癌症研究历史经典回顾和热点寻踪

150多年前（1850年以前），人类对癌症的认识：Galen认为黑胆汁在组织内的积聚是癌变的根源。Decartes等认为癌症是的淋巴系统的病变。之后出现很多学说，最流行的是体液假说（Humoralhypothesis）。当显微镜出现之后，细胞被发现了，细胞学说诞生了，之后病理学出现，随之，各种关于肿瘤的假说转而从体液学说转变为细胞学说。评论：早期假说其实最多只能算是人类的想象，很难说具有合理的科学依据，当然包括中医对肿瘤的看法。假说产生于已有的事实和对未知领域的想象或联想。事实增加，假说的数量会跟着增加。每个人占有的事实资料不同，想象力也不同，假说也不同。假说是人类对事物的探索性认识，假说促进了新的事实诞生，新的事实不断推动和修正假说。大约100年前，关于癌症研究出现了三个主要学说，这些学说已经接近理性：1、刺激假说（TheIrritationHypothesis）医生们很容易注意到肿瘤总是产生于那些迁延不愈的慢性炎症（破溃和损伤）的部位，比如皮肤的溃疡、窦道或者疤痕。这提示炎症与肿瘤似乎具有某种关系。随后很多尸检进一步证实体内癌症的发生也与长期慢性炎症具有密切的关系，这些事实促使19世纪后期临床医生Broussais和Billroth提出慢性炎症是癌症根源的假说。该假说的主要依据：1）以皮肤为例，肿瘤总发生在慢性炎症迁延不愈的部位，例如因为骨髓炎而引流的皮肤瘘管或各种慢性溃疡。2）那些常常容易受到太阳曝晒的部位：面部和前臂癌症的发生率要远远高于不常被曝晒的部位，这些部位因为常常受到太阳曝晒而产生的慢性炎症，被Unna称为水手的皮肤（sailor’sskin）。3）克什米尔地区人冬季为了取暖常常环抱一个怀炉，为此腹部皮肤癌很流行。这个现象在日本也很流行。4）其他的例子不胜枚举，癌症常常出现在用烟斗抽烟的下唇。阴茎癌常常发生在不进行环切的民族。很多工业相关的癌症，如清扫烟尘煤灰的工人，经常与沥青和石蜡接触的人，与染料和X射线接触但是并没有防护的人员。经常嚼betelnut常常患颊部粘膜癌。5）男性食管癌发生高于女性也被认为是男性喜欢抽烟和酗酒。6）胃癌常常发生于慢性胃溃疡部位。大肠而不是小肠常常发生癌症，因为其内容物的毒素和损伤性。90％的肝癌发生于有慢性肝炎的患者。胆囊癌总是伴随胆结石。肺癌总是发生于吸烟者和某些矿工。7）除了人类，动物也不例外，两个明显的例子是皮肤癌总是好发于马鞍下面的皮肤，而唇癌总是发生于口栓部位。所有这些观察给人强烈的印象：慢性炎症与癌症存在密切的关系。各种不同的例子似乎给人一个共同的问题：是不是所有损伤，不论性质怎样，都与癌变有关？病理学家想用先进的工具，显微镜观察。显微镜显示，所有的损伤都伴随一种慢性刺激，细胞被刺激增殖来修复被损伤的部位。如果因为不明原因刺激长期存在，细胞增殖就越来越过度和越来越不规则或者异常。这样可以推测，这样的刺激持续长年累月存在，癌症总有一天会产生。刺激学说之父Virchow坚信不移：不论什么样的损伤，烧伤，晒伤，结果都是炎症，而长期慢性炎症可以导致肿瘤。评述：1）这个假说虽然合理，但是很明显只是将不同人员的观察做了一个总结而已。这虽然满足了人类倾向于将表面不同的事务归于一个系统的心里倾向，但是，我们必须明白，这样在事实上并没有真正的进步，虽然这些结果可能使我们满足和快意，而且可能招致偏见。2）临床经验已经提供了很多有价值的观察用于判断癌症的原因，但是我们不是将一个一个来实验检测而是将他们放到一起成为一个假说。从那时起，很多年后，刺激假说被人们从不同的观点来讨论，但是真正的关于癌症的知识并没有进步。只是等到两位日本学者想到用实验来检测这个假说，通过漫长和耐心的实验，终于证实了这个假说，才使癌症研究获得真的进步。3）刺激假说获得了极大的成功，特别是在医学界，因为他符合观察到的事实。几乎所有的癌症都首先起源于那些首先发生慢性炎症的部位。但是，在慢性炎症作用下，显微镜可以观察到上皮细胞不断的增殖，持续的刺激会导致细胞持续的增殖甚至过度增殖和形态异常，可以形成突起突出于上皮表面或者象钉子一样深入结缔组织的内部。但是这时这样的组织并不是癌组织，甚至这些组织能够演变为癌的机会也非常小。4）癌前状态是病理学家常用的名词和诊断，只是用于描述现在的状态并不能决定或者预示将来的变化。病理学家每天诊断病例都有癌前病变，但是他自己知道一些所谓的癌前病变是永远不会癌变的。这可能是刺激假说最大的一个弱点了，如果刺激是癌变的唯一原因，那为什么癌前病变会有如此的不同？5）不同意见者诘问为什么一些肿瘤没有经过任何明显的癌前刺激却发生了。反驳者认为无法证实这样的问题，因为癌症已经发生，癌前炎症无法被证实是否存在过。6）刺激假说最大的缺点在于为什么不是所有的刺激都可以导致癌症发生？很多人抽烟，很多人有经年不愈的瘢痕和溃疡但是从没有发生癌症。因此得出结论，刺激是必须的，但是癌症总是一个例外。7）但是为什么两个看起来类似的病变，一个最终发生癌变，一个没有？为了试图解释这个问题，学者们将生物学两个公认的原则选择和突变引入解释癌变的理论中。选择是一个渐变的筛选过程，最终获得适合于新环境的生物。突变是一个突然的过程，并且突变可以遗传给子代。慢性炎症不断刺激细胞增生，许多增生的细胞不断死亡，但是那些活下来能够适应这种环境的细胞不断获得过度的增殖和侵袭能力。最终不再依赖宿主而获得新的生命特征。但是并不是那些具有新特征的细胞总是能够癌变成功，因为时间漫长和环境的变化，都可能断送演进的进程。因此一个恰当或者合适的环境可能至关重要。这可能是为什么癌变几率很小的一个原因。关于突变的假说主要是Boveri提出。突变可能主要发生在细胞核。当时他观察到细胞分裂总是将核内容物均等分配给两个子代细胞。而在慢性炎症刺激下，细胞的分裂常常发生错误，常常一分为三甚至一分为四。这样核的分裂可能不均衡。因为有无数的机会细胞进一步获得缺陷，能够活下来的细胞几率很小很小，因此癌变是一个很低概率的事件。8）选择和突变的只是推测。但是却解释了为什么不是所有的刺激都能产生肿瘤。因此癌变就像中彩票一样稀有。这样刺激假说本质上演化为几率假说。人的一生都可能发生溃疡但是运气决定是否患癌。这种观点给我们带来困难。反对者继续诘问，即使刺激和机会都是癌变的决定因素，为什么与上皮一样同样受到刺激的结缔组织没有上皮发生肿瘤的机会多？男女发生肿瘤的机会几乎相等，但是男性发生的肿瘤大部分集中于消化道、呼吸道和泌尿系统，但是女性主要集中于生殖系统。怎样的刺激造成这样大的差别?这些疑问说明刺激假说并不是癌变的所有解释。而且，证明刺激假说的实验最后得出这样的结论，似乎不是刺激时间的长短而是刺激的性质，很多方法引起动物的炎症但是几乎从来没有肿瘤发生，而应用苯酚的残渣几乎总可以诱导出肿瘤，其他的因素包括致瘤病毒和X射线等放射性物质。总之，所有这些只是说明刺激只是癌变的一个因素。事实留下来，解释在不断变更，然而事实来自那里，不是对假说的挑战？这些不断变更的不正是我们的思维的触须在不断寻找癌症黑暗的秘密？而实验不正是将这些黑暗曝光的手段。2、胚胎残迹假说（也是现在流行的肿瘤起源于干细胞假说的原始鼻祖）美人痣很普遍，是先天性的，涉及色素系统的很小的局部发育不良。很少有人担心他们。但是偶尔某个nevus（痣）可能很快增大、溃疡、全身转移，象恶性肿瘤一样。这强烈提示癌症可能起源于先天性的缺陷。或者癌症起源与胚胎发育残留有关。该假说的观点是，在发育过程中，少数组织停止下来，没有沿着机体大部分细胞发育的方向继续发育成熟，但是在后来某些因素的影响下有开始其发育分化历程，但是走向一个异常的方向。1829年lobstein和recamier提出癌症起源于成人体内的胚胎残留组织。之后johannes,muller,paget,remak,durante,cohnheim,和其他学者沿着该想法不对深入研究和搜集证据，使其不断完善。胚胎假说是临床医生提出来，但是首先从病理医生那里获得坚实的证据。显微镜下，恶性肿瘤细胞分裂活跃，形态幼稚，与胚胎细胞有着非常类似的特征。为了证实这个想法，首先需要证明存在胚胎残留。1）垂体是咽发育的一个分支，经常残留具有形成唾液腺的咽的粘膜，甚至在垂体内部也偶尔可以找到这样的残存。2）主支气管（branchialarches），常常在鱼的体内发育的比较完善，在哺乳动物的胚胎某一阶段也出现，自然从其短暂的存在中获益，然而，用其残留的部分构建其他临近的器官，胸腺，副胸腺，甲状腺。这些arches的残留可能持续存在于从口腔到胸腔的任何一个部位，这些部位都可能找到胸腺，副胸腺，甲状腺。3）食道上三分之一的粘膜经常有胃粘膜的存在。4）脊柱之间或者颅骨底部可能存在胚胎脊索的残留部分，脊索是脊柱的前身。5）肾上腺可以在肾脏或者卵巢部位残留。这些任何一种缺陷都可能是癌症的出发点。咽部的垂体残留可能是脑咽瘤（craniopharyngeoma）的前身，支气管残留可能是各种囊肿和支气管源性的肿瘤的前身；食道中胃粘膜可能是发生类似胃癌的癌原因；脊索的残留形成脊索瘤，一种常常发生于颅骨底部和脊柱的恶性肿瘤。所有这些胚胎发育异常的肿瘤一定来自胚胎残留组织。没有其他的解释可以解释他们的结构，类似的起源难以被否认，同样的有痣，纤维瘤，脂肪瘤以及内脏器官的肿瘤。同样的证据来自年轻人发生的恶性肿瘤，这些肿瘤在形态上非常类似其胚胎起源的组织。例如脑脊髓和植物神经的神经上皮肿瘤和交感神经瘤，肾脏的腺肉瘤以及一些卵巢和睾丸的肿瘤。一些肿瘤总是伴随全身不同器官的发育不良，例如，心脏的横纹肌瘤患者同时并存大脑和肾脏的发育异常。小脑血管瘤总是伴随胰腺和肾脏的囊肿。其他的例子有同时多发性的肿瘤，例如，软骨瘤病，神经纤维瘤病以及Rechlinghausen’s病。软骨瘤病患者全身多发性软骨瘤，常见于手指和脚趾和长骨。有时是恶性的。这些肿瘤可能起源于先天性软骨的异位。Rechlinghausen’s病是一种先天性和遗传性的疾病，特征是整个神经系统都发生了肿瘤，特别是皮肤的神经。最后，胚胎假说最后将我们引入畸形学的领域。畸胎瘤，常常起源于卵巢，其次是睾丸和胸腔以及脊柱末端。大小不一，有时非常巨大，一般为囊性结构，其内可见毛发和牙齿，以及油脂。显微镜下可以发现很多不同的组织，皮肤、软骨、骨组织、脑组织，甲状腺、肌肉、小肠、肺等等。这些组织可能发育比较好，但是相互排列非常混乱。畸胎瘤令病理学家想起畸胎现象。受精卵第一次完全分裂并分离会产生两个完整的单卵双胞胎。如果两个细胞部分粘连，结果将依赖粘连的程度以及每个细胞的发育程度而发生：连体双胞胎（SiameseTwins）、连体怪婴(doublemonsters)以及一个正常的胚胎携带一个寄生畸胎（Parasiticmonster）。受精卵的开始少数分裂的细胞都可以形成机体所有的组织和器官但是不再具有形成胚胎的能力，因此如果其中某个细胞发育异常就可能产生畸胎瘤。随着胚胎的不断生长，细胞渐渐发生分化并被限制而只能产生特定组织。任何起源于这些组织的肿瘤将不可避免带有这些组织的印记，虽然他们这是可能具有某些胚胎细胞的特征和再发育的潜能。当胚胎细胞分化完成成为某种特定的细胞，这是起源于这些胚胎残余组织的肿瘤将只有一种细胞类型。这样各种发育缺陷和可能起源于胚胎残余的肿瘤将成为一个发育缺陷的系列。两极分别是双胞胎和肿瘤，中间是介于二者之间的发育缺陷产物。虽然胚胎假说给人深刻的印象和无限的想象，但是随着支持者列举资料的增加，问题相应增加，这种辨正关系总是存在，无法否定。假说要求的胚胎残余和发育缺陷已经找到很多依据，但是只有非常少数发展成为肿瘤。而且即使痣，这个世界上几乎没有人能够幸免的发育缺陷，导致的癌症也只是千分之一或者万分之一。因此胚胎假说遇到了同样缠绕刺激假说的问题。一个被怀疑为唯一的原因经过周密的检测后发现其作用有限，这时，人类就会用其他借口来增加可能的原因。为了支持胚胎起源假说。Cohnheim重新捡回刺激假说。他认为单独胚胎假说或刺激假说都不能解释癌症的全部。但是当慢性炎症作用于胚胎残余组织后，将激活其所有潜伏的力量，促进其无限的增殖。这样将两个假说统一起来比较有效地解释了这些诘难和问题。然而仅仅拼凑假说还是不够。因为没有比推测所有的内在组合并将其付诸于临床观察和实验困难了。虽然经过Cohnheim的改进，胚胎假说仍然给人失望的情绪。将理论完全代替事实会导致混乱的观点。虽然胚胎细胞与癌细胞具有表面的类似性，但是他们在本质上完全不同。尽管胚胎细胞随着分化渐渐失去增殖活力，但是来自其分化组织的肿瘤依然具有无穷的分裂和增殖活力。胚胎的生长和分化是受到限制和方向制约的，在成人体内，胚胎残余组织可能失去了这种限制和制约。但是实验并不支持这种推测。不同发育阶段的组织注射或者移植到成人体内几乎总得到一致的结果：一段时间后分化成熟。有时成为囊肿，只有极少数例外发生畸胎瘤，癌变的更是少之又少。不再有人说胚胎残余组织具有不能发育潜能了。相反，他们一般能分化成具有成熟组织的特征。垂体中发现唾液腺，肾脏发现肾上腺，这些组织其实像正常的唾液腺或肾上腺一样成熟。只是部位差别而已。最后，认为癌变需要慢性炎症和胚胎残余被实验证明不能成立，因为应用煤焦油涂抹于皮肤的任何部位都可以导致肿瘤的发生。不再有人固执的认为胚胎残余组织如此广泛的存在，而且癌症似乎不需要他们也可以发生。但是，Ribbert还是做了最后的努力来挽救胚胎假说。他坚持认为胚胎残余组织已经被孤立，因此不再类似其正常组织一样受循环系统和神经系统的影响，而是或多或少的独立并不断向自主即癌症方向演化。根据这样的观念，他试图调和刺激假说和胚胎假说，认为炎症引起组织的错位和陷入孤立类似胚胎残余组织。但是这种说法也同样遇到了Cohnheim遇到的同样的问题。如果细胞孤立真的是癌症的根源，为什么不论是先天还是后天获得的，只有少数组织最终癌变？体外培养的细胞完全符合Ribbert所说的条件，但是移植回动物体内并不能形成肿瘤。与刺激假说一样，胚胎假说也遇到了同样的问题，不能解释所有的肿瘤。他们的失误可能在于随意的普遍化和将不重要的作为最重要的来解释。然而理论所建立的事实不能被忘记，所有的解释也需要认真考虑。所有的解释如下：1）简单的畸形。这包括类似肾上腺异位于肾脏，他们与正常相应的组织在形态方面类似，并没有恶变的倾向。2）肿瘤样的畸形。这些具有向肿瘤方向演变的趋势，例如痣或者脊索瘤或者神经纤维瘤。他们的生长或者持续，或者生长一段时间，静息一段时间。切除常常会复发。具有恶变的机会而成为肉瘤。3）最终必然演变为癌的畸形。一个典型的例子是被Oberling称为meningoencephlicgliosis的疾病。其最终演变为胶质瘤。开始就是恶性肿瘤的畸形。例如一些中枢神经系统的肿瘤：神经上皮瘤、神经胶质瘤，横纹肌瘤等。他们一般发生于胎儿或者婴儿期。3、癌症的微生物学说：十九世纪末期Pasteur的发现引起了医学革命。他证实很多人类疾病的根源是某些致病微生物。这给癌症研究似乎也带来了曙光。然而不断有人报道他们发现了引起癌症的微生物，但是这些报道被不断的否定，最终给人类失望和痛苦。1896年Rappin宣布从肿瘤中分离到一种双球菌。将其注射到动物体内产生了不一致的结果，主要是感染而不是癌症，让人失望，虽然他坚持这种实验40年，但是丝毫没有进展。1887年Scheurlen描述了一种细菌，认为其可以导致癌症，并为此展开了一场争夺发现优先的争论，但是后来证实那只是一种人类皮肤上的无害微生物。1901年Doyen发现的Micrococcusneoformans引起一阵轰动，他认为这种微生物是癌症的原因。事实上其只是一种普通的链球菌。这样不断的有新的微生物被发现，其与癌症的关系与上述例子上演的一幕一样。在癌症组织中分离微生物，如果多次都得到一致的结果，就认为它可能是癌症的原因了。虽然体外培养和动物注射产生感染，但是研究者仍然宣称引起了癌症。一时间杂志上到处报道已经发现了癌症的元凶。严肃的讨论已经不可能。那些怀疑癌症不是微生物感染的学者被指责顽固，一些研究人员甚至以自己未来研究前途做赌注来保护他们自认为伟大的发现。这样的一幕存在一段时间，甚至有人认为西红柿是癌症的根源。不但宣布而且似乎已经被证实。因为据说将西红柿汁液注射到大鼠的腹腔引起了肉瘤，甚至提供了显微镜照片。由于这种司空见惯的食物不可能是癌症的原因，因此怀疑元凶是一种微生物。经过艰苦的分离发现了一种细菌，但是研究人员已经知道这种细菌在人皮肤很常见。但是仍然有人认为那是证据。甚至有人将其分离纯化后在大鼠体内产生了肉瘤。但是没有人能够重复这样的实验，也没有能够在重复产生西红柿的肉瘤。这样的事情周期性的表演着，但是没有人怀疑，也不奇怪研究者如此的耐心于这些无聊的研究。几乎所有在当时被发现的微生物都被证实不是癌症的原因。一些例外是ErwinFSmith发现的植物肿瘤，其确实由微生物感染引起。但是为什么能够从癌症组织中分离到如此多得微生物？一个原因可能是癌症发生溃疡后成为微生物理想的生存场所。即使没有发生溃疡的肿瘤因为其血管特征，导致进入体内的微生物易于通过肿瘤的血管进入肿瘤组织。因此，微生物感染只是癌症发生之后的事情。这种发现的巧合欺骗了研究人员。除了细菌，其他的微生物在癌症组织中也被发现。有各种酵母甚至原虫。最后一些研究人员描述包含体并认为他们可能是元凶。关于这方面的文献很快增加，但是最终没有被证实，多数是细胞核或胞浆的变性。当微生物假说不能被直接证实之后，企图解释微生物间接作用的假说出现苗头。如果癌症真的可以传染，护士、医生和病理学家每天接触应当被感染，但是并没有这样的事情发生。而且癌症也没有像结核一样可以引起家庭成员发病。癌症引起的死亡分布很均匀，几乎机会均等。总之，关于微生物与癌症的关系没有足够的证据。然而1911年，PeytonRous的发现（可说是20世纪最伟大的发现之一）为后来肿瘤的研究埋下了伏笔。1914年，德国动物学家Boveri从遗传学方面意外的对癌症进行了奇妙的研究，他将海胆两个精子同时受精于一个海胆卵子，造成非整倍体的海胆，后来这种海胆发育畸形，细胞分裂f类似Hansemann'描述的恶性肿瘤的病理性核分裂相，因此提出癌变的突变学说（非整倍体假说，当然存在争论，有人认为是Hansemann'首先提出）。参考文献：1:BignoldLP,CoghlanBL,JersmannHP.Hansemann,Boveri,chromosomesandthegametogenesis-relatedtheoriesoftumours.CellBiolInt.2006Jul;30(7):640-4.Epub2006Apr25.PMID:16753311[PubMed-indexedforMEDLINE]2:MeijerGA.Chromosomesandcancer,Boverirevisited.CellOncol.2005;27(5-6):273-5.PMID:16373960[PubMed-indexedforMEDLINE]3:HardyPA,ZachariasH.ReappraisaloftheHansemann-Boverihypothesisontheoriginoftumors.CellBiolInt.2005Dec;29(12):983-92.PMID:16314117[PubMed-indexedforMEDLINE]4:BalmainA.Cancergenetics:fromBoveriandMendeltomicroarrays.NatRevCancer.2001Oct;1(1):77-82.Review.PMID:11900254[PubMed-indexedforMEDLINE]5:ManchesterKL.TheodorBoveriandtheoriginofmalignanttumours.TrendsCellBiol.1995Oct;5(10):384-7.PMID:14732055[PubMed]6:McKusickPMID:3908684[PubMed-indexedforMEDLINE]7:BALTZERF.THEODORBOVERI.Science.1964May15;144:809-15.PMID:14149391[PubMed-OLDMEDLINEforPre1966]8:STERNC.Boveriandtheearlydaysofgenetics.Nature.1950Sep9;166(4219):446.Noabstractavailable.PMID:14775717[PubMed-OLDMEDLINEforPre1966]1914年，德国动物学家Boveri从遗传学方面意外的对癌症进行了奇妙的研究，他将海胆两个精子同时受精于一个海胆卵子，造成非整倍体的海胆，后来这种海胆发育畸形，细胞分裂f类似Hansemann'描述的恶性肿瘤的病理性核分裂相，因此提出癌变的突变学说（非整倍体假说，当然存在争论，有人认为是Hansemann'首先提出）。1911年PeytonRous第一个发现并证实某种病毒可以引起肿瘤（现在的rous病毒），这个发现后来成为癌基因学说的最原始证据，这个发现似乎表明癌症的表型受少数基因控制。参考文献：1:VogtPK.PeytonRous:homageandappraisal.FASEBJ.1996Nov;10(13):1559-62.PMID:8940303[PubMed-indexedforMEDLINE]2:RousP.Landmarkarticle(JAMA1911;56:198).Transmissionofamalignantnewgrowthbymeansofacell-freefiltrate.ByPeytonRous.JAMA.1983Sep16;250(11):1445-9.PMID:6310170[PubMed-indexedforMEDLINE]3:RousP.Atransmissibleavianneoplasm.(Sarcomaofthecommonfowl)byPeytonRous,M.D.,ExperimentalMedicineforSept.1,1910,vol.12,pp.696-705.JExpMed.1979Oct1;150(4):738-53.PMID:229185[PubMed-indexedforMEDLINE]4:Scientificautographs.IV.PeytonRous(1879-1970)andhisNobelPrize.AgentsActions.1970Aug;1(4):211-4.PMID:4329026[PubMed-indexedforMEDLINE]1902年，JohnBeard发现癌症细胞表型与胚胎胎盘滋养层细胞表型非常类似：种植，侵袭，转移，免疫等方面，提出thetrophoblastictheoryofcancer。参考文献：1.BeardJ.Embryologicalaspectsandetiologyofcarcinoma.Lancet1902;1:1758.2.BeardJ.TheEnzymeTreatmentofCancer,London:ChattoandWindus.1911,p.49.3.BeardJ.Theactionof'trypsin'uponlivingcellsoftheJensensarcoma.BritMedJ1906;1:140-141(Jan.20,1906).4.Krebs,ET,Jr.KrebsET,BeardHH.Thetrophoblasticthesisofmalignancy.MedicalRecord1950;163:148.5.AcevedoHF,TongJY,HartsockRJ.Humanchorionicgonadotropin-betasubunitgenestatementinculturedhumanfetalandcancercellsofdifferenttypesandorigins.Cancer1995;76:1467-75.6.RegelsonW.Havewefoundthe"definitivecancerbiomarker"?Thediagnosticandtherapeuticimplicationsofhumanchorionicgonadotropin-betastatementasakeytomalignancy.Cancer1995;76:1299-301.7.GurchotC.Thetrophoblasttheoryofcancer(JohnBeard,1857-1924)revisited.Oncology.1975;31(5-6):310-33.1915年，日本人KatsusaburoYamagiwa和KoichiIchikawa经过1年实验，终于首次用coaltar提取物在兔子耳朵上诱导出了肿瘤，第一次证明某些化学物质可以致癌，第一次人工制造了癌症，为后来的癌变机理研究打开了大门。1.KatsusaburoYamagiwa(1863-1930).CACancerJClin.1977May-Jun;27(3):172-3.PMID:406017[PubMed-indexedforMEDLINE]2.HenschenF.Yamagiwa'starcanceranditshistoricalsignificance.FromPercivalPotttoKatsusaburoYamagiwa.Gann.1968Dec;59:447-51.1941年，著名的肿瘤学家BerenblumI提出了化学诱导癌症的两阶段学说：启动－促进学说。该学说为后来的突变和选择学说建立了基础。参考文献：1.BerenblumI,ArmuthV.Twoindependentaspectsoftumorpromotion.BiochimBiophysActa.1981Aug31;651(1):51-63.Review..PMID:7025906[PubMed-indexedforMEDLINE]2.BerenblumI.Establishedprinciplesandunresolvedproblemsincarcinogenesis.JNatlCancerInst.1978Apr;60(4):723-6.Review..PMID:344897[PubMed-indexedforMEDLINE]3:BerenblumI.Are-evaluationoftheconceptofcocarciongenesis.ProgExpTumorRes.1969;11:21-30.Review.PMID:4891849[PubMed-indexedforMEDLINE]4.BERENBLUMI.Aspeculativereview;theprobablenatureofpromotingactionanditssignificanceintheunderstandingofthemechanismofcarcinogenesis.CancerRes.1954Aug;14(7):471-7.5.StockwellS.Classicsinoncology:IsaacBerenblum,M.D.CACancerJClin.1981Jul-Aug;31(4):239-53.1912年，法国外科医生建立了体外组织培养方法，为体外研究细胞癌变奠定了基础。参考文献：1.CarrelA.LandmarkarticleNov11,1911:Rejuvenationofculturesoftissues.ByAlexisCarrel.JAMA.1983Aug26;250:1085.PMID:6348324[PubMed-indexedforMEDLINE]2.NajafiH.Landmarkperspective:Dr.AlexisCarrelandtisueculture.JAMA.1983Aug26;250:1086-9.PMID:6352980[PubMed-indexedforMEDLINE]3.RapaportFT.AlexisCarrel,triumphandtragedy.TransplantProc.1987Aug;19(4Suppl5):3-8.PMID:3303567[PubMed-indexedforMEDLINE]1975年美国伯克力大学BruceAmes发明了用细菌筛选化学致突变物质方法，简单有效，现在被称为为Ames实验，检测了成千上万种化学物质，发现大部分致突变物质是致癌物，虽然致癌物不一定完全是致突变物质，但是似乎为基因突变学说提供了坚实的依据。然而后来Ames宣称人类的癌症90％以上与现代工业污染没有直接关系。参考文献：1.McCannJ,AmesBN.DetectionofcarcinogensasmutagensintheSalmonella/microsometest:assayof300chemicals:discussion.ProcNatlAcadSciUSA.1976Mar;73(3):950-4.Review.PMID:768988[PubMed-indexedforMEDLINE]2.AmesBN.Identifyingenvironmentalchemicalscausingmutationsandcancer.Science.1979May11;204(4393):587-93.Review.PMID:373122[PubMed-indexedforMEDLINE]3.AmesBN,MagawR,GoldLS.Rankingpossiblecarcinogenichazards.Science.1987Apr17;236(4799):271-80.PMID:3563506[PubMed-indexedforMEDLINE]4.AmesBN.Whatarethemajorcarcinogensintheetiologyofhumancancer?Environmentalpollution,naturalcarcinogens,andthecausesofhumancancer:sixerrors.ImportantAdvOncol.1989;:237-47.Review.5.AmesBN,GoldLS,WillettWC.Thecausesandpreventionofcancer.ProcNatlAcadSciUSA.1995Jun6;92(12):5258-65.Review.PMID:7777494[PubMed-indexedforMEDLINE]1969年，美国NATIONALCANCERINSTITUTE的RobertJ.Huebner和GeorgeJ.Todaro提出了原始的癌基因学说，虽然后来癌基因学说在此基础上进行了修改。参考文献：HuebnerRJ,TodaroGJ.OncogenesofRNAtumorvirusesasdeterminantsofcancer.ProcNatlAcadSciUSA.1969Nov;64(3):1087-94.第一个病毒癌基因的发现：DuesbergPH是发现者之一。1:DuesbergPH,VogtPK.Differencesbetweentheribonucleicacidsoftransformingandnontransformingaviantumorviruses.ProcNatlAcadSciUSA.1970Dec;67(4):1673-80.2:MartinGS,DuesbergPH.TheasubunitintheRNAoftransformingaviantumorviruses.I.Occurrenceindifferentvirusstrains.II.Spontaneouslossresultinginnontransformingvariants.Virology.1972Feb;47(2):494-7.3:LaiMM,DuesbergPH,HorstJ,VogtPK.AviantumorvirusRNA:acomparisonofthreesarcomavirusesandtheirtransformation-defectivederivativesbyoligonucleotidefingerprintingandDNA-RNAhybridization.ProcNatlAcadSciUSA.1973Aug;70:2266-70.4:DuesbergPH,KawaiS,WangLH,VogtPK,MurphyHM,HanafusaH.RNAofreplication-defectivestrainsofRoussarcomavirus.ProcNatlAcadSciUSA.1975Apr;72(4):1569-73.第一个细胞癌基因（原癌基因）的发现，为此美国人VarmusHE,BishopJM获得1989年诺贝尔奖，方法就是博士后法国人StehelinD用了半年时间制造基因探针，只是杂交了一下正常鸡的组织，发现了病毒的癌基因竟然也存在于正常动物组织之中，由此解开了癌基因理论的序幕。为此法国人StehelinD要求他也应当获得诺贝尔奖，并要打官司。Duesberg认为应当有资格获得诺贝尔奖的还有HidesabuoHanafusa和PeterVogt以及他自己，还有RobertWeinberg.

StehelinD,VarmusHE,BishopJM,VogtPK.DNArelatedtothetransforminggeneofaviansarcomavirusesispresentinnormalavianDNA.Nature.1976Mar11;260(5547):170-3.第一个证明细胞癌基因具有致瘤能力的实验，RobertWeinberg实验室开始的。1:ShihC,ShiloBZ,GoldfarbMP,DannenbergA,WeinbergRA.PassageofphenotypesofchemicallytransformedcellsviatransfectionofDNAandchromatin.ProcNatlAcadSciUSA.1979Nov;76(11):5714-8.PMID:230490[PubMed-indexedforMEDLINE]2:ShihC,PadhyLC,MurrayM,WeinbergRA.Transforminggenesofcarcinomasandneuroblastomasintroducedintomousefibroblasts.Nature.1981Mar19;290(5803):261-4.3:ShiloBZ,WeinbergRA.Uniquetransforminggeneincarcinogen-transformedmousecells.Nature.1981Feb12;289(5798):607-9.PMID:6258087[PubMed-indexedforMEDLINE]20世纪70年代末80年代初，癌基因理论获得巨大的实验支持，主要文献见：1:WeinbergRA.Oncogenesofspontaneousandchemicallyinducedtumors.AdvCancerRes.1982;36:149-63.Review.Noabstractavailable.PMID:6751037[PubMed-indexedforMEDLINE]2:LandH,ParadaLF,WeinbergRA.Cellularoncogenesandmultistepcarcinogenesis.Science.1983Nov18;222(4625):771-8.Review.PMID:6356358[PubMed-indexedforMEDLINE]3:FriendSH,DryjaTP,WeinbergRA.Oncogenesandtumor-suppressinggenes.NEnglJMed.1988Mar10;318(10):618-22.Review.4:WeinbergRA.Oncogenes,antioncogenes,andthemolecularbasesofmultistepcarcinogenesis.CancerRes.1989Jul15;49(14):3713-21.Review.5:BishopJM.Cellularoncogenesandretroviruses.AnnuRevBiochem.1983;52:301-54.Review..PMID:6351725[PubMed-indexedforMEDLINE]6:BishopJM.Themoleculargeneticsofcancer.Science.1987Jan16;235(4786):305-11.Review.PMID:3541204[PubMed-indexedforMEDLINE]7:BishopJM.Molecularthemesinoncogenesis.Cell.1991Jan25;64(2):235-48.Review.PMID:1988146[PubMed-indexedforMEDLINE]8:VarmusHE.Themoleculargeneticsofcellularoncogenes.AnnuRevGenet.1984;18:553-612.Review..PMID:6397126[PubMed-indexedforMEDLINE]9:VarmusHE.Viruses,genes,andcancer.I.Thediscoveryofcellularoncogenesandtheirroleinneoplasia.Cancer.1985May15;55(10):2324-8.Review.PMID:2985231[PubMed-indexedforMEDLINE]对于癌基因研究如火如荼，第一个发现病毒癌基因的病毒学家，当时美国科学界的天之骄子PeterHDuesberg非但没有加入这个研究行列，而开始了他自己一生的反潮流科学生涯。他不承认存在细胞癌基因，也不相信肿瘤是这些所谓细胞癌基因作用的结果。当然，他还有一个至今被很多科学家看作不能赦免的罪过，即质疑艾滋病是HIV感染的结果。因此，他几乎成为生命科学界的异类，《科学美国人》称他是当今的哥白尼或者唐吉科德。1:DuesbergPH.Retroviraltransforminggenesinnormalcells?Nature.1983Jul21-27;304(5923):219-26.Review.PMID:6346107[PubMed-indexedforMEDLINE]2:DuesbergPH.Activatedproto-oncgenes:sufficientornecessaryforcancer?Science.1985May10;228(4700):669-77.3:DuesbergPH.Cancergenes:rarerecombinantsinsteadofactivatedoncogenes(areview).ProcNatlAcadSciUSA.1987Apr;84:2117-24.Review.PMID:3550807[PubMed-indexedforMEDLINE]经过紧20年的反潮流研究，几乎被踢出美国NIH的Duesberg于90年代末和他的学生们提出了癌变的非整倍体假说。1:LiR,YerganianG,DuesbergP,KraemerA,WillerA,RauschC,HehlmannR.Aneuploidycorrelated100%withchemicaltransformationofChinesehamstercells.ProcNatlAcadSciUSA.1997Dec23;94(26):14506-11.PMID:9405643[PubMed-indexedforMEDLINE]2:DuesbergP,RasnickD.Aneuploidy,thesomaticmutationthatmakescanceraspeciesofitsown.CellMotilCytoskeleton.2000Oct;47(2):81-107.Review.PMID:11013390[PubMed-indexedforMEDLINE]3:DuesbergP,LiR,FabariusA,HehlmannR.Aneuploidyandcancer:fromcorrelationtocausation.ContribMicrobiol.2006;13:16-44.Review.PMID:16627957[PubMed-indexedforMEDLINE]4:DuesbergP,LiR,FabariusA,HehlmannR.Thechromosomalbasisofcancer.CellOncol.2005;27(5-6):293-318.Review.PMID:16373963[PubMed-indexedforMEDLINE]癌基因理论研究已经30年，最新的关于癌基因理论方面的认识。1:HanahanD,WeinbergRA.Thehallmarksofcancer.Cell.2000Jan7;100(1):57-70.Review.Noabstractavailable.PMID:10647931[PubMed-indexedforMEDLINE]2:HahnWC,WeinbergRA.Modellingthemolecularcircuitryofcancer.NatRevCancer.2002May;2(5):331-41.Review.PMID:12044009[PubMed-indexedforMEDLINE]3:HahnWC,WeinbergRA.Rulesformakinghumantumorcells.NEnglJMed.2002Nov14;347(20):1593-603.Review.PMID:12432047[PubMed-indexedforMEDLINE]4:VogelsteinB,KinzlerKW.Cancergenesandthepathwaystheycontrol.NatMed.2004Aug;10:789-99.Review.PMID:15286780[PubMed-indexedforMEDLINE]并不是只有Duesberg一个人反对基因突变学说，还有不同的派别。来自SonnenscheinC和SotoAM.的看法：1:SonnenscheinC,SotoAM.Somaticmutationtheoryofcarcinogenesis:whyitshouldbedroppedandreplaced.MolCarcinog.2000Dec;29(4):205-11.PMID:11170258[PubMed-indexedforMEDLINE]2:SotoAM,SonnenscheinC.Thesomaticmutationtheoryofcancer:growingproblemswiththeparadigm?Bioessays.2004Oct;26(10):1097-107.Review.PMID:15382143[PubMed-indexedforMEDLINE]3:SotoAM,SonnenscheinC.Emergentismasadefault:cancerasaproblemoftissueorganization.JBiosci.2005Feb;30(1):103-18.Review.PMID:15824446[PubMed-indexedforMEDLINE]并不是只有Duesberg一个人反对基因突变学说，还有不同的派别。来自HARRYRubin的看法：1:RubinH.Issomaticmutationthemajormechanismofmalignanttransformation?JNatlCancerInst.1980May;64(5):995-1000.PMID:6929024[PubMed-indexedforMEDLINE]2:RubinH.Mutationsandoncogenes--causeoreffect.Nature.1984Jun7-13;309(5968):518.PMID:6728009[PubMed-indexedforMEDLINE]3:RubinH.Cancerasadynamicdevelopmentaldisorder.CancerRes.1985Jul;45(7):2935-42.Review.PMID:3891078[PubMed-indexedforMEDLINE]4:FarberE,RubinH.Cellularadaptationintheoriginanddevelopmentofcancer.CancerRes.1991Jun1;51(11):2751-61.Review.PMID:2032214[PubMed-indexedforMEDLINE]5:RubinH.'Spontaneous'transformationasaberrantepigenesis.Differentiation.1993Jun;53(2):123-37.PMID:8359592[PubMed-indexedforMEDLINE]6:RubinH.Whatkeepscellsintissuesbehavingnormallyinthefaceofmyriadmutations?Bioessays.2006May;28(5):515-24.Review.PMID:16615084[PubMed-indexedforMEDLINE]并不是只有Duesberg一个人反对基因突变学说，还有不同的派别。来自RichmondTPrehn的看法：1:PrehnRT.Cancersbegetmutationsversusmutationsbegetcancers.CancerRes.1994Oct15;54(20):5296-300.PMID:7923156[PubMed-indexedforMEDLINE]2:PrehnRT.Onthenatureofcancerandwhyanticancervaccinesdon'twork.CancerCellInt.2005Aug1;5(1):25.PMID:16060965[PubMed]3:PrehnRT.Theroleofmutationinthenewcancerparadigm.CancerCellInt.2005Apr26;5(1):9.PMID:15854226[PubMed-assuppliedbypublisher]并不是只有Duesberg一个人反对基因突变学说，还有不同的派别。来自HarrisH.的看法：1:HarrisH.Alongviewoffashionsincancerresearch.Bioessays.2005Aug;27:833-8.PMID:16015588[PubMed-indexedforMEDLINE]2:HarrisH.Tumoursuppression:puttingonthebrakes.Nature.2004Jan15;427(6971):201.PMID:14724616[PubMed-indexedforMEDLINE]3:HarrisH.Theroleofdifferentiationinthesuppressionofmalignancy.JCellSci.1990Sep;97(Pt1):5-10.Review.PMID:2258391[PubMed-indexedforMEDLINE]关于细胞永生化问题，20世纪60年代以前，人们一向认为细胞在体外可以无限传代培养，而Hayflick打破了这个神话。1:HAYFLICKL.THELIMITEDINVITROLIFETIMEOFHUMANDIPLOIDCELLSTRAINS.ExpCellRes.1965Mar;37:614-36..PMID:14315085[PubMed-OLDMEDLINEforPre1966]2:HayflickL.Mortalityandimmortalityatthecellularlevel.Areview.Biochemistry(Mosc).1997Nov;62(11):1180-90.Review.PMID:9467840[PubMed-indexedforMEDLINE]基因突变学说中著名的二次打击学说，是KnudsonAG于1971年在研究视网膜母细胞瘤的流行病学和家系遗传规律过程中提出的。1:KnudsonAGJr.Mutationandcancer:statisticalstudyofretinoblastoma.ProcNatlAcadSciUSA.1971Apr;68(4):820-3.PMID:5279523[PubMed-indexedforMEDLINE]2:KnudsonAG.Twogenetichits(moreorless)tocancer.NatRevCancer.2001Nov;1(2):157-62.Review.PMID:11905807[PubMed-indexedforMEDLINE]肿瘤免疫的概念起源于本世纪初。1909年Ehrlich首先提出，免疫系统不仅负责防御微生物侵犯，而且能从肌体内清除改变了的宿主成分。此后人们认识到癌细胞是改变了的宿主成分。本世纪中期，Foley证实，纯系小鼠诱发的肿瘤能在同系小鼠之间移植，如在肿瘤的生长过程中将移植瘤完全切除，小鼠会对再次接种的肿瘤产生抵抗能力，再次接种的肿瘤或者不再生长，或者长到一定的大小便自行消退。这种抗性有专一性，因为它对再次接种来源于同系动物的另一肿瘤没有抵抗能力。实验说明，肿瘤确能被宿主视为"非己"而产生特异的免疫排斥反应。这使人们相信机体存在着抗肿瘤免疫机制。六十年代经Thomas、Burnet和Good等人将该观点系统化，提出了免疫监视学说。免疫监视学说的中心思想是：免疫系统具有一个十分完备的监视功能，能精确地区分“自己”、“非己”的成分；它不仅能清除外界侵入的各种微生物，排斥同种异体移植物，而且还能消灭机体内突变的细胞，防止肿瘤的生长，保护机体的健康。每当免疫监视功能由于这种或那种原因被削弱时，便为肿瘤的发生提供了有利条件；如果机体不具备免疫监视功能，人类的肿瘤发病率会大大提高。临床也得到了一些支持的证据。但是目前仍然存在争论。1:BurnetFM.Theconceptofimmunologicalsurveillance.ProgExpTumorRes.1970;13:1-27.Review..PMID:4921480[PubMed-indexedforMEDLINE]2:BurnetFM.Immunologicalsurveillanceinneoplasia.TransplantRev.1971;7:3-25.PMID:5146537[PubMed-indexedforMEDLINE]目前关于免疫监视学说的进展和改进1:KleinG,KleinE.Surveillanceagainsttumors--isitmainlyimmunological?ImmunolLett.2005Aug15;100(1):29-33.Review.PMID:16129497[PubMed-indexedforMEDLINE]2:ZitvogelL,TesniereA,KroemerG.Cancerdespiteimmunosurveillance:immunoselectionandimmunosubversion.NatRevImmunol.2006Oct;6(10):715-27.Epub2006Sep15.Review.PMID:16977338[PubMed-indexedforMEDLINE]3:SmythMJ,DunnGP,SchreiberRD.Cancerimmunosurveillanceandimmunoediting:therolesofimmunityinsuppressingtumordevelopmentandshapingtumorimmunogenicity.AdvImmunol.2006;90:1-50.PMID:16730260[PubMed-inprocess]4:IchimCV.Revisitingimmunosurveillanceandimmunostimulation:Implicationsforcancerimmunotherapy.JTranslMed.2005Feb8;3(1):8.PMID:15698481[PubMed-assuppliedbypublisher]5:DunnGP,OldLJ,SchreiberRD.Theimmunobiologyofcancerimmunosurveillanceandimmunoediting.Immunity.2004Aug;21(2):137-48.Review.PMID:15308095[PubMed-indexedforMEDLINE]6:QinZ,BlankensteinT.Acancerimmunosurveillancecontroversy.NatImmunol.2004Jan;5(1):3-4;authorreply4-5.Noabstractavailable.PMID:14699396[PubMed-indexedforMEDLINE]7:BoonT,vanBarenN.Immunosurveillanceagainstcancerandimmunotherapy--synergyorantagonism?NEnglJMed.2003Jan16;348(3):252-4.PMID:12529468[PubMed-indexedforMEDLINE]8:OchsenbeinAF.Principlesoftumorimmunosurveillanceandimplicationsforimmunotherapy.CancerGeneTher.2002Dec;9(12):1043-55.Review.PMID:12522443[PubMed-indexedforMEDLINE]9:DunnGP,BruceAT,IkedaH,OldLJ,SchreiberRD.Cancerimmunoediting:fromimmunosurveillancetotumorescape.NatImmunol.2002Nov;3(11):991-8.Review.PMID:12407406[PubMed-indexedforMEDLINE]10:LanierLL.Arenaissanceforthetumorimmunosurveillancehypothesis.NatMed.2001Nov;7(11):1178-80.PMID:11689875[PubMed-indexedforMEDLINE]著名的肿瘤免疫学奠基人之一RichmondT.Prehn首先发现肿瘤特异性抗原，在1970年左右提出肿瘤免疫刺激学说，与诺贝尔奖获得者Bernet的免疫监视学说相反。1:PrehnRT,LappeMA.Animmunostimulationtheoryoftumordevelopment.TransplantRev.1971;7:26-54.Review.PMID:4947774[PubMed-indexedforMEDLINE]2:PrehnRT.Immunosurveillance,regenerationandoncogenesis.ProgExpTumorRes.1971;14:1-24.Review..PMID:4944395[PubMed-indexedforMEDLINE]3:PrehnRT,PrehnLM.Theautoimmunenatureofcancer.CancerRes.1987Feb15;47(4):927-32.Review.PMID:3542202[PubMed-indexedforMEDLINE]4:PrehnRT,PrehnLM.Immunostimulationofcancerversusimmunosurveillance.Medicina(BAires).1996;56Suppl1:65-73.Review.PMID:9224976[PubMed-indexedforMEDLINE]5:PrehnRT.Stimulatoryeffectsofimmunereactionsuponthegrowthsofuntransplantedtumors.CancerRes.1994Feb15;54(4):908-14.Review.PMID:8313380[PubMed-indexedforMEDLINE]6:PrehnRT.Anadaptiveimmunereactionmaybenecessaryforcancerdevelopment.TheorBiolMedModel.2006Feb3;3(1):6[Epubaheadofprint]PMID:16457723[PubMed-assuppliedbypublisher]癌症研究的电子理论，即亚分子水平的癌症理论，由诺贝尔奖获得者Szent-Gyorgyi提出，但是癌症研究主流并不支持这种理论，可能只有天才人物才能够挖掘该理论方向的意义。ElectronicBiologyandCancer:aNewTheoryofCancer1:SZENT-GYORGYIA,HEGYELIA,McLAUGHLINJA.Cancertherapy:apossiblenewapproach.Science.1963Jun28;140:1391-2.Noabstractavailable.PMID:13979937[PubMed-OLDMEDLINEforPre1966]2:Szent-GyorgyiA.Bioelectronics.Intermolecularelectrontransfermayplayamajorroleinbiologicalregulation,defense,andcancer.Sc