有一定的可塑性和弹性。口服微囊的粒径应小于200μm。52(二)影响微囊粒径的因素1、囊心物的大小通常如要求微囊粒微约为10μm时，囊心物粒径应达1~2

μm；要求微囊粒微约为50μm时，囊心物粒径应达在6μm以下。2、囊材的用量一般药物粒子愈小，其表面积愈大，要制成囊壁厚度相同的微囊，所需囊材愈多。533、制备方法544、制备温度一般温度愈低，粒径愈大。5、制备时的搅拌速度在一定程度下高速搅拌，微囊粒径小；低速搅拌，微囊粒径大。但无限制地提高搅拌速度，微囊可能因碰撞合并而粒径变大。6、附加剂的浓度55(三)微囊中药物的释放1、微囊中药物的释放速度LuuSi-Nang等对微囊中难溶性药物释放速度的理论处理：(dc/dt)总=(3Dm/Vrd)(Nb/a+/h)(Cs-C)(dc/dt)总为总释放速；D为茏物分子的扩散系数；m为微囊的总质量；V是介质的体积；r微囊的平均半径；d微囊的密度；N为搅拌速度；a、b是常数；是与囊壁的多孔性有关的特性常；h是囊壁的厚度；Cs为药物的溶解度；C是药物在介质中浓度。562、微囊释药机制(1)扩散突破效应(bursteffect)(2)囊壁的溶解(3)囊壁的消化和降解573、影响微囊释药速度的因素(1)微囊的粒径(2)囊壁的厚度(3)囊壁的物理化学性质(4)药物的性质(5)附加剂的影响(6)工艺条件与剂型(7)pH值的影响(8)溶出介质离子强度的影响58七、微囊的质量评价1、微囊的囊形与粒径可采用光学显微镜、扫描或电子显微镜观赏形态，其形态应为圆整球形或椭圆形的封闭囊状物。用带目镜测微仪的光学显微镜测定粒径时，至少观察500个微囊，并将粒径范围划分为若干单元(如5~10、10~15、15~20m等)。59粒径分布可用跨距(span)表示，跨距愈小分布愈窄，即微囊愈均匀。跨距=(D90-D10)/D50式中D10

、D50、D90分别表示有10%、50%、90%微囊的粒径均小于该值的粒径。602、微囊中药物含量测定一般采用溶剂提取法。溶剂的选择原则：应使药物最大限度溶出而最少溶出囊材，溶剂本身也不应干扰测定。613、微囊中药物的载药量(drug-loadingrate)和包封率(entrapmentrate)载药量=(微囊内的药量/微囊的总重量)100%包封率=[微囊内的药量/(微囊内的药量+介质中的药量)100%(液态介质中微囊采用离心或过滤等方法)包封产率=[微囊内的药量/投药量)100%载药量和包封产率的高低取决于采用的工艺，如喷雾干燥法和空气悬浮法可制得包封产率95%的微囊，而用相分离法制得的微囊包封产率常为20~80%。624、微囊中药物的释放速度可采用桨法、试样置薄膜透析管内转篮法和流池法等测定。63第二节包合技术

一、概

述

包合技术系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构中，形成一类独特形式的络合物的技术。译名有包合物(inclusioncompound)、包藏物、加合物、包含物等。分子包合物在药剂研究领域很活跃，在50年代已被认识到对药剂处方前工作有着重要意义。64最早的药剂研究是Higuchi和zuck的工作，他们的研究说明了包合现象的固有性状，如包合物增加药物溶解度和稳定性，影响包合物中药物在体内的吸收、分布、包合方法，还影响药物的起效时间和作用期限。环糊精的应用研究随着工业化生产发展，20多年来有关它的研究报道很多，尤其在药剂上的应用令人瞩目，因此研究应用包合技术，开发研制药物新剂型，新品种有着良好的前景。65(一)包合物的组成和分类

包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包种另一种分子而成。具有包合作用的外层分子称为主分子(hostmolecule)

，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子(guestmolecule)。主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子囊(moleculecapsule)。66包合物的分类方法常见的有两种。

1、按包合物的结构和性质分类

即Frank分类法。

(1)多分子包含物多分子包合物是若干主分子由氢键连结，按一定方向松散地排列形成晶格空洞，客分子嵌入空洞中而成。包合辅料有：硫脲、尿素、去氧胆酸、对苯二酚、苯酚等。67(2)单分子包合物单分子包合物由单一的主分子与单一客分子包合而成。即单个半分子的一个空洞，包合一个客分子，如具有管状空洞的包合辅料环糊精。68(3)大分子包合物天然或人工大分子化合物可形成多孔的结构，能容纳一定大小的分子。常见的有葡聚糖凝胶、沸石、硅胶、纤维素、蛋白质等，在药剂的研究和生产中用途颇广。692、按包合物的几何形状分类

(1)管状包合物是由一种分子构成管形或筒形空洞骨架，另一种分子填充其中而成。管状包合物在溶液中较稳定，如尿素、硫脲、环糊精、去氧胆酸等均形成管状包合物。

70(2)笼状包合物是客分子进入几个主分子构成的笼状晶格中而成，其空间完全闭合。此类包合物制备简单，将主分子溶于溶剂中，再加入客分子使其饱和，即析出包合物结晶，形成的固态包合物较稳定，被包含的客分子臭味消失，通过加热溶解于水或把结晶研磨粉碎，可将客分子释出。重要的有对苯二酚包合物。71对苯二酚(氢酪)包合物：三分子对苯二酚借O—H…O型氢键形成环状结构、两个环状结构一正一反结合，即开口端互相交叉构成一个笼子，可使甲醇、乙脂、甲酸、乙烯、二氧化硫、二氧化碳、氯化氢、溴化氢、硫化氢、氩、氪等大小合适的分子或原子填充其中形成晶格包合物，这种包合物在溶液中很不稳定，极易分解。72(3)层状包合物如粘土形成的包合物与石墨包合物。药物与某些表面活性剂能形成胶团，某些胶团的结构也属于包合物。月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。非离子型表面活性剂使维生素A棕榈酸酯增溶，其结构也可认为是层状包合物。

7374(二)包合原理

主分子和客分子进行包合作用时，相互之间不发生化学反应，不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用，包合作用主要是一种物理过程。包合物形成条件，主要取决于主分子和客分子的立体结构和两者的极性。75包合物的稳定性，依赖于两种分子间的vanderwaals引力的强弱。如分散力、偶极子间引力、氢键、电荷迁移力等，有时单一作用力起作用，多数为几种作用力的协同作用。761、

分子结构及大小

主分子可以是单分子如直链淀粉、环糊精等或以氢键结合的多分子聚合而成的晶格，如氢醌、尿素等。均需具有一定形状和大小的空洞，特定的笼格、洞穴或沟道，以容纳客分子。

77客分子的大小、分子形状应与主分子所提供的空间相适应，若客分子小，选择的主分子较大，包合力弱，客分子可自由进出洞穴；若客分子太大，嵌入空洞内困难或只有侧链进入，包合力也弱，均不易形成稳定的包合物；只有当主、客分子大小适合时，主—客分子间隙小，产生足够强度的vanderwaals力，则稳定的包合物形成。782、包合物中主、客分子的比例包合物不仅在固态中能形成，在水和有机溶剂中也能形成，包合物在晶体中客分子不一定都在空穴内，也可以在晶格空隙中；在溶液中客分子在空穴内。所以主、客分子之比一般不遵守化学计量关系，客分子最大存在量取决于主分子所提供的空洞数，而所有空洞又并未被完全占领，因此主、客分子的比例有较大的变动范围。79可用一种极大的组成式(nC)(mM)表示，其中C及M分别代表主分子和客分子组成，n为每一单位(通常为一个晶格或晶胞)中C(主)分子的数目，m为能被一个单个空洞所接纳的M(客)分子的最大数目，上式也可用(n/m)(CM)表示。80大多数CYD包合物组成摩尔比为1:1形成稳定的单分子包合物。但体积大的客分子(如甾体化合物)比较复杂，当主分子CYD用量不合适时，也可使包合物不易形成，表现为客分子含量很低。

以上说明分子结构是药物与环糊精相互作用中非常重要的因素，主分子和客分子药物包含物的形成，主要是分子间吸引力的结合。

81环糊精所形成的单分子包合物，在水中溶解时，整个包合物被水分子包围和溶剂化，包合物仍然稳定。

溶剂化合物与包合物有许多相似之处，但两者类型不同。溶剂化合物受化学计量约束，也不存在包合物的空间结构。823、客分子的极性

CYD的空洞由碳-氢键和醚键构成为琉水区，非极性脂溶性客分子能坚固地以疏水键与主分子空洞中疏水键相互作用形成包合物，但形成的包合物水溶解度较小，极性分子可与环糊精分子的羟基形成氢键，所以只能嵌在CYD的洞口亲水区，形成的包合物水溶解度较大。同时，环糊精分子中葡糖基的C3、C5、C6原子都带正电，使无机阴离子能进入空洞内，彼此以静电引力结合。834、

其它特点

(1)自身缔合的客分子被包合时先发生解离，然后以单分子嵌入环糊精的空洞中。

84(2)当包合物与客分子呈平衡存在的水溶液中，加入其它客分子或有机溶剂，由于发生包合作用的竞争，有时原客分子可被取代出来。利用此性质将包合物中的客分子药物含量可被测出。

85(3)固体包合物很少受外界影响，溶液中包合物与客分子呈平衡状态存在，其稳定性与包合物的稳定性相对应。86二、包合材料

(一)β-环糊精包含物

β-环糊精包含物(或称β环糊精胶囊)的原料是环糊精(cyclodextrin，CYD)，

是将淀粉用由土壤中分离的嗜碱性芽孢杆菌，培养得到的碱性淀粉酶水解而得。87常见的有α、β、γ三种环糊精，分别由6个、7个、8个葡萄糖分子构成。环糊精是目前较有希望的一种食品和药品的新型包含材料。88β环糊精最为常用，其孔隙径为0.6-1nm，与药物以适当处理后，可将药物包含于其环状结构中形成超微囊状包含物，供口服或注射，在体内以酶水解释放出药物，因其超微结构，呈分子状故分散效果较好，易于吸收，且因其剂型类似微型胶囊，释药缓慢，副反应低。

89(二)药物的环糊精包含物的特点：

1.增加药物的溶解度；

2.有的能增加药物的稳定性；

3.使挥发性液体、固体或油状液体粉末化；

4.降低药物的剌激性及毒副作用；

5.掩盖苦味以及提高药物生物利用度。

90近年来，常将挥发性药物制成的各种包含物。在药用上α、β环糊精较为常用，从增加药物浓解度来看，α环糊精较优，而包含率则β环糊精要优越得多。

91(三)β-环糊精包含物在药剂学上的应用

β-环糊精包含物在药剂学上在应用日趋广泛，总括在以下几个方面：

1、

增加药物的溶解度

难溶性药物苯巴比妥、前列腺素E2、氯霉素等与β-环糊精包含物；按饱和水溶液法用乙醇、丙醇、甘油与水混合溶剂制成。92前列腺素环糊精包含物亦能增加主药的溶解度，可以制成注射剂。如10mg前列腺素E2与β-环糊精13g，加水至100ml在无操作下除菌过滤、分装制成含前列腺素E2100或200μg剂量的冷冻干燥的粉针剂。

932、

增加药物的稳定性

凡容易氧化的或水解的药物如维生素A、D、E、C等，如制成β环糊精包含物可防止其氧化或水解。如维生素D3与β-环糊精包含物：活性维生素D3衍生物与环糊精作用后，所得的产品对光、热及氧有极大的稳定性。

943、

液体药物粉末化

液体药物如维生素D或E与β-环糊精制成包含物后，可制成散剂或片剂等固体制剂。安妥明与β-环糊精用饱合水溶液法制成粉末状包含物后，可制散剂或片剂。954、防止挥发性成分挥发

挥发油或固体挥发性物质如三硝酸甘油、碘、冰片等制成β-环糊精包含物，除在贮藏期中防止挥发性物质挥散外，还有缓释作用。

965、

减少剌激

降低毒副作用β-环糊精常用作抗癌药物的超微型载体，将剌激性强烈无法服用的合成抗癌药物包含于其环状结构中制成超微囊包合物后，可供口服或注射，在体内经酶水解释放出药物。因其超微结构，呈分子状分散，故易于吸收，生物利用度高；其剂型类似微中中囊，释药缓慢，副作用低。97如5-氟脲嘧啶用β-环糊精制成分子胶囊，经监床证明，消化道吸收较好，血中浓度维持时间长，剌激性小，基本上消除了食欲不振、恶心呕吐等副反应。日本某制药公司研制了从无花果中提取的抗癌药但有剌激性恶臭，无法下咽，包成β-环糊精分子胶囊后，味道变的稍带甜味解决了服药困难的问题。986、遮盖药物的臭味大蒜油用环糊精包后，能掩盖基大蒜的臭味，取β-环糊精400g加水2L，加入大蒜油100g，在pH2搅拌5小时，过滤，滤液真空干燥得含大蒜油的β环糊精包含物480g。

99(四)环糊精包含物的制法

1、饱和水溶液法

先将环糊精(主分子)配制成饱和水溶液，加入客分子化合物(一般与主分子之比为1:1)，混合30min以上，所成的包含物几乎定量地分离出来，但是有些水中溶解度大的客分子化合物，有一部分包含物仍溶解在溶液中，可加入一种有机溶剂，促使析出沉淀。水中不溶的固体客分子化合物，需有用少量溶剂如丙酮、异丙醇等溶解后再混入饱和水溶液中。1002、

研磨法

将环糊精与1-5倍量水研匀，加入客分子化合物(水难溶性的应先溶于少量有机溶剂中)，充分研磨至成糊状物，低温干燥后，再用有机溶剂洗净后，干燥而得。

1013、冷冻干燥法

如制得的包含物溶于水而且在干燥时容易分解或变色者，可用冷冻干燥法，所得成品较为疏松，溶解好。其它微粒化制剂，如将氟脲啶制成环糊精包含物后制成干糖浆，口服后使药物易于吸收，增加药物的生物利用度。也有将氟脲嘧啶(Ft-207)微晶化后，配以适当辅料配成冻胶，口服后吸收快，疗效高。

1024、喷雾干燥法此法适用于难溶性、疏水性药物，如地西泮的β环糊精包含物。此外，还有超声法。103(五)包合物的验证1.X-射线衍射法2.红外光谱法3.核磁共振法4.荧光光度法5.圆二色谱法6.热分析法7.薄层色谱法8.紫外分光光度法9.溶出速度法104第三节

固体分散技术

一、

概述固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一固体载体中的新技术。难溶性药物通常以分子、胶态、微晶或无定形状态分散于另一种水溶性、或难溶性、或肠溶材料中呈现固体分散体(soliddispersion，亦称固体分散物)。105固体分散技术特点是指难溶性药物的溶出速度和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。固体分散体可作为中间体，用以制备药物的速释、或缓释、或肠溶制剂；同时，还具有药物稳定、不致胃障碍、遮避苦味的优点。

106二、常用载体材料

载体材料的要求：无毒、无致癌性、不与药物发生反应、不影响主药的化学稳定性、不影响药效与含量测定、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得。107常用的载体材料分为水溶性、难溶性和肠溶液性三大类：(一)水溶性载体材料1、高分子聚合物如聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000(PEG-4000或6000)、聚乙烯吡咯酮(PVP)及Poloxamerl88。

2、有机酸类如枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸等。3、其他如尿素、右旋糖酐、半乳糖、蔗糖、季戊四醇及季戊四醇醋酸酯等。108(二)难溶性载体材料1、纤维素常用如乙基纤维素，溶于有机溶剂，能与药物形成氢键，有较大粘性，载药量大、稳定性好、不易老化。

2、聚丙烯酸树脂类如EudragitE、RL、RS型等。3、其他如胆固醇、谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡、蓖麻油蜡等。109(二)肠溶性载体材料1、纤维素类常用的有醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP，HP50和HP55两种规格)以及羧甲乙纤维素(CMEC)。2、聚丙烯酸树脂类常用的有Ⅱ号(>pH6溶解)和Ⅲ号