药物化学2.第二章 中枢神经系统药物课件

第二章中枢神经系统药物

中枢神经系统药物对中枢神经活动起到抑制或兴奋的作用，用于治疗相关的疾病。按治疗的疾病或药物作用分类：主要有镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神失常药 镇痛药 中枢兴奋药学习要求授课内容学习小结重点难点学习要求

掌握苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪、盐酸吗啡、盐酸哌替啶、咖啡因的的名称、化学结构、理化性质及临床用途；掌握巴比妥类、苯二氮类药物的一般性质。熟练应用典型药物的结构特点和理化性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。熟悉巴比妥类药物的基本结构、抗癫痫药和抗精神病药的结构类型；熟悉常用镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药的结构特点、作用特点及临床用途。学会认识药物的结构及疗效之间的关系。了解苯二氮类药物的发展及巴比妥类药物和镇痛药的构效关系。第二章中枢神经系统药物重点难点重点：典型药物：苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪、盐酸吗啡、盐酸哌替啶、咖啡因的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途；巴比妥类、苯二氮

类药物的一般性质；巴比妥类药物的基本结构、抗癫痫药和抗精神病药的结构类型；常用镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药的结构特点、作用特点。难点：典型药物的化学结构和结构特点。巴比妥类药物和镇痛药的构效关系。第二章中枢神经系统药物第一节镇静催眠药

镇静药可使人处于安静或思睡状态，催眠药可引起类似正常的睡眠，两者并无严格区别，常因剂量不同而产生不同效果，通常小剂量时镇静，较大剂量时催眠，大剂量时则产生麻醉、抗惊厥作用，统称镇静催眠药。本类药物对中枢神经系统具有普遍的抑制作用，也用于癫痫、焦虑等疾病的治疗。第二章中枢神经系统药物分类巴比妥类 苯巴比妥苯二氮类 地西泮、奥沙西泮、艾司唑仑其他类 唑吡坦一、巴比妥类

巴比妥类药物是巴比妥酸（丙二酰脲）的衍生物，巴比妥酸本身并无治疗作用，只有5位亚（次）甲基上的两个氢原子被烃基取代后，才呈现活性。巴比妥类药物按其作用时间的不同可分为长时效、中时效、短时效和超短时效四种类型。

第一节镇静催眠药

化学性质弱酸性

水解性

与金属离子成盐

一、巴比妥类水解性

巴比妥类药物中的酰脲结构使其具有水解性，水解程度及产物与水解条件有关，随温度和pH值的升高，水解速度加快。一、巴比妥类（2）与铜吡啶试液作用与吡啶-硫酸铜试液作用显紫色或生成紫色沉淀，含硫巴比妥显绿色。一、巴比妥类与金属离子成盐反应

性质1.为白色有光泽的结晶性粉末；无臭，味微苦。2.酰亚胺基可互变异构成烯醇式结构，显弱酸性，pKa为7.40，在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解。3.固体在干燥空气中较稳定，钠盐水溶液放置易水解，生成2-苯基丁酰脲而失去活性。4.在碳酸钠溶液中与硝酸银试液作用，生成可溶性的一银盐，加入过量的硝酸银试液可生成不溶性的二银盐沉淀。5.与吡啶-硫酸铜试液作用显紫红色。6.分子中具有苯环，可与亚硝酸钠-硫酸试液作用，即显橙黄色，随即转橙红色。7.与甲醛-硫酸试剂作用，接界面产生玫瑰红色。典型药物：苯巴比妥构效关系

巴比妥类药物属于非特异性结构类型药物，其作用强弱、快慢、作用时间长短，与药物的酸性解离常数(pKa)、油水分配系数(lgP)及代谢失活过程有关。巴比妥酸为强酸(pKa4.12)，在生理pH条件下，几乎全部解离，不易透过血脑屏障到达中枢，因此无活性。具有催眠活性的巴比妥类药物为pKa7～8的弱酸，在生理pH条件下，未解离的分子约占50%或更多，易透过血脑屏障到达中枢，因此有活性。构效关系5位取代基为直链烷烃或芳烃时，体内不易被氧化代谢，作用时间长。如为支链烷烃或不饱和烃时，体内易被氧化代谢，作用时间短。硫巴比妥类，例如硫喷妥钠，脂溶性大，生效快，作用时间短，为超短时类。巴比妥酸5位上的两个氢原子被烃基取代，使分子的亲脂性增加，碳原子总数为4时出现镇静催眠作用，7～8作用最强。二、苯二氮类

苯二氮分子中的七元亚胺内酰胺环为活性必需结构。在分子的7位和5位苯环取代的邻位（C-2′位）引入吸电子基，能显著增强活性。在1,2位或4，5位并入杂环可增强活性。第一节镇静催眠药

苯二氮类药物是1,4-苯二氮杂的衍生物。一般性质

1.为白色或类白色结晶性粉末，不溶于水，溶于三氯甲烷等有机溶剂。2.具有二氮环，多数显弱碱性，可溶于强酸。3.二氮环中的内酰胺及亚胺结构，在酸性或碱性溶液中，受热易水解。

二、苯二氮类

性质1.为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微苦。2.在酸或碱性溶液中，受热易水解，生成2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮和甘氨酸。3.溶于硫酸，在紫外光灯(365nm)下检视，显黄绿色荧光。4.溶于稀盐酸，加碘化铋钾试剂，即产生橙红色沉淀，放置颜色加深。

典型药物：地西泮

地西泮水解反应水解时在1,2位、4,5位间开环，两过程平行进行。4,5位开环为可逆性水解，当pH提高到中性时又重新环合。2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮甘氨酸奥沙西泮二、苯二氮类

化学名：7-氯-1,3-二氢-3-羟基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮，又名去甲羟安定；舒宁性质：奥沙西泮在酸中加热被水解，生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺，显重氮化-偶合反应，生成橙红色偶氮化合物沉淀。（可与地西泮相区别）。奥沙西泮为地西泮的体内活性代谢物，副作用小，用作抗焦虑药。

艾司唑仑

二、苯二氮类

化学名：6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]-三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓，又名舒乐安定。性质：艾司唑仑加盐酸煮沸，放冷后显重氮化-偶合反应（芳香第一胺鉴别反应）。溶于硫酸，在紫外光灯(365nm)下检视，显天蓝色荧光。艾司唑仑用作抗焦虑药、也用于抗癫痫。第一节镇静催眠药

三、其他类

第二节抗癫痫药

癫痫是由大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性地放电，所导致的慢性、反复性和突发性的大脑功能失调。表现为不同程度的运动、感觉、意识、行为和自主神经障碍等症状。抗癫痫药可抑制大脑神经的兴奋性，用于防止和控制癫痫的发作。

第二章中枢神经系统药物根据发作情况主要可分为大发作、小发作、精神运动性发作、局限性发作和复杂部分性发作。

大发作，又称全身性发作，半数有先兆，如头昏、精神错乱、上腹部不适、视听和嗅觉障碍。发作时(痉挛发作期)，有些病人先发出尖锐叫声，后既有意识丧失而跌倒，有全身肌肉强直、呼吸停顿，头眼可偏向一侧，数秒钟后有阵挛性抽搐，抽搐逐渐加重，历时数十秒钟，阵挛期呼吸恢复，口吐白沫(如舌被咬破出现血沫)。部分病人有大小便失禁、抽搐后全身松弛或进入昏睡(昏睡期)，此后意识逐渐恢复。

局限性发作，一般见于大脑皮层有器质性损害的病人表现为一侧口角、手指或足趾的发作性抽动或感觉异常，可扩散至身体一侧。当发作累及身体两侧，则可表现为大发作。

复杂部分性发作，此类发作伴有意识障碍，对发作经过不能回忆，也可表现为凝视以及自动症如咂嘴、咀嚼、摸索、游走、拨弄、发哼声，喃喃自语或其他症状和体症。分类巴比妥类与苯并二氮杂的部分药物环内酰脲类 苯妥英钠二苯并氮类卡马西平脂肪酸类 丙戊酸钠环内酰脲类

第二节抗癫痫药

少一个羰基二苯并氮类和脂肪酸类

第二节抗癫痫药

典型药物：苯妥英钠

化学名为5,5-二苯基乙内酰脲钠盐，又名大伦丁钠。第二节抗癫痫药

性质1.为白色粉末；无臭、味苦；微有引湿性。2.水溶液呈碱性，在空气中渐渐吸收二氧化碳，析出苯妥英，使溶液浑浊。3.分子中具有内酰脲结构，在碱性溶液中受热易水解，可生成二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。4.水溶液加二氯化汞试液，可生成白色沉淀，在氨试液中不溶。5.与吡啶-硫酸铜试液作用显蓝色。典型药物：苯妥英钠

苯妥英钠吸收二氧化碳典型药物：苯妥英钠苯妥英钠水解典型药物：苯妥英钠卡马西平

第二节抗癫痫药化学名：5H-二苯并[b,f]氮杂

-5-甲酰胺卡马西平在干燥状态和室温下较稳定，长时间光照颜色变橙黄色，应避光保存。主要用于用苯妥英等其它药物难以控制的大发作、复杂部分性发作或其它全身性或部分性发作。丙戊酸钠

第二节抗癫痫药丙戊酸钠为一种不含氮的广谱抗癫痫药。多用于其它抗癫痫药无效的各型癫痫病人，尤以小发作为最佳。化学名：2-丙基戊酸钠补充：癫痫急救（一）有发作预兆的病人

病人应做好心理准备，同时告知家属或周围人，因为发作不可避免，有条件及时间可将病人扶至床上，来不及就顺势使其躺倒，防止意识突然丧失而跌伤，迅速移开周围硬物、锐器，减少发作时对身体的伤害。作为家属及身边的人，应密切观察病人发病时间，每次发作持续时间（包括意识丧失时间、抽搐时间），要注意观察先抽搐的部位，是局部还是全身，是否伴有意识丧失及两目上视，二便失禁等，这些表现对医生进行定位诊断有一定的帮助。对于发作的病人，发作时情绪激动，可能发生自伤、伤人、毁物、自杀、杀人等过激行为，应立即采取紧急控制措施，严格限制其行为，以免造成严重后果，可肌肉注射或静脉注射地西泮，对兴奋并有攻击行为的患者，可采用抗癫痫药与抗精神病联合治疗，如氯丙嗪和氟派丁醇等应急措施。对于失神小发作的患儿，家长和教师不要以为孩子漫不经心、不认真而责备孩子，因为有时癫痫发作只表现为患儿突然停止原来的活动，双目直视，呼之不应，或手中所持之物坠地，这是病情发作，并不是孩子捣乱、顽皮。（二）癫痫大发作的护理出现先兆，首先要保护好舌头，抢在发作之前，将缠有纱布的压板放在病人上、下磨牙之间，以免咬伤舌头，若发作之前未能放入，待病人强直期张口进再放入，阵挛期不要强行放入，以免伤害病人。发作期使病人平卧，松开衣领，头转向一侧，以利于呼吸道分泌物及呕吐物排出，防止流入气管引起呛咳窒息。大发作时呼吸道分泌物较多，易造成呼吸道阻塞或吸入性肺炎，抽搐时口中不要塞任何东西，不要灌药，防止窒息。

有些人看到癫痫病人抽搐时常常采用掐人中的办法，希望以此来终止病人的发作，病人抽搐是大脑过度放电，一旦发作，不能控制，只能等放电终止，抽搐才能停止，所以遇到病人抽搐发作，不要去掐病人的人中，这样对病人毫无益处。有人在病人阵挛期强制性按压病人四肢，试图制止抽搐而减少病人的痛苦，但过分用力可造成骨折和肌肉拉伤，反而会增加病人的痛苦。

（三）癫痫持续状态的护理癫痫持续状态是一种急危重症，如不及时救治可出现脑水肿，脑疝，呼吸循环衰竭而死亡。家属一旦发现病人出现癫痫持续状态，应立即送往医院，送医院之前如家里备有苯巴比妥针剂、地西泮针剂或灌肠剂，可给予一次药物，然后送往医院，送医院后要向医生详细报告发病过程，给药时间及剂量，以利于医生掌握病情，合理救治。第三节抗精神失常药

抗精神失常药是用以治疗各种精神疾病的一类药物。抗精神失常药可分为抗精神病药 抗抑郁药 抗躁狂症药 抗焦虑药第二章中枢神经系统药物一、抗精神病药

第三节抗精神失常药精神病简介：是在各种生物学(遗传因素、躯体因素、理化因素等)、心理学以及社会环境因素的影响下，大脑机能活动发生紊乱而出现的精神活动的失常。在临床中具体表现症状有：生活懒散、脾气反常、妄想非非、幻听幻视、打人毁物、坐立不安、多心多疑、自言自语、恐惧心理、敌视意念、强迫动作、人格变态。有的失眠健忘、情绪低落、悲观失望、焦虑紧张、心烦恐惧以及周身不适等轻型精神障碍。在我国发病率约占5-8‰，是一种常见病、多发病。

抗精神病药对神经活动具有较强的选择性抑制，可在不影响意识清醒的条件下，控制兴奋、躁动、妄想和幻觉等症状。抗精神病药主要治疗精神分裂症，故又称抗精神分裂症药、强安定药。抗精神病药按化学结构可分为吩噻嗪类丁酰苯类 其它类在研究吩噻嗪类抗组织胺药异丙嗪（Promethazine）的构效关系时发现了氯丙嗪（Chlorpromazine）的抗精神病作用。典型药物：盐酸氯丙嗪

化学名为N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐，又名冬眠灵。

临床用于控制精神分裂症或其它精神病的躁动、紧张不安、幻觉、妄想等症状；治疗各种原因引起的呕吐；亦用于低温麻醉及人工冬眠；与镇痛药合用，治疗癌症晚期病人的剧痛。一、抗精神病药性质1.为白色或乳白色结晶性粉末，有微臭，味极苦，有引湿性。2.水溶液呈酸性反应，遇碱可析出游离氯丙嗪沉淀。故不能与碱性药物配伍使用。典型药物：盐酸氯丙嗪吩噻嗪环易氧化

一、抗精神病药3.结构中的吩噻嗪环，易被氧化，在空气或日光中放置，逐渐变为红色。遇氧化剂时氧化变色。加硝酸后显红色，渐变淡黄色。与三氯化铁试液作用，显稳定的红色。副作用：主要副作用有口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘、心悸。可引起眼部并发症，主要表现为角膜和晶体混浊，或使眼内压升高。对长期使用者应作眼部检查。注射或口服大剂量时可引起体位性低血压；对肝功能有一定影响，长期用药时应定期检查肝功能。长期大量应用时可引起锥体外系反应：震颤、运动障碍、静坐不能、流涎等。近年来发现氯丙嗪还可引起一种特殊持久的运动障碍，称为迟发性运动障碍，表现为不自主的刻板运动，停药后不消失。奋乃静(Perphenazine)化学名：4-[3-(2-氯-10H-10-吩噻嗪基)丙基]-1-哌嗪乙醇。用途：抗精神病药。作用强于氯丙嗪约6～10倍。盐酸氟奋乃静

(FluphenazineHdrochliride)化学名：4-[3-[2-(三氟甲基)-10H-10-吩噻嗪基]丙基]-1-哌嗪乙醇二盐酸盐用途：抗精神病药。作用强于氯丙嗪约21倍氟哌啶醇（Haloperidol）

（丁酰苯类）一、抗精神病药

化学名：1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮氟哌啶醇是一种典型丁酰苯类抗精神分裂药，其药理作用与酚噻嗪类抗精神分裂药类似。抗焦虑症、抗精神病作用强而久，对精神分裂症与其它精神病的躁狂症状都有效。镇吐作用亦较强，但镇静作用弱。二、抗抑郁药

抑郁症是以情绪异常低落为主要临床表现的精神疾患，常有强烈的自杀倾向，伴有自主神经或躯体性伴随症状。抗抑郁药按作用机制可分为去甲肾上腺素再摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）选择性5-羟色胺再摄取抑制剂其他类第三节抗精神失常药

去甲肾上腺素再摄取抑制剂

三环抗抑郁药（TCAs）三环抗抑郁药，于20世纪50年代末始用于临床，疗效肯定，用于治疗（躁狂抑郁性抑郁症、内源性抑郁症）时有效率达70～80％；维持治疗，对于预防抑郁症的复发亦有一定的作用。只是它们的抗胆碱能及心脏方面的副作用，在一定程度上影响了它们的应用。盐酸氯米帕明

二、抗抑郁药

化学名：N,N-二甲基-10,11-

二氢-3-

氯-5H-二苯并[b,f]

氮杂{卓}

-5-丙胺盐酸盐。本品为白色至微黄色结晶性粉末；无臭、味苦；遇光色渐变黄。

本品在三氯甲烷中极易溶解，在水或乙醇中易溶，在丙酮中微溶，在乙醚中几乎不溶，在冰醋酸中极易溶解。熔点为190

～196

℃。加硝酸显深蓝色。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀（Fluoxetine）及其代谢产物去甲氟西汀（Demethylfluoxetine）、氯伏沙明（Clovoxamine）和氟伏沙明（Fluvoxamine）都强烈抑制5-羟色胺的再吸收，而对中枢的去甲肾上腺素和多巴胺的摄取无影响，为较强的抗抑郁药。此类药物选择性强，副作用明显小于三环类药物。盐酸氟西汀

二、抗抑郁药

化学名：（±）-N-甲基-γ-[4-（三氟甲基）-苯氧基]-苯丙胺盐酸盐。别名：百忧解为口服抗抑郁药。主要是抑制中枢神经对5-羟色胺的再吸收，用于治疗抑郁症和其伴随之焦虑，治疗强迫症及暴食症(神经性贪食症)。撤药反应：头晕，感觉障碍(包括感觉异常)，睡眠障碍(包括失眠和多梦)，乏力，焦躁或者焦虑，恶心，呕吐，震颤和头痛。必须避免突然停止用药。为降低撤药反应的危险性，必须在1到2周的时间内逐渐减少用药剂量。第四节镇痛药

镇痛药主要作用于中枢神经系统的特定部位，可选择性地减轻或消除病人的痛觉，而不影响其他感觉。常用于镇痛的药物有两大类，一类是解热镇痛药（非甾体抗炎药）；另一类是本节介绍的与阿片受体作用的镇痛药，习惯上称作麻醉性镇痛药，简称镇痛药。两类药的作用机制不同，适应证和副作用也不同。镇痛药按结构和来源可分为吗啡及其衍生物、合成镇痛药和内源性阿片样镇痛物质。

第二章中枢神经系统药物一、吗啡及其衍生物

第四节镇痛药阿片(opium)，为罂粟未成熟果实的乳汁的干燥物，是最早应用的镇痛止咳药。阿片中至少含有25种以上的生物碱（如罂粟碱、可待因、蒂巴因等），其中吗啡(morphine，4-1)的含量占10%~20%。罂粟VS虞美人罂粟果实中有乳汁，割取干燥后就是“鸦片”。它含有10%的吗啡等生物碱，能解除平滑肌特别是血管平滑肌的痉挛，并能抑制心肌，主要用于心绞痛、动脉栓塞等症。长期应用容易成瘾，慢性中毒，严重危害身体。严重的还会因呼吸困难而送命。虞美人亦称田野罂粟(fieldpoppy)或法兰德斯罂粟(Flanderspoppy)。分枝细弱，被短硬毛。全株被开展的粗毛。罂粟：茎平滑，被有白粉罂粟VS虞美人1804年从阿片中提取分离得到纯品吗啡1847年确定分子式1927年阐明化学结构1952年完成全合成1968证明其绝对构型。70年代后，逐渐揭示出其作用机制。为了降低或消除吗啡成瘾性、呼吸抑制等副作用，得到更好的镇痛药，对吗啡进行了结构改造，得到许多吗啡的半合成衍生物。典型药物：盐酸吗啡

化学名为17-甲基-3-羟基-4，5α-环氧-7，8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸盐三水合物。

一、吗啡及其衍生物吗啡3位酚羟基被醚化、酰化，则镇痛活性下降，成瘾性亦下降。可待因是吗啡的3位甲基醚。镇咳作用为吗啡的1/4；镇痛作用为吗啡的1/7；成瘾性下降，临床以镇咳为主。吗啡6位醇羟基被酰化，其镇痛活性不降低，甚至更高，但成瘾性亦增加，3，6位2个羟基均被乙酰化即得海洛因，虽然镇痛活性很高，但毒性、成瘾性亦更大，早已被列入临床禁用的毒品范围。吗啡17位氮上去甲基，镇痛活性及成瘾性均降低，烯丙吗啡(那洛啡)，镇痛作用较弱，但具有较强的拮抗吗啡的中枢抑制作用，几无成瘾性。临床作为吗啡中毒解救剂，不作镇痛药使用。烯丙吗啡的发现意义重大，是第一个成瘾性与镇痛作用分离的药物，给人们一个在吗啡受体混合型激动拮抗剂中寻找不成瘾的镇痛药的新启示和新思维。

纳洛酮，为吗啡受体专一性拮抗剂，也叫完全拮抗剂，几乎拮抗了吗啡的所有的生理作用（除镇咳外），拮抗作用为烯丙吗啡的10-20倍；是研究阿片受体功能的重要的工具药物，也是吗啡中毒解救剂。近年来，发现了许多高效的镇痛药物，均以阿片中天然存在的生物碱蒂巴因为原料经半合成而来，其中埃托啡最为突出。在动物实验中，镇痛效力为吗啡的1000至10000倍。在人体实验中为吗啡的200倍。埃托啡对阿片受体具有高度亲和力，因而是研究吗啡受体功能的重要工具药物。性质1.为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末，无臭；遇光易变质。2.结构中既有酚羟基，又有叔胺基，为两性化合物。3.在光照下能被空气氧化，生成毒性较大的伪吗啡（又称双吗啡）和N-氧化吗啡。

4.在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子重排，生成阿扑吗啡（催吐）。5.可被铁氰化钾氧化生成伪吗啡，再与三氯化铁试液反应生成亚铁氰化铁而呈蓝色。可待因无此反应。

6.有多种颜色反应可用作鉴别。

典型药物：盐酸吗啡吗啡氧化产物典型药物：盐酸吗啡

吗啡脱水、分子重排

典型药物：盐酸吗啡

吗啡被铁氰化钾氧化

典型药物：盐酸吗啡吗啡的颜色反应盐酸吗啡的水溶液与中性三氯化铁试液反应显蓝色；与甲醛硫酸试液反应，显蓝紫色；与钼硫酸试液反应显紫色，继而变为蓝色，最后变为棕绿色。

典型药物：盐酸吗啡二、合成镇痛药

吗啡半合成衍生物保留了吗啡的基本母环，但结构复杂，全合成困难，天然原料的来源受限制，同时普遍没有解决吗啡毒性大，易成瘾等问题。故着手简化吗啡结构，寻找结构简单、不成瘾的全合成代用品，发现了几大类合成镇痛药。合成镇痛药按化学结构可分为苯基哌啶类盐酸哌替啶枸橼酸芬太尼氨基酮类盐酸美沙酮苯吗喃类喷他佐辛第四节镇痛药1939年在寻找类似阿托品的解痉药的过程中，发现了哌替啶，不但有解痉作用，而且有镇痛作用，结构也较吗啡简单，这一发现对吗啡合成代用品的研究起了很大的促进作用。哌替啶的镇痛作用1/5于吗啡，有成瘾性，可维持2~4小时，多用于内脏剧烈绞痛，创口痛及麻醉辅助给药。将其与吗啡结构比较，发现它们结构之间有相近之处。苯基哌啶类典型药物：盐酸哌替啶

化学名为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁。二、合成镇痛药

性质1.为白色结晶性粉末，无臭或几乎无臭，易吸潮，遇光易变质。2.具有酯的特性，在酸催化下易水解，在pH=4时最稳定，短时间煮沸不至分解。3.与碳酸钠溶液作用，析出游离碱，为油滴状物。4.与三硝基苯酚的乙醇溶液反应，生成黄色结晶性的沉淀。5.与甲醛硫酸试液反应，显橙红色。

典型药物：盐酸哌替啶枸橼酸芬太尼

二、合成镇痛药

临床应用的强效镇痛药，效力150倍于吗啡，亦有成瘾性，作用强而快，但持续时间短，常与强效安定剂氟哌利多合用，作为“安定镇痛麻醉剂”，用于外科手术，国内外已广泛应用。氨基酮类只保留吗啡结构中的苯环与碱性氮原子，将其余的四环均断开，形成一类具有镇痛活性的开链化合物。盐酸美沙酮

二、合成镇痛药美沙酮(methadone)镇痛作用为吗啡的2~3倍、哌替啶的5~10倍，可以口服，作用时间长，但有成瘾性。美沙酮虽为开链化合物，但其结构可形成环状，仍与吗啡结构之间有相近之处。阿片类依赖撤药后发生的急性戒断症状是一种“自限性障碍”，如无严重身体并发症，大部分急性戒断症状经14～21天的时间可达到不同程度的缓解。采用美沙酮替代递减可使患者痛苦较小和比较安全地度过急性戒断期。化学名为(±)-6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐，又名盐酸美散痛。苯吗喃类烯丙吗啡是第一个发现的具有镇痛性而没有成瘾性的药物，可以拮抗吗啡的几乎所有的生理作用，但保留有较弱的镇痛作用，从这一发现受到启示，在具有拮抗吗啡作用的镇痛药中可能找到镇痛与成瘾分离的药物。1955年以后合成了一系列苯吗喃(benzomorphan)类衍生物。其中喷他佐新(镇痛新，pentazocine)几乎无成瘾性，成为第一个非麻醉性吗啡类镇痛药。镇痛作用为吗啡的1/3。喷他佐辛

二、合成镇痛药

本品为白色或微褐色粉末；无臭，味微苦。不溶于水，可溶于乙醇，易溶于氯仿，略溶于乙醚，微溶于苯和醋酸乙酯。熔点150~155℃。结构中有三个手性碳，具有旋光性，临床上用其消旋体。结构中存在酚羟基，其稀硫酸溶液遇三氯化铁呈黄色。其盐酸溶液与高锰酸钾溶液反应，紫色立即褪去。

本品的镇痛效力为吗啡的三分之一，为哌替啶的三倍。优点是副作用小，成瘾性小。化学名为(±)-1,2,3,4,5,6-六氢-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇，又名镇痛新。构效关系共同的结构特点

1．一个平坦的芳香环，以范德华力与受体中的平坦部位相结合。

2．一个碱性中心，并能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，与受体表面的阴离子以静电引力相结合。

3．苯环以直立键与哌啶环相连，使得碱性中心与坦平的结构处在同一平面上，而乙胺链部分在立体构型中突出于平面之前方，以便与受体中疏水腔以疏水作用镶嵌结合。如图所示：

三、内源性阿片样镇痛物质

随着分子药理学的发展，镇痛药的受体学说也找到了物质基础。1973年瑞典和美国都宣布在动物脑内找到了吗啡受体。1975年从哺乳动物脑内找到了2种内源性镇痛物质，称为脑啡肽。最早发现的两个脑啡肽，即亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽，后者作用强度5倍于吗啡。它们在脑内分布与阿片受体的分布相似，与阿片受体结合后产生吗啡样作用，易水解失效。外源性脑啡肽不能透过血脑屏障，尚无临床实用价值。继脑啡肽后，陆续发现20多种有镇痛作用的多肽类物质，统称为内啡肽。

第四节镇痛药第五节中枢兴奋药

中枢兴奋药是能提高中枢神经系统活动功能的药物。通过选择性地兴奋延脑的呼吸中枢和血管运动中枢，使呼吸加快，血管收缩，血压升高，主要用于伤、病严重和药物中毒（如巴比妥类药物中毒）时出现的呼吸、循环衰竭的急救。又称苏醒药（analeptic）。

中枢兴奋药是能提高中枢神经功能的药物，主要作用于大脑、延髓和脊髓，对中枢神经的不同部位有一定程度的选择性。根据其作用的选择性和用途，中枢兴奋药可分为：①大脑皮层兴奋药，又称精神兴奋药，如咖啡因等；②延髓兴奋药，如尼可刹米等；③促进大脑功能恢复的药物，如甲氯芬酯等。第二章中枢神经系统药物中枢兴奋药按照来源及化学结构可分为：黄嘌呤类咖啡因茶碱可可碱酰胺类尼可刹米茴拉西坦其他类甲氯芬酯一、黄嘌呤类

黄嘌呤类生物碱天然存在于多种饮料植物如茶树、咖啡树和柯柯树，如咖啡因、可可豆碱和茶碱，均为黄嘌呤的N-甲基衍生物，现采用化学合成法生产。

第五节中枢兴奋药茶叶中含有1%~5%的咖啡因和少量茶碱和可可豆碱；咖啡豆中含有咖啡因；可可豆中含有较多的可可豆碱及少量的茶碱。

咖啡因、茶碱和可可豆碱具有相似的药理作用，其中枢兴奋作用：咖啡因>茶碱>可可豆碱；兴奋心脏、松驰平滑肌及利尿作用：茶碱>咖啡因>可可豆碱。临床上咖啡因主要作为中枢兴奋药，提高大脑皮层的神经活动，用于严重的传染病和中枢抑制剂中毒的昏迷及中