1、晚期NSCLC靶向个体化诊疗的规范化final-(2015-5-23)

方勇博士，主任医师浙江高校医学院附属邵逸夫医院“先检测，后治疗”

——晚期NSCLC个体化全程治疗管理规范马因文兴宇赵丽蓉杭州空气质量，PM2.5常常爆表百分率%肺癌发病率逐年上升，占恶性肿瘤发病率与死亡率首位2014年肿瘤登记年报全国新发肺癌60.59万（男性41.63万，女性18.96万），占恶性肿瘤新发病例的19.59%肺癌死亡人数为48.66万（男性33.68万，女性16.62万），占恶性肿瘤死因24.87%发病率与死亡率（气管、支气管、肺）数据来源：中国肿瘤登记年报（2004,2008-2012版)晚期NSCLC治疗回顾19701980199020002006DDP1978易瑞沙2003TAX+GEM1998CBP1978NVB1994DOC1999BSC铂类单药/二代三代铂类靶向+化疗DOC200212+M特罗凯/力比泰2004贝伐单抗2006～8-10M～2-4M～6M艾克替尼2011克唑替尼20132011-2014年NSCLC治疗重大进展60%左右的肺腺癌患者可发觉基因变异，赐予相应靶向治疗患者获益确认EGFR与ALKTKIs的耐药机制NSCLC患者对免疫治疗（免疫调整蛋白抗体）有效FDA批准阿法替尼、厄罗替尼用于一线治疗EGFR突变型NSCLC、厄罗替尼可用于维持治疗克唑替尼成为ALK阳性NSCLC的标准治疗方案进入2010年，NSCLC领域的大部分进展均与靶向个体化治疗相关JohnsonDH,etal.JClinOncol.

2014Apr1;32(10):973-82.不行切除晚期NSCLC药物临床探讨发展路径增效探讨重视毒性减毒方案探讨化疗时代靶向时代生活质量考虑疗效考虑个体化标记探讨（预料疗效、预料毒性、筛选有效人群）临床探讨持续的是增效减毒之路++晚期NSCLC治疗第一步：明确病理组织学类型晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理20152010NCCNguidelineNSCLC2010.V.1NCCNguidelineNSCLC2015晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理病理学：诊断的基石非小细胞肺癌诊治过程概述确定病理诊断明确分期选择治疗方案巧妇难为无米之炊

–组织学样本是病理诊断的前提病理学诊断须要足够的组织学样本，多学科策略帮助病理学家获得组织样本外科淋巴结活检胸腔镜纵隔镜EUBS手术活检内科经皮肺穿刺活检EBUS气管镜活检TBLBEUSNSCLC病理组织学分型的演化晚期非小细胞肺癌患者任何时候都应尽可能进一步细分为更为明确的类型，如腺癌或鳞状细胞癌尽可能对肺腺癌明确病理亚型TravisWD,etal.JThoracOncol2011:6:244-285.过去，我们只要分清小细胞/非小细胞，腺癌/鳞癌即可P63-P63+P63++TTF-1++ADCADCADCTTF-1+ADCADC2SQCC2TTF-1-ADC1INDETSQCCTTF-1(SPET24)p63(-)(+)(++)p63p63(-)(+)(++)ADC1(10%)Indeterminate(1%ADC,1%SQCC)CK5/6+SQCCSQCC(96%)(+/-)(++)(any)ADC2(6%)SQCC3(3%)ADC(84%)晚期NSCLC治疗其次步：依据组织学分型进行分子检测晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理精确的分子病理诊断常规检测规范诊断肺癌病理学诊断的演化:分子病理诊断日渐重要WHO将定义了恶性肿瘤病理诊断的三大元素：(1)解剖学部位；(2)组织学类型；(3)恶性程度分级WHO公布的第一版肺和胸膜肿瘤的组织学病理分型WHO公布的其次版肺和胸膜肿瘤的组织学病理分型1952年1967年1981年2011年2004年2001年2013年WHO首次联合IASLC公布的第三版肺和胸膜肿瘤的组织学病理分型，首次提出了肺癌分子病理的概念WHO更新了肺癌的病理学分型，并首次探讨了肺癌分子基因组学，但主要此时分子基因学还是从属于组织学诊断由于EGFR-TKIs，贝伐单抗等新靶向药物的问世，IASLC肺腺癌新分类。分子诊断的作用已从帮助诊断肺癌跨越到帮助治疗决策。并首次在病理学诊断的流程中纳入了EGFR突变IASLC\CAP\AMP公布了EGFR&ALK检测指南，明确了腺癌患者需检测EGFR\ALK基因。首次赐予分子病理与组织病理同等重要的地位

更新内

容2011版2015版对临床实践影响诊断病理报告内容未提及分子病理诊断结果诊断内容包括肿瘤部位、组织学亚型、累及范围（支气管、胸膜、脉管、神经、伴随病变类型、肺内播散灶、淋巴结转移情况等）、切缘及必要的特殊染色、免疫组化结果或分子检测结果。包含的信息应满足临床分期的需要，并给出pTNM分期。规范诊断：标准NSCLC诊断需尽可能注明EGFR&ALK基因状态（如：右肺上叶腺癌T3N2M1（骨）---IV期ALK融合基因阳性）NSCLC驱动基因检测未推荐EGFR&ALK检测对于晚期NSCLC、腺癌或者含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时常规进行表皮生长因子（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）等基因突变检测，检测前应有送检标本的质控（包括亚型确认及样本量确认）。检测标本类型包括活检组织、细胞学标本和细胞蜡快，检测方法推荐使用获得国家食品药品监督管理总局批准的检测方法或试剂。常规检测：晚期NSCLC诊断同时，需常规检测EGFR&ALK基因状态（特殊情况除外）非小细胞肺癌靶向个体化诊疗策略更新点基因突变检测流程肿瘤标本采集标本处理评估突变检测患者临床医生胸外科或肿瘤相关科室医师内镜医师收集肺癌组织标本病理科医生准备样本试验操作及结果分析试验室人员报告结果给临床医生肿瘤科医生放疗科医生呼吸科医生胸外科医师UnknownKRASEGFRALKHER2BRAFPIK3CAAKT1MAP2K1NRASROS1RETOther11%Adenoca55%Squamous34%Histology-basedSubtypingNSCLCasonedisease腺癌鳞癌FGFR1AmpUnknownEGFRvIIIP13KCAEGFRDDR2LiT.JClinOncol.2013(adaptedfromPaoW.LancetOncology.2011;12:175-80.)而且，我们正快速进入NSCLC分子靶向治疗时代亚裔肺腺癌患者，个体化治疗是大势所趋患者已有可知驱动基因SeoJS,etal.GenomeRes2012;22:2109-2119.87%81%66%患者可接受已上市药物的个体化靶向治疗驱动基因已有明确的靶向抑制剂60%左右的肺腺癌患者可发觉基因变异，赐予相应靶向治疗患者获益AlteredGeneNMedianSurvial(95%CI)EGFR(sensitizing)1404.0years(2.7to5.4)P=0.001EGFR(other)503.3years(2.2to6.2)ALK734.3years(3.0toNA)KRAS2312.4years(1.9to3.6)TwoDrivers322.0years(1.6to4.6)LCMC探讨结果MGKris,etal.JAMA.2014;311(19):1998-2006EGFR基因突变检测影响因素---方法学因素ME-PCR/SequencingO=产物转移/加入试剂/开管操作qPCR:

Real-time

DetectionPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingPCRPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingPCRHetero-

duplexCapillaryElectro-phoresisARMS&PNA-LNAclampPCR/SequencingNestedPCR/SequencingPCR/

HRMA/

dHPLCPCR/

RFLPPCRRFLPElectro-phoresisSizingPCRPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingRFLPOOOOOOOOOOOOTaqManClean-upOClean-upOClean-upOOOOPCRSURVEYORcleavagedHPLCSizingOConfirmationbysequencingPCR/

SURVEYORPCRClean-upPyro-sequencingRxnPyroSequencingOO123456Steps7ConfirmationbysequencingOConfirmationbysequencingOOO1%~10%3-10%10%3-12%20~30%20~30%<1%qPCR:

Real-time

Detection~10%中国ALK阳性非小细胞肺癌诊断流程图NSCLC组织标本EGFR突变检测阴性或unknown据组织标本类型选择合适检测技术§簇新标本石蜡标本VentanaIHC常规IHC检测*阳性阴性FISHRT-PCR&(qPCR/RTorRACE-Seq)3+/2+/1+ALK融合基因阳性非小细胞肺癌EGFR突变且运用TKI后出现原发或继法发耐药的患者（1）*对于部分无条件行VentanaIHC检测的医疗机构或中心，常规ALKIHC可作为筛选方法，但阳性标本需以FISH、VentanaIHC或序列特异性的PCR技术进一步确诊。（2）§并非排他性的优先检测（3）＆序列特异性的PCR技术诊断ALK融合变异条件：PCR产物经测序后序列比对确认或基于特异性荧光探针的实时定量PCR的融合变异。单纯RT-PCR产物经电泳后的条带视察不举荐作为ALK融合基因诊断依据ALK分别探针FISH原理3-ALK探针杂交端粒的断点大约是300KB，并用橘色荧光标示。5-ALK探针杂交着丝粒的断点大约是442kb，并用绿色荧光标示。VysisALKBreakApartFISHProbeKit.06N38-020,30-608495/R2橘红色与绿色探针相互分别或单个橘红色探针：ALK阳性ALK阴性EGFR与ALK是具有临床治疗意义的高频驱动基因亚裔腺癌高频驱动基因(>5%)EGFR40-50%KRAS12-15%EML4-ALK5-7%亚裔腺癌低频驱动基因(1-5%)MET2.5%ROS11.5%BRAF1.0%KIF5B-RET1.5%HER22%BRAF2-3%PIK3CA2-3%1.WuYL,ZhouQ.ExpertOpinTherTargets2012;16(Suppl1):S45-S50.2.KohY,etal.2013ASCOAbstract7572.亚裔腺癌罕见驱动基因(<1%)NTRK1<1%SCAF11-PDGFRA<1%DDR2<1%EGFR突变与ALK融合具有不同的临床及病理特征特征EGFR突变EML4/ALK组织学腺癌TTF1+腺癌TTF1+亚型非粘液型粘液型吸烟状态不吸烟不吸烟人种东亚所有人种发病年龄66岁52岁性别女性无差异ShawAT,etal.JClinOncol2009;27:4247-4253.85.4%的ALK阳性NSCLC年龄<65岁(PROFILE1007)V1E13;A20E20;A20E20ins18;A20E6;A20E6ins33;A20E14;ins11del49A20T3;A20KI24;A20KI15;A20E6;A19E2;A20E2;ins117A20E3;ins69A20E14;del12A20E14;del36A20E17;ins30A20E17ins61;ins34A20E15del19;del20A20E18;A20V2V3aV3bV4V5bV5aV7V6V8aV8b“V5”“V4”E17ins68;A20EML4-ALKKIF5B-ALKTFG-ALKKI17;A20ALK-PTPN3KLC1-ALKKL9;A20ALKKinasedomainOuetal.,Oncologist2012;2012;17:1351-75非小细胞肺癌中ALK融合基因变异不同NSCLC组织学类型中ALK的发生率NumberofTumorsTestedEstimatedPrevalenceRate(%tested)NSCLC:non-smallcelllungcancer;ADC:adenocarcinoma;SCC:squamouscellcarcinoma;ADSC:adenosquamouscarcinomaAdaptedfromIASLCATLASofALKTestinginLungCancer,Chapter2,2013与EGFR突变人群相比，ALK融合人群年龄更轻第三步，依据基因检测进行针对性化疗和/或分子靶向药物治疗化疗分子靶向药物治疗化疗联合分子靶向药物治疗晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理晚期非小细胞肺癌患者化疗选择一线培美曲赛泰索帝紫杉醇长春瑞滨一线吉西他滨紫杉醇长春瑞滨腺癌二线二线鳞癌培美曲赛泰索帝泰索帝PDPD基因治疗与分子靶点亚裔肺腺癌87%患者已有可知驱动基因81%的驱动基因已有明确的靶向抑制剂66%患者可接受已上市药物的个体化靶向治疗如何才能使晚期NSCLC患者的中位生存期达到4.3年？精确的分子病理诊断+合理的靶向治疗合理的靶向治疗“先检测，后治疗”常规一线举荐

更新内容2011版2015版对临床实践的影响治疗IV期NSCLC的治疗决策IV期NSCLC在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行EGFR是否突变的检测，根据EGFR突变状况制定相应治疗策略IV期NSCLC在开始治疗前，应先获取肿瘤组织进行EGFR和ALK基因的检测，根据EGFR和ALK基因状态制定相应的治疗策略。“先检测，后治疗”：使用靶向药物前，必须先尽可能获取肿瘤样本（组织学标本、细胞学标本），检测EGFR或ALK基因状态，以指导治疗。IV期NSCLC的全身治疗EGFR敏感突变的IV期NSCLC，推荐吉非替尼或厄洛替尼一线治疗EGFR基因敏感突变的IV期NSCLC，推荐EGFR-TKI一线治疗。ALK融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗。常规一线推荐：EGFR突变与ALK阳性的晚期患者，常规一线推荐靶向药物，以获得最佳疗效及症状缓解非小细胞肺癌靶向个体化诊疗策略的更新点≈70%左右的亚裔肺腺癌人群，

可通过个体化治疗延长PFS与OSORR(%)PFS（月）OS（月）EGFR突变58.1-84.68.4-13.719.3-35.5ALK融合59.8-747.7-10.920.3-29.6研究患者人群TKI病例数PFS(月)OS(月)TKI化疗HR(95%CI)TKI化疗HR(95%CI)III期临床中腺癌患者亚组分析IPASS亚裔、不吸烟G2619.56.30.48(0.36-0.64)21.621.90.78(0.50-1.20)FirstSignal韩裔、不吸烟G428.46.70.61(0.31-1.22)30.626.50.82(0.352-1.922)EGFR突变人群中进行的III期临床NEJ002日本G22810.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本G1729.66.60.520(0.378-0.715)35.538.81.185(0.767-1.829)OPTIMAL中国E15413.14.60.16(0.10-0.26)32.137.51.065EURTAC高加索裔E1739.75.20.37(0.25-0.54)19.319.50.80(0.47-1.37)ICOGEN中国G/A13.313.9P=0.5724EGFR-TKI一线治疗EGFR突变患者的随机试验1.Mok,etal.NEJM2009;2.Hanetal.JCO2012.3.Maemondo,etal.NEJM2010;4.Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;5.Zhou,etal.LancetOncol2011;6.Roselletal.LancetOncol2012.EGFR-TKIs用于二线/三线治疗EGFR-TKIs一线治疗有效率PFS（月）EGFR-TKIs一线治疗的ORR与PFS似乎优于二线治疗EGFR突变&ALK阳性患者的疗效研究患者人群TKI病例数PFS(月）OS（月）TKI化疗HRTKI化疗HRNEJ002日本G22810.85.40.32227.726.60.88WJTOG3405日本G1729.66.60.52035.538.81.185OPTIMAL中国E15413.14.60.1622.728.91.065EURTAC高加索裔E1739.75.20.3719.319.50.80研究病例数ORR（%）PFS（月）OS（月）PROFILE

100114960.89.729.6PROFILE100526159.88.1未达到PROFILE1007135065.07.720.3（未成熟）PROFILE10143437410.9未达到EGFRALK诊疗规范举荐：EGFR基因敏感突变的IV期NSCLC，举荐EGFR-TKI一线治疗；ALK融合基因阳性患者举荐克唑替尼一线治疗。ORR(%)PFS（月）OS（月）EGFR突变58.1-84.68.4-13.719.3-35.5ALK融合59.8-747.7-10.920.3-29.6ALK阳性NSCLC患者治疗机会珍贵，应一线举荐克唑替尼，以尽快获得肿瘤缓解，建立患者接受治疗的信念！同样，克唑替尼一线治疗的ORR与PFS似乎优于二线治疗克唑替尼用于二线/三线治疗克唑替尼用于一线治疗有效率PFS（月）ALK阳性NSCLC一线治疗：克唑替尼的起效快一倍，缓解持续时间明显优于化疗缓解持续时间（周）至缓解时间（周）克唑替尼化疗克唑替尼化疗PROFILE1014（一线）4922.96.112.1PROFILE1007（二线）32.224.46.212.6===>>>>>克唑替尼一线治疗，总体生活质量和功能模块(QLQ-C30)可获得快速缓解SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167−77*P<0.001;†P<0.051050−5−10−15与基线相比的平均变更克唑替尼组化疗组****†*改善总体生活质量躯体功能社交功能角色功能认知功能情感功能克唑替尼一线治疗，患者症状(QLQ-C30)

亦可获得快速缓解SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167−7715100−10−15−20与基线相比的平均变更克唑替尼组化疗组**†*症状减轻疲乏恶心呕吐难过呼吸困难失眠食欲丢失*P<0.001;†P<0.055−5便秘腹泻***目前尚无探讨证明化疗在ALK阳性NSCLC

这一特殊人群中的疗效：培美亦未见差异ScagliottiG,HannaN,FossellaF,etal.Oncologist2009;14:253–263ScagliottiGV,ParikhP,vonPawelJ,etal.JClinOncol2008;26:3543–3551HannaN,ShepherdFA,FossellaFV,etal.JClinOncol2004;22:1589–1597Scagliottietal.,ESMO2012;Abstract1267PAltavilla(n=8)Lee(n=15)Camidge(n=19)PROFILE1005(n=711)PROFILE1005(n=311)Scagliotti(n=839)Scagliotti(n=436)*PROFILE1005(n=141)Hanna(n=283)ALK阳性晚期非小细胞肺癌ALK未选择的晚期非小细胞肺癌Scagliotti(n=158)**仅腺癌不以联合用药起先的治疗线≥2线单药治疗≥2线单药治疗≥2线单药治疗≥2线单药治疗任何治疗线单药/联合用药任何治疗线单药/联合用药1线联合用药1线联合用药1线联合用药ORR(%)01020304050目前尚无探讨证明化疗在ALK阳性NSCLC

这一特殊人群中的疗效：培美亦未见差异病例数最大的回顾性探讨：ALK阳性与野生型，培美曲赛疗效无差异ALK阳性患者TS酶表达较低，且患者培美PFS与TS酶相关ShawAT,etal.AnnOncol.

2013Jan;24(1