抗生素类药物的研究进展及应用前景

抗生素类药物的研究进展及应用前景摘要：抗生素最初曾被命名为抗菌素，是微生物学的一个重要发展方面。随着抗生素在临床上的长期广泛的应用或滥用，出现致病菌抗药、耐药的情况日趋严重，致使许多原本有效的抗生素降低或失去作用。生病要合理使用抗生素，正确对待其不良反应，正确服用和保管，不断提高用药水平。引言：抗生素，是指由微生物或生物体产生的，在低浓度时对其他微生物或肿瘤、病毒细胞呈现拮抗作用或在生物体内具有生理活性是的物质。抗生素是一门应用科学，它是以青霉素的正式生产和临床使用作为开始发展的标志。在微生物学、有机化学、生物化学、分子生物学，遗传学等基础学科发展的影响下，抗生素正向广度和深度迅速发展。一、抗生素的基本介绍1.1抗生素的历史1876年，特恩德尔（Tyndall）最早发现自然界微生物的拮抗作用。1929年，弗莱明（Fleming）偶然观察到青霉素生长的周围，金黄色葡萄球菌的生长能够被抑制的现象。1942年，弗罗瑞和查恩确定，这种抑制作用是源于青霉菌产生的青霉素。这样，青霉素作为第一个抗生素，于第二次世界大战期间，在治疗人类感染性疾病中发回来可巨大作用，从此开启了抗生素的黄金时代。1943年，这个消息传到中国，当时还在抗日后方从事科学研究工作的微生物学家朱既明，也从长霉的皮革上分离到了青霉菌，并且用这种青霉菌制造出了青霉素。1947年，美国微生物学家瓦克斯曼又在放线菌中发现、并且制成了治疗结核病的链霉素。20世纪80年代中期，汉斯·博曼等人首次从蚕蛹中分离出抗菌肽以来，科学家又从青蛙、蜜蜂、猪和人等800多种动物中继续发现了由短链氨基酸组成的抗菌肽，从而开辟了产生抗生素的丰富新资源。1.2抗生素的种类自1940年以来，青霉素应用于临床，现抗生素的种类已达几千种。在临床上常用的亦有几百种。其主要是从微生物的培养液中提取的或者用合成、半合成方法制造。其分类有以下几种：（1）β-内酰胺类青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类、单内酰环类，β-内酰酶抑制剂、甲氧青霉素类等。（2）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。（3）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。（4）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。（5）大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等。（6）作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。（7）作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。（8）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。（9）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。（10）具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。1.3抗生素的作用机理抗生素杀菌作用主要有4种机制：抑制细菌细胞壁的合成、与细胞膜相互作用、干扰蛋白质的合成以及抑制核酸的转录和复制抑制。（1）抑制细胞壁的合成抑制细胞壁的合成会导致细菌细胞破裂死亡，以这种方式作用的抗菌药物包括青霉素类和头孢菌素类，哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这些药物的影响。细菌的细胞壁主要是肽聚糖，而合成肽链的细胞器为核糖体，核糖体是细菌的唯一细胞器。但是使用频繁会导致细菌的抗药性增强。（2）与细胞膜相互作用通过与细菌细胞膜相互作用，增强细菌细胞膜的通透性、打开膜上的离子通道，让细菌内部的有用物质漏出菌体或电解质平衡失调而死。以这种方式作用的抗生素有多粘菌素和短杆菌肽等。（3）干扰蛋白质的合成干扰蛋白质的合成干扰蛋白质的合成意味着细胞存活所必需的酶不能被合成。干扰蛋白质合成的抗生素包括福霉素（放线菌素）类、氨基糖苷类、四环素类和氯霉素。（4）抑制核酸的转录和复制抑制主要影响DNA聚合酶的作用,从而影响DNA合成;(主要作用于革兰氏阳性菌)----新生霉素.阻止鸟嚓吟进入DNA分子中而阻碍DNA的合成----灰黄霉素.与DNA依赖的RNA聚合酶(转录酶)的亚单位结合,从而抑制mRNA的转录。二、抗生素的发展抗生素的“黄金时代”（主要是五十年代）过后，到六十年代，发现新抗生素已不是那么轻而易举的事。在六十年代虽然有缠霉素、林肯霉素、庆大霉素、托普霉素、春日霉素、道诺霉素、亚德里亚霉素等发现，但由于医药治疗上的药物已经得到满足，各国已不像过去那么大的规模地、系统地从事筛选新抗生素的发展速度已逐渐缓慢，取代的是半合成抗生素的出现，另外，气特点还表现在：（1）探索抗生素应用新领域，使抗生素应用到医药治疗范围之外；（2）寻找新抗生素工作更加集中和专门化，经典筛选方法已重新修正；（3）探讨扩大新的抗生素的来源；（4）从各方面扩大抗生素产生菌的研究；（5）对已知抗生素的化学结构改造、生物化学、药理学和化学的研究。三、抗生素的实际应用3.1抗生素在医学临床上的应用抗生素是20世纪最伟大的医学发现。1929年，美国细菌学家Fleming发明了PN，从此以后PN为代表的抗生素从病魔手中挽救了数以万计的生命。由于社会人口老龄化，免疫功能低下人群增多、病原体变迁、院内感染增加、细菌耐药率上升等因素影响，外科感染已成为临床面临的挑战之一。目前外科临床常用抗生素种类与抗菌特性：

（1）青霉素类属繁殖期杀菌剂，水溶性好，组织分布广，且价格便宜。常用的有：不抗绿脓杆菌的广谱青霉素和抗绿脓杆菌的广谱青霉素。

（2）头孢菌素具有青霉素类优良属性，属广谱抗生素，覆盖常见致病菌，副反应少。包括：常用的有头孢氨苄、头孢唑啉和头孢拉定等，主要用于产青霉素酶金黄色葡萄球菌。（3）氨基糖苷类静止期杀菌剂，浓度依赖性抗生素，稳定，不需做过敏试验，价格便宜，具有明显的抗生素后效应。但有不同程度耳、肾毒性。在碱性环境中抗菌活性较强。

（4）喹诺酮类药物具有广谱杀菌作用，以革兰阴性菌为主，具有明显的抗生素后效应。但不宜用于小儿及孕妇，细菌耐药快，交叉耐药。3.2抗生素在农业上的研究微生物工程的迅速发展，必然导致农药学科的深刻变化。和化学农药相比，农药抗生素具有选择性，用量少，不危及人、畜安全和破坏自然环境、病虫害不易产生抗性等优点，因而更符合现代农业生产对农药的要求。农用抗生素即可预防植物病虫害，又可刺激植物生长，有的还兼具果蔬防腐与增产作用。已成为全球农业发展的新趋势。我国已开发和生产了众多产品。我国最新研制和开发的农用抗生素中生菌素、宁南霉素、武夷霉素等，对防止多种作物、蔬菜和果树的细菌、真菌等病害具有良好防治效果；并具有内吸作用好、耐雨水冲刷、持效期长等特点。此外，还有公主岭霉素等。3.3抗生素在工业上的研究发酵工业中使用抗生素，能够提高特定发酵产品的产量。如向谷氨酸发酵液中加入适量青霉素，可提高细菌细胞膜的渗透性，有利于胞内谷氨酸的渗出，提高谷氨酸发酵的产酸水平。抗生可以用于工业制品的防霉。纺织品、塑料、油漆、电精密仪器、化妆文物、艺术制品、图书等用制霉菌素、放线菌铜溶液喷洒后，可防止这些产品发霉。国外用含放线菌酮的涂抹木箱、纸箱，可防止老鼠啃咬。3.4在食品保藏方面的应用人们食用的肉鱼、水果、蔬菜常因微生物滋生腐败变质。用抗生素作为食品保鲜、防腐，比冷冻、干燥、盐渍、酸渍等方法手续简便，抑制面广，抑制能力强。例如，武夷霉素除可防治多种作物真菌病害外，还可作为柑橘、龙眼、荔枝的保鲜剂，尤其对即采即食的食品如芦笋、草莓等保鲜效果更明显。制霉菌素、乳链菌肽及耐高温的枯草菌素等作为食品防腐剂，其效果都是肯定的。鲜乳中加入1%的四环素，可在37%放置一天不酸败。作为食品防霉剂，由于抗生素在常温的水溶液中易被破坏，因此，须与低温冷藏相结合。抗生素面临的现状以及建议4.1抗生素的现状在欧美的发达国家抗生素的使用量大致占到所有药品的10％左右。而我国最低的医院是占到30％，基层医院可能高达50％。抗生素滥用是我们不可回避的问题，究其原因有以下几方面：第一，由于处于社会初步发展阶段，国家的研究能力、原创能力不强，药品以仿制为主，众多的药厂都在生产抗生素。第二，同一种抗生素有上百家的药厂家生产，这样市场销售就可能存在恶性竞争，这种竞争会导致抗生素不合理使用的情况出现。第三，医学发展专业分工越来越细，每个医生都有自己专业方面的问题，抗生素是常用药专业性不如本专业那么强，这样就会存在误用或者滥用的情况。第四，患者和患者家属习惯性服用抗生素治病。比如感冒了，按照医学的观点，很多感冒都属于病毒感染，严格意义上来讲，没有什么有效的药物，只是对症治疗，不需要使用抗生素。第五，我们国家药品规定方面的问题，很早以前就分了处方药和非处方药，抗生素应该属于处方药，但在药品销售过程中，导致抗生素的滥用。第六，抗生素在畜牧业的大量使用。我们经常会听到我国出口的食物被检测出一些抗生素的残留而拒绝在海关之外的报道。在环境中有比较多的抗生素存在，那环境中的细菌早已接受过抗生素，已经产生耐药性了，人体如果再获得耐药菌的感染治疗就比较困难。4.2滥用抗生素的危害（1）耐药性抗生素的不规范使用，一个方面是引起细菌耐药，细菌耐药产生的速度远远快于我们新药开发的速度。长此以往，我们可能会退回到七、八十年代以前的状态，没有抗生素使用，人类将再一次面临很多感染性疾病的威胁。比如，结核病是结核杆菌引起的传染病，很多年前大家觉得控制得非常好，但是现在耐药的结核菌非常多，治疗起来就很困难。这就可能引起死亡率的增加，而且治疗耐药性结核花费的社会资源是治疗一个非耐药结核的十倍以上，造成的社会负担是非常重的。（2）不良反应抗生素也是药物，进入人体以后发挥治疗效果的同时也会引起很多的不良反应。用的药物越多，引起不良反应的机会越高。我国药物不良反应监测中心的记录显示，我们国家的药物不良反应三分之一是由抗生素引起的，这个比例和抗生素的使用比例是一致的。抗生素的种类比较多，引起的不良反应或者是严重的不良反应涉及到了身体的每一个系统，所以抗生素的合理使用是迫在眉睫需要解决的问题。4.3抗生素的合理使用（1）分析可能致病菌并根据其敏感度选药。对致病原的种、属及其对抗生素敏感度应有一定估计，特别是目前临床微生物诊断和细菌敏感试验结果存在较多问题的情况下，主管医生对各种致病菌的好发部位、临床表现、细菌对抗生素敏感度及其耐药性发展情况应有所了解，在未能获得准确的检验结果时也能做出基本正确的判断与处理。

分析感染疾患的发展规律及其基础病的关系。各种感染疾患均有其本身的发展规律。分析当时感染是处于原有的治疗无效、感染正在急剧恶化，还是有效而未能控制，病情有所加剧。对感染疾病的正确诊断是合理选择抗生素的基础。

（3）熟悉抗生素的抗菌作用与药理作用特点。要合理选择抗生素必须熟悉被选择对象，对抗生素应了解其分类、各类抗生素抗菌作用、抗菌谱、作用机制、给药途径与方法等。还应了解各类抗生素国内外研究进展、新老品种作用差别、可供选用的品种有哪些，以便及时选用针对性强的抗生素、安全有效地控制各种感染疾患。参考文献：[1][美]A.N.格拉泽二介堂弘，微生物生物技，科学出版社，2002：306-365[2]王以光，抗生素生物技术，化学工业出版社，2008：1-324.（引言）[3]王嶽方金瑞，抗生素，科学出版社，1988[4]贾鲁生，可怕的抗生素，吉林出版社，2011[5]林天送，抗生素的研究，科学发展，2010,(452):72-75.[6]董宗祈，抗生素的合理应用，中国当代儿科杂志，1999，1（1）:53-54[7]卢柏梁，HYPERLINK".tw/~kmcj/data/9204/10