免疫学复习 树达学院

抗体Antibody,Ab：是介导体液免疫的重要效应分子，是免疫系统在抗原刺激下，B细胞或记忆B细胞增殖分化成的浆细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合的免疫球蛋白，主要存在于血清中，也分布于组织液、外分泌液以及某些细胞膜表面。免疫球蛋白immunoglobulin：将具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统一命名为免疫球蛋白免疫球蛋白的分型与分布分泌型（sIg）主要存在于体液中，具有抗体的各种功能膜型（mIg）是B细胞膜上的抗原受体抗体结构：四肽链结构所有抗体的基本单位都是四条肽链的对称结构。两条重链（H）和两条轻链（L）。每条重链和轻链分为氨基端和羧基端1.重链与轻链1.H链450-550个氨基酸根据H链恒定区抗原性的不同，将Ig分为五类或同种型：γ—IgGα—IgAμ—IgMδ—IgDε—IgE2.L链214个氨基酸根据L链结构和恒定区抗原性分为两型：κ、λ型正常人血清Ig中κ、λ型之比约为2：12.可变区与恒定区可变区这个区的氨基酸排列顺序随抗体特异性不同而有所变化，故称为可变区。高变区在V区内，某些区域氨基酸残基的组成和排列顺序比V区内其他区域更变化，这些区域称为高变区(hypervariableregion,HVR)。三个高变区共同组成Ig的抗原结合部位，该部位也称为互补性决定区（complementarity-determiningregion,CDR）骨架区（frameworkregion,FR）：V区中非HVR部位的氨基酸组成和排列相对保守，此为FR。恒定区其氨基酸数量、种类、排列顺序及含糖量都比较稳定，故称为恒定区。在同一种属中，同一类重链和同一类轻链C区氨基酸的组成或排列比较恒定。介导Ig多种生物学功能。3.铰链区位于CH1与CH2之间，含有丰富的脯氨酸，因此易伸展弯曲，而且易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶等水解。gG、IgA和IgD具有铰链区；IgM和IgE无铰链区抗体的多样性决定因素是免疫球蛋白基因重不同抗原表位刺激所产生不同的Ig分子，其识别抗原的特异性不同（V区不同）同一抗原表位诱生的不同类型的抗体，其识别抗原的特异性相同（C区不同）免疫球蛋白有不同种类免疫球蛋白同时可作为抗原，其具有不同的抗原特异性抗体的多样性反映出机体对抗原精细结构的识别和应答同种型（isotype） 指同一种属所有个体的Ab分子共有的抗原特异性标志，为种属型标志，位于Ab的C区。同种异型（allotype） 指同一种属不同个体间Ab中的抗原表位，是同一种属不同个体间Ab分子所具有的不同抗原特异性标志，为个体型标志，位于区。独特型（idiotype） 每个抗体分子所特有的抗原特异性标志，其表位称为独特位，主要存在于V区。抗体的功能V区的功能主要功能是识别并特异性的结合抗原，是V区特别是HVR（CDR）的空间构型所决定Ig单体可结合两个抗原表位，为双价Ab+Ag——发挥免疫效应B细胞膜表面的IgM和IgD是B细胞识别抗原的受体。C区的功能：激活补体IgM，IgG1~3+Ag。结合细胞表面的Fc受体。调理作。ADCC作用(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity。介导I型超敏反。穿过胎盘和黏膜。各类抗体分子结构功能异同：免疫球蛋白的功能区（domain）——Ig的多肽链分子折叠形成几个由链内二硫键连接成的环状结构，称之为domain。

重链：

IgG、IgA和IgD有4个功能区：VH、CH1、CH2、CH3。

IgM、IgE有5个：VH、CH1、CH2、CH3、CH4。

轻链：2个，VL、CL

lg水解片段的比较

木瓜蛋白酶（papain）水解IgG：

2个抗原结合片段（fragmentantigenbinding，Fab片）

1个Fc片段（fragmentcrystalizable）

胃蛋白酶（pepsin）水解IgG：

1个F(ab’)2片段，有双价抗体活性

1个pFc’片段，无活性

Fab片段的活性：结合抗原；决定抗体分子的特异性

Fc片段的活性：不结合抗原，但与抗体分子的生物学活性密切相关，如通过胎盘，结合并活化补体，决定亲细胞性，通过黏膜屏障等

lgG:

IgG于出生后3个月开始合成

IgG多为单体，半衰期约为23天，占血清免疫球蛋白总量的75%～80%

IgG1、IgG2和IgG3的CH2能通过经典途径激活补体

IgG是唯一能通过胎盘的抗体

通过Fc段与吞噬细胞表面FcR结合，发挥调理作用；与K细胞结合，发挥ADCC作用；与葡萄球菌A蛋白结合。

具有抗菌、抗毒和抗病毒作用

参与II、III型超敏反lgM

为五聚体，是分子量最大的Ig，称巨球蛋白。

IgM激活补体能力比IgG强

天然血型抗体是IgM

IgM是个体发育过程最早能产生的抗体，胚胎晚期已能合成，新生儿脐带血中若IgM水平升高，表示该儿曾有宫内感染

IgM是抗原刺激后出现最早的抗体，故检测IgM水平可用于传染病的早期诊断。

IgM是B细胞抗原受体的主要成分

也可参与II、III型超敏反应

lgA

分为血清型和分泌型两种，血清型IgA主要由肠系膜淋巴组织中的浆细胞产生。而分泌型IgA（SIgA）是由呼吸道、消化道、泌尿生殖道等处的固有层中浆细胞产生。

主要存在于初乳、唾液、泪液，以及呼吸道消化道和泌尿生殖道黏膜表面的分泌液中。

分泌型IgA的合成和主要作用部位在黏膜

IgD

是B细胞的重要表面标志

B细胞的分化过程中首先出现SmIgM，后来出现SmIgD，它的出现标志着B细胞成熟了。

lgE

又称亲细胞抗体

CH2和CH3功能区可与肥大细胞、嗜碱性粒细胞上的高亲和力Fcε受体结合，引起I型超敏反应多克隆抗体（polyclonalantibody,pAb)多个抗原表位——机体——多种抗体的混合物基因工程抗体A水平对Ig基因进行切割、拼接或修饰，导入受体细胞表达的抗体单克隆抗体mcab单一克隆B细胞杂交瘤产生的，只识别抗原分子某一特定抗原表位的特异性抗体。补体系统：存在于血清、组织液与细胞膜表面,是一个具有精密调控机制的蛋白质反应系统。经活化后具有酶活性和自我调节作用，包括30多种可溶性蛋白和膜结合蛋白补体的激活过程依据其起始顺序的不同，可分为三条途径经典途径：由抗原抗体复合物结合C1q启动激活：由IgM，IgG与抗原形成复合物结合C1q启动激活的途径，依次活化C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3，形成C3与C5复合物，这一途径最先被人们认识，故称为经典途径，又称第一途径，是抗体介导的体液免疫应答的主要效应方式MBL途径：由MBL结合至细菌启动激活由病原微生物等提供接触表面，不经C1、C4、C2途径，而由C3、B因子、D因子、备解素参与的激活过程，称为补体活化的旁路途径，又称第二途径、替代途径。意义；1天然活化，LPS等多糖类物质可促进其活化。2含有一个C3活化的正反馈调节环路。3产生C3转化酶和C5转化酶4C1,C4和C2不参与，B因子、D因子、P因子参与5机体早期抗感染免疫中起作用 旁路途径：由病原微生物等提供接触表面，而从C3开始激活该途径与经典途径的过程基本类似，但激活物质（MBL）不同；MASP与活化的C1s具有同样生物学活性，可水解C4和C2分子，继而形成C3转化酶，其后的反应过程与经典途径相同。上述三条途径具有共同的末端通路，即膜攻击复合物（MAC）的形成及其溶解细胞效应。细胞因子由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一类小分子可溶性多肽蛋白，通过结合相应受体调节细胞生长分化和效应，调节免疫应答。细胞因子的共同特点：1.基本特点：8-30KD）；可溶性；高效性，在较低浓度下即有生物学活性；通过结合细胞表面相应受体发挥生物学效应；可诱导产生；半衰期短；效应范围小，绝大多数为近距离发挥作用。2.作用方式：自分泌旁分泌内分泌挥效应3.功能特点：种CK可作用于多种靶细胞，产生多种生物学效应（多效性）不同CK作用可具有协同性；不同CK分子可具拮抗性干扰素(interferon,IFN)：扰素是机体受病毒或其他干扰素诱生剂刺激巨噬细胞、淋巴细胞以及体细胞产生的具有多种生物学活性的糖蛋白。肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）因在体内外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名集落刺激因子csf不同造血干细胞增殖、分化，使之在半固体培养基中形成集落的因子生长因子GF生长的因子细胞因子功能调控免疫细胞在中枢免疫器官的发育、分化调控免疫细胞在外周免疫器官的发育、分化和功能人白细胞分化抗原(HLDA)指造血干细胞在分化为不同谱系、各个细胞谱系分化不同阶段，以及成熟细胞活化过程中，表达的细胞表面分子。多为跨膜糖蛋白。分化群(clusterofdifferentiation,CD)应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原归为同一个分化群，简称CD。细胞粘附分子,CAM指介导细胞间或细胞与细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)间相互接触和结合的一类分子,多为糖蛋白,以配体-受体形式发挥作用。功能导细胞间、细胞与细胞外基质间互相接触和结合。以配体-受体配对的方式发挥作用导致细胞与细胞间、细胞与基质间或细胞-基质-细胞之间的粘附。参与细胞间的识别、细胞的活化和信号转导、细胞的增殖与分化、细胞的伸展与移动免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移、创伤愈合。与免疫细胞间的相互作用与活化。参与炎症过程。参与淋巴细胞归巢与再循环。炎症：是损伤或感染的一种局部免疫应答的结局。即：机体对理、化、生物因素刺激所引起的带有组织损伤过程保护性反应。临床表现：局部反应：红、肿、痛、热、功能障碍。全身反应：fever、leukocytosis——炎症性（感染性）疾病的重要临床指征局部毛细血管扩张，通透性增加，白细胞和血浆渗出，血流加快，小血管再生，纤维化等组织损伤的修复、愈合过程生物学效应收缩平滑肌肌扩张毛细血管趋化白细胞主要组织相容性复合体MHC)一组决定抑制组织是否相容、与免疫应答密切相关、紧密连锁的基因群。人的称为HLA人类白细胞抗原基因复合体HLA基因复合体位于人第六号染色体短臂6p21.31，全长3600kb，224个基因座位，128个功能基因，96个假基因。人类MHC的遗传特点：多基因性：着重于同一个个体mhc座位的变化多态性(polymorphism)指群体中单个基因座位上存在两个以上不同等位基因的现象(复等位基因）。指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。多基因性着重于同一个个体中MHC基因座位的变化；多态性指群体中各座位等位基因的变化。这些等位基因在遗传过程中的随机组合，使人群中具有为数众多的HLA基因型(108),呈现高度的多态性。HLA多态性的意义：1.扩大种群对抗原肽的提呈范围，赋予了物种强大的应变能力，有利于维持种群的生存与延续。2.不利于器官移植中供体的选择。HLA分子与抗原肽相互作用的特点与意义（1）MHC分子接纳与提呈抗原肽有一定的选择性小袋可选择性结合抗原肽（锚定残基）这种选择性可导致不同个体对同一抗原出现免疫应答强弱的差异（2）MHC分子接纳和提呈抗原肽具有相当的灵活性一种MHC分子可以识别并结合带有特征性共同基序一群肽段，由此显示两者相互作用的灵活性。这种灵活性可导致某一个体对不同抗原均出现免疫应答。MHC的生物学功能（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别。被MHC分子结合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是MHC分子本身。诱导T细胞的成熟-----功能性T细胞库的形成（T细胞在胸腺内的分化成熟。MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者。MHC参与构成种群基因结构的异质性。二、作为调节分子参与固有免疫应答1．经典的Ⅲ类基因为补体成份编码，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生。2．非经典Ⅰ类基因和MICA基因产物可作为配体分子，以不同的亲和力结合激活性和抑制性受体，调节NK细胞和部分杀伤细胞的活性。3．炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用。B淋巴细胞的分化发育时期以及作用抗原非依赖期（骨髓微环境）髓造血微环境髓基质中的细胞因子髓基质中的粘附分子b细胞发育重要条件抗原依赖期（外周淋巴结）作用：功能性BCR的表达。获得自身免疫耐受BCR的基因重排及其机制：重组激活酶（RAG1、2）末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）等位基因排斥和同种型排斥抗原识别受体多样性产生机制：组合造成的多样性、连接造成的多样性、体细胞高频突变造成的多样性B细胞表面受体(surfacereceptor)1．B细胞抗原受体(BCR)2.BCRcoreceptor3．细胞因子受体（CKR）4．补体受体5．Fc受体B细胞表面抗原1．MHC-I、II类分子2．协同刺激分子(CD分子)协同刺激分子CD40：在B细胞分化成熟中起重要作用。CD80/CD86:作为APC的最重要协同刺激分子。CD70:与T表面CD27作用，诱导CD4＋T分化为Tr。ICAM-1,LFA-1B1细胞胚胎期前体细胞分化而来，不依赖于骨髓细胞。具有自我更新(self-renewal)能力的长寿细胞主要分布于腹膜腔、胸膜腔和肠道黏膜固有层中抗原识别谱较窄，针对TI抗原（菌体表面多糖抗原）。产生IgM类的低亲和力抗体不发生抗体类别转换；无免疫记忆。B1细胞属于固有免疫细胞，在免疫应答的早期发挥作用B2细胞通常所称的B细胞.参与体液免疫应答的主要细胞类别。由骨髓中多能造血干细胞分化而来.属形态较小、比较成熟的B细胞.在体内出现较晚，定位于外周淋巴器B细胞的主要生物学功能参与体液免疫应答：B细胞经历活化、增殖、抗原选择、Ig类型转换、体细胞突变，最终分化为浆细胞，产生抗体，行使体液免疫功能。抗原递呈：B细胞通过BCR摄取抗原，进行加工、处理后，将抗原肽/MHC-Ⅱ类分子复合物递呈给CD4+Th细胞。唯一可提呈可溶性抗原的APC免疫调节：产生多种细胞因子，发挥重要的免疫调节作用。产生抗体提呈抗原免疫调节T细胞是胸腺依赖性淋巴细胞的简称。在胸腺内发育成熟→移行至外周淋巴组织→执行特异性细胞免疫应答，参与对TD抗原的体液免疫应答。最核心事件：获得多样性TCR的表达；自身MHC限制性；自身免疫耐受的形成阳性选择：双阳性T细胞与胸腺皮质内上皮细胞表达的MHC分子有效（适当亲和力）结合®该T细胞继续发育，否则程序性死亡；（获得MHC限制性，并分化成单阳性）阴性选择：经历阳性选择的T细胞，其TCR可与胸腺髓质间质细胞（DC和Mφ）表达的MHC-自身抗原肽高亲和力结合，®该T细胞凋亡或无能。（清除自身反应性T细胞，保留多样性。）淋巴细胞的表面标志是指存在于细胞表面的多种膜分子，是淋巴细胞识别抗原、与其他免疫细胞相互作用以及接受微环境刺激的分子基础，也是鉴别和分离淋巴细胞的重要依据。一、TCR-CD3复合物

1.TCR（Tcellreceptor)是T细胞的主要标志2.TCR与CD3分子以非共价键结合3.T细胞特异性识别抗原和转导信号的主要单位，提供T细胞活化的第一信号4.TCR有TCRαβ和TCRγδ两种二，CD4和CD8分子胞重要的表面标志：区分亚群；T细胞辅助受体（co-receptor）CD4+T细胞为辅助性T细胞（helperTcell,Th）。CD4分子可与MHC-II类分子非多态区域结合，是Th细胞TCR-CD3识别抗原的辅助受体，通过与APC细胞表达的MHC-II类分子结合，参与信号转导。是HIV的受体。CD8+T细胞是细胞毒性T细胞(cytotoxicTlymphocyte,CTL或TC）。CD8与MHC-I类分子非多态的区域结合，是TC细胞的辅助受体，参与TC细胞活化和增殖的信号转导。2、生物学功能（1）稳定TCR与Ag肽-MHC的相互作用CD4（1、2结构域）——MHCⅡ类分子Ig样区CD8（α链V结构域）——MHCⅠ类分子（α3）（2）参与T细胞活化信号1的产生与传递（3）参与T细胞在胸腺内的分化成熟第1信号TCR/CD3识别MHC/抗原肽第2信号CD28等粘附分子结合相应配体三．共刺激分子CD28分子：T细胞活化最重要的共刺激分子。配体：B7(B7-1、B7-2）。静止和活化的T细胞上均表达。提供T细胞活化的协同刺激信号。刺激T产生CK和增殖CTLA-4:抑制T细胞活化。配体：B7(B7-1、B7-2）。但与B7亲和力高于CD28。。表达于活化T细胞表面。过ITIM结构传递抑制信号,起负调节作用四）根据免疫功能分类Th：即CD4+T细胞。初始T细胞根据分泌的细胞因子不同分为Th1、Th2、Th3、Th17、Tfth（滤泡辅助T细胞）CTL：即CD8+T细胞，细胞毒性T细胞Treg：CD4＋CD25＋Foxp3抗原提呈细胞(antigen-presentingcell,APC)是指能加工抗原并以抗原肽-MHC分子复合物的形式将抗原肽提呈给T细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。抗原提呈细胞的种类和特点1.通过MHCII类分子提呈外源性抗原的APC专职抗原提呈细胞(professionalAPC):组成性表达MHC－II类分子和共刺激分子，能直接摄取、加工和提呈抗原的细胞。包括：树突状细胞；单核/巨噬细胞系统；B细胞。抗原提呈能力强。非专职APC(non-professionalAPC)：在炎症过程中或某些活性分子(如IFN-γ)刺激下能被诱导表达MHC-II类分子并能处理和提呈抗原的细胞。包括：内皮细胞；纤维母细胞；上皮及间皮细胞；嗜酸性粒细胞等。抗原提呈能力弱。通过MHCI类分子提呈内源性抗原的APC此类APC能够降解、加工细胞内（内源性）抗原并以抗原肽-MHCI类分子复合物的形式将抗原肽提呈给CD8+T细胞，属广义的APC。此类细胞通常被胞内寄生病原体感染而产