中国药科大学中药新药与保健品开发课件

中药新药与保健品开发

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第一章中药的内涵

第一节中药与西药的内涵及区别1、中药概念内涵中药应具备与中医药学理论体系基本内容相适应的特征，其具体内涵包括三方面：第一、药物性能（药物特性）；第二、药物功效；第三，药物配合使用时，按君臣佐使关系配伍，使各味药共同构成一个功效整体与机体（病）症相对应而发挥作用，配伍组方时还要考虑到药物的七情、反畏、药对等关系。第一|、中药的药性有三个方面：一、性味，即四气（寒热

温凉）五味（酸苦甘辛咸）；二、归经，包括脏腑、经络、三焦、卫气营血等归经；三、升降浮沉。这些，有时又称中药特性，即狭义的中药药性。第二、以中医药学术语表述功效：如解表、凉血、平肝、清热解毒、软坚散结，活血化瘀等。什么是中药？1、在中医药学理论指导下使用，并以中医药学理论体系的术语表述药物的性能、功效和使用规律的药物，称作中药。2、在中医药学理论指导下使用的药用物质及其制剂。3、中药应具备那三个与中医药学理论体系基本内容相适应的特征？2、西药概念内涵（药物）西药应具备与（药物）西医药学理论体系基本内容相适应的特征，其具体内涵包括三方面：第一，药物本身性能以其物理和化学性质来表示，如是液体还是固体，是酸性还是碱性等。第二，药物功效以相应的病理、生理、生化等指标和术语来表示，如抑菌、降压、升糖等。第三，药物配合使用时，考虑药物间的物理化学变化，如沉淀、分解等，至于生物活性则考虑各个药物各自作用的结果，而不是把各种配合使用的药物作为一个功效整体。2、西药概念内涵简言之，以西医药学理论体系的术语表述药物的性能、功效和使用规律的药物，称作西药。此为西药概念内涵的第一方面，第二方面，具备如上内容的药物，并且只有按西医药学理论使用时，才称作西药。若按其它医药学理论使用时，还可不称作西药。3、中西药的基本区别第一、组成：中药是多味中药组成，有效成分大部分不清晰；西药一般是单一成分或是几种明确的组方化学成分；第二、副作用：中药取自天然，副作用相对较小，但是由于成分复杂，有很多是至今不明的；而西药由于成分单一，相对容易研究，所以副作用的标示较明显；3、中西药的基本区别第五、西药的特点和优势：由于成分单一，研究透彻，故应用研究比较全面，可以很方便地做成注射剂等，使疗效较快发生，并能采用一定技术掩盖药物本身的气味，服用方便；缺点是，耐药性问题突出，经常用同一种药易产生耐药性，所以同样的疾病，往往要加大用量或使用不同种类的药品才能保证疗效。还经常易产生过敏现象。3、中西药的基本区别第七、治疗方式不同:中药治疗方式是运用“一物降一物，即物物相生和物物相克”的自然法则，遵从的是双向调节;西药治疗方式是运用物理修理的修补办法(切除、置换、杀灭)。中西药的核心差异药物：在现代医药理论指导下使用，以非天然来源、单成分、单环节、控制症状为主。中药：在中医药理论指导下使用，以天然来源、多成分、多环节、治疗疾病为主。思考题：1、什么是中药？；2、什么是西药？3、中药与西药的核心差异是什么？

中药新药与保健品开发

第一章中药的内涵

第二节中药的特色和优势1、中药历史悠久中药是我国劳动人民在长期的生产实践和医疗实践的产物。早在原始社会，神农尝百草时就用药物来催吐、导下作用来治疗疾病。我国在历代的各个朝代里的中药都有所发展，涌现了不少医药专家和著名药学著作。最早的«神农本草经»。2、中草药皆取自自然中药主要来源于天然，且以植物药为主，故而相对而言，毒、副作用较轻、少、易复原，不易造成不可逆性伤害；可以久服而无碍于人体健康。4、中药掺假有一定的局限性化学药大都是一些经过化学处理的片剂、水剂，很容易掺假，而中药除有少部分经过炮制加工应用外，大部分都是以原药材形式直接调剂应用，易于识别，故掺假相对困难。5、新剂型的出现，便于人们服用、携带

在现代新技术新设备的应用下，流传几千年的传统方剂被慢慢衍化成今天的浓缩丸、口服液、中药颗粒剂、中药针剂、中药片剂，甚至还出现了中药微丸等剂型，有利于人们携带和服用。7、中药疗效的缓慢温和是与疾病康复的自然规律相符合的，是中医体系的精髓

中药复方是中医临床治病防病的主要形式，是中医扶正祛邪、辨证论治的集中体现和中医治法治则在组方用药上的具体应用，中药疗效的缓慢温和是与疾病康复的自然规律相符合的，是中医体系的精髓。中药可作用于疾病的多个病理环节，标本兼治，药性平和，安全性高。主要的核心优势1、中药来自自然，不易造成不可逆性伤害；2、中药是通过多成分，作用于多环节能达到治疗疾病的目的，在治疗这些疑难杂症方面中药具有绝对优势；3、中药疗效的缓慢温和是与疾病康复的自然规律相符合的，是中医体系的精髓。中药新药与保健品开发

第一章中药的内涵

第三节对中成药的误区1、中成药毒性小，用量可大可小中成药较西药毒副作用小，但并不是所有的中成药都是无毒的，所以，服用剂量不可以任意加大。有许多中成药含有毒性成份，千万不可盲目加量服用。2、中成药显效慢，需要（可以）长期服用第一、毒性问题：中成药较西药毒副作用小，但并不是所有的中成药都是无毒的，有些中成药含有重金属铅汞等，如果长期服用，会在人体内产生蓄积中毒如西洋参、白芍、甘草、丹参、金银花、黄芪等。如果长期服用，会在人体内产生蓄积中毒。3、中成药显效慢，不能用于急救有许多人认为，中成药不适合甚至不能用于急救，其实这种看法是片面的。中成药中有许多是抢救危重病人的良药，如抢救中暑用的十滴水，抢救休克的四逆汤，抢救冠心病、心绞痛的速效救心丸等。药品是否能有急救之功，决定于药品是否具有速达速效特点，二是疾病的症状是否属于速控的症状。4、中成药没有失效期，贮存多久都能服用目前，由于中成药的效期研究工作相对滞后，绝大多数中成药还没有确定有效期，但是这并不意味着这些药品就可以无限地使用下去。为确保药品质量，医药行政部门规定，对非效期药品效期管理实行“五年报验制”。总结1、中药同西药一样也是有毒有副作用的，不可随意加大剂量，不适宜长期服用。2、长期服用一种药，不利于疾病的治疗，故在治疗慢性疾病时应注意采用功能主治相同，但处方组成不同的药进行交替使用。3、药品是否能有急救之功，一是决定于药品是否具有速达速效特点，二是疾病的症状是否属于速控的症状。4、药物的稳定性决定于其所含成分的稳定性与不同成分之间的相互影响及包装条件和储存的环境。思考题1、为什么中药也不可以长期服用？2、为什么在治疗慢性疾病是要交替用药？3、为什么说没有可以速愈的疾病？4、药物的稳定性主要有那几个因素决定？第二章中药所面临的形势、问题与任务

第一节世界传统医药的发展趋势1、繁荣的世界传统药市场

在新世纪到来之际，传统医学兴旺起来。在世界大多数地区，传统医药市场都呈现繁荣的景象。尤其是草药（植物药）市场。草药或草医药（herbalmedicines）则是传统医学中应用最广泛和最重要的医疗手段。1、繁荣的世界传统药市场传统医学在所有发展中国家和地区有广泛的群众基础，有80%的发展中国家将传统医学作为医疗保健的第一选择；另一方面工业化国家现在正在快速地采用和发展这些古老的医学及其药物。WHO指出，目前全球草医药市场每年超过600亿美元，并且在稳步增长。1、繁荣的世界传统药市场

中国是具有传统医学的大国，毫无疑问中药在世界市场具有重要的地位。中国在规划和利用自己传统医学的同时，如何将中药融入世界草药市场成为专业人士、决策人和企业家的一个重要课题。2、应对挑战

2.1、中西医学的差异

西方医学是以对抗疗法为基础，强调科学客观试验的结果。传统医学强调生命的整体观，注重身体、精神和环境的关系，较多地关注身体的健康，而不仅仅局限于某种疾病或症状。这种特点典型地表现在中医药传统理论和实践上。中药制剂的配方与化学药物以及西方的草药制剂也是很不相同的。现在世界卫生组织（WHO）和西方专业人士也认识到中西药的这种差异。2.1、中西医学的差异

他们认同：1、草药作用的物质基础是多组分起作用，不强调草药成分起强烈的作用；2、用西医的科学评价法评价草药制剂的作用是十分困难的，因为必须考虑很多因素，由于草药产品复杂的制造过程，也给科学评价带来了困难；3、应该注意草药历史的使用经验。因此，有的国家制定的草药上市的法规和技术指导原则，已经考虑到草药产品的特殊性。2.2安全性、有效性、质量和可持续发展

第一、WHO指出，草药产品的安全性、有效性和质量问题与下列情况有关：①缺乏研究的方法学；②科学证据不足；③缺乏保证安全、有效和质量控制的国际和国家标准；④缺乏适当的管理规则和注册制度；⑤对研究的支持力度不够；⑥传统医学行医者的注册问题。2.2安全性、有效性、质量和可持续发展

第二、除了草药的安全性、有效性和质量问题以外，生物多样性和可持续发展也是值得关注的问题。由于草药需求的快速发展和商业利益驱动，用于制剂的一些植物被过量地采挖，亵渎了造化人类的大自然。这种情况如果不加以控制，将会造成物种濒临灭绝，甚至消失，并造成自然栖息地和资源的破坏。2.3管理政策和市场准入机制的建设

在21世纪到来之际，世界卫生组织和美国、欧盟、加拿大和澳大利亚等国相继制定或正在制定新的传统医学和管理草药产品的政策，以应对日益繁荣的草药市场、人们对草药产品的需求以及草药产品出现的种种问题。中草药已被许可进入国际主流医药市场纯天然的中药已逐渐为许多国家所认可。欧盟开始对中草药进行立法与审批，美国也允许中草药作为复合药物进行临床研究。中医已经或开始被许可进入国际主流医药市场欧盟等一些发达国家已经开始对中医进行立法与审批，允许中医进入主流医药市场。也就是说可以依法申报注册建立中医院，这样的话中医就有了法律保障，病人可以享受到当地的医保，这必将极大地促进中医的发展。总结1、国际上开始并已经认识和理解中药，中药越来越得到人们重视和认可，具有巨大的国际需要和国际市场。2、中草药的国际化已经有了法律基础。3、国际法给中草药的规范化研究、生产和知识产权、资源、环境保护都作出了（法律）规定。第二节国内中药所面临的形势中医药作为“国粹”已有几千年的历史。时至今日，中医药却面临诸多困境：一些古传药方被认为无科学根据，不再被年轻人接受；毒副作用饱受争议；优质原材料的溃乏，假药却成灾；缺乏西医那样的产业标准；国际市场份额锐减……有人开始讨论中医药存在的必要性了。到底，中药研发面临什么问题呢？该如何自强？中药的出路又究竟在何方?1、市场份额下降作为中草药发源地，在数百亿美元的国际中草药市场中，中国却只占3%的市场份额，而日韩等“洋中药”却反过来占据了中国30%的市场。这样的数据令人汗颜，但事实却是冷冰冰的。2、管理与研究落后中药业是社会的一面镜子，活脱映出了中国的社会缩影——法规滞后，心态浮躁，体制弊端……。中药业的违法行为太多，受到查处的又太少；中药业虚泛的泡沫太多，令人服气的成果太少；中药的体制散乱，有限的资源，用于各自为战的“内耗”太多，用于干大事业的太少……。2.1中药的管理中药业要走向世界，就要改造中药农业、加强中药科研、加速中药工业发展、大力发展中药流通、建立中药信息业，总之在系统工程上要下大功夫。建立确实有直面挑战勇气的、沉下心来干大事的强烈事业心的专业团队。政府则应坚决地改革科研体制、加强法规建设、整合理顺资源、加大科研的有效投入及产业支持。2.2中药的研发要真正实现中药的现代化，就不能抛开中医药传统理论简单地、以西药的研究方法研究中药。目前中药的研发在国内可谓是一盘散沙，国家倡导的创建企业研发平台及产学研相结合的中药产业化局面并未形成。目前的中医药教学、科研评价及科研资助体制都很不适合和很不利于中医药学科及研发的发展。2.3目前西药研发遇到的困难现代新药研制费用的急剧增加和药物的副反应的困扰使新药研发正在转向从天然药（包括各国的植物药和中医药）中寻找有活性的先导化合物，以及试图能与前沿生物技术相结合而寻找出新的活性化合物。实践证明，传统的新药研发模式与前沿生物技术的结合步履艰难。现在所有的企业对这类新药都没有足够的经验，传统的新药研发模式已是穷途末路，现在大家急于寻找的是一条新的发展之路。2.4中草药的开发有需要有前途随着生物、生命科学的发展，人们越来越发现中医药的整体观念、辨证论治、因人施药等中医核心理论是非常有科学性道理的，复方中草药必将是新药开发的有效途径和崭新方向。现代随着全球范围内“回归自然”浪潮的涌起，以及人们对化学药品副作用的深入认识，中药的优势和特色也越来越被世人所认识和重视。总结1、国内外的市场份额下降。2、中医药教学、科研评价及科研资助体制都很不适合和很不利于中医药学科及研发的发展。3、缺乏系统的、科学的法律基础和管理。4、中西药物在原料、定量方法、制备、作用机理与方式、临床表现及治疗目的都具有质的差异。第二章中药所面临的形势、问题与任务

第三节中药新药开发面临的问题第三节中药新药开发面临的问题

中药已有数千年历史，在传统的“整体观念、辨证论治、因人施药”等中医核心理论的指导下，为人类的生存与健康做出了巨大的贡献。随着生命科学的发展与深入，必将会出现生命科学与中医药学科紧密相结合的全新学科的出现，这两种学科的相互印证与支持必将使人类对自身有更深层次的认识和突破性的了解，这种更深层次的认识与突破性的了解又必将为人类的生存与健康做出突破性的巨大贡献。中药是我国在医药研究领域具有独特优势的研究内容。在中药现代化研究中

,中药复方的研究是最具特色和最具优势的方向，也是实现中药现代化进程中最为突出的问题。开发研究高效中药复方制剂

,是我国医药产业走向世界

,特别是中药走向国际市场最具优势和竞争力的突破口。在中医药理论的指导下，结合现代科学技术的发展成果应用于中药研究，全面、系统的对其进行研究，认识中医药的本质，实现中药的现代化，达到走向国际，造福全人类的目的。是中药现代化研究面临的重大课题。其在中药新药开发中主要存在以下问题：1、产品的质量标准

从中药本身看，产品的质量标准体系不完善，控制方法和手段落后，农药及重金属残留量较高，在药品临床前安全性研究和临床研究上，也很难拿出规范化的数据加以佐证等，这些都成为中药走出国门的“拦路虎”。要实现中药现代化，必先达到中药标准的现代化。2、物质基础与作用机理

物质基础与作用机理不明确。致使中药生产工艺、质量控制的低水平及不确定性（如川芎有效组分的提取），导致了产品的疗效与安全性的不稳定和不确定。很难做到安全、有效、质量可控的基本要求。3、低难吸收的问题

低难吸收的问题，吸收、分布、代谢、排泄与疗效的关系。在天然药物化学和中药有效组分提取纯化技术取得突破和发展的基础上，以有效组分为配伍基础的复方是中药未来必然的发展方向。但随着中药有效组分吸收、分布、代谢、排泄（ADME）研究的深入，中药有效成分和有效组分吸收差及生物利用度低的问题已经凸显，严重阻碍了中药现代化的进程与高品质中药新药的开发和临床应用，药物吸收是决定药物是否有效的第一环，中药及复方中有效成分的低生物利用度问题,是影响中药疗效的关键点，也是影响中药发展的技术瓶颈；中药及复方的庞大数量及在化学成分上的多样性、复杂性、未知性决定了突破这一技术的极端复杂性及其超强的难度。4、首过效应

首过效应的问题，对疗效的影响（注射剂很有效，但口服效果很差）。5、耐受性

由于是天然成分，人体已经对他有了耐受性问题，人体很容易对单一成分或物质（细菌、病毒）产生耐受性。对多成分的组合物不容易产生耐受性，但并不是不产生耐受性。6、资源

有些资源越来越紧缺，有的已经基本上就没有了（如虎骨）因此要注意中药资源的开发利用与保护；A资源的综合利用（银杏酮内酯，残渣中的多糖与氨基酸、川芎中的多糖与氨基酸）B新资源的发现(绞股蓝的发现)；C生物转化法替代稀缺资源：包括转基因法（如西红花苷）；D老资源新用途的发现（如大黄素的新用途）；E老资源新部位的开发应用（如人参花，黄芩地上部分）；F资源的调查与保护；G资源的引种栽培和规范化、规模化生产；H资源生长环境的研究与应用；I稀缺、贵重、消失药材替代品的研究与开发。7、药理学模型

对应的药理药效学模型缺乏（如血虚模型）。由于中药的主要优势在治本，导致模型建立具有极大的困难，就是有模型，其试验周期也极长，科学依据不足，影响因素多，成功率低，风险极大。8、古、现代医药理论、观点的交错

中医理论与现代医药理论（药效、药代动力学（吸收、分布、代谢、排泄）的冲突、印证问题。9、人才流失

人才流失，优秀的人才都不愿意学中药、研究中药，国家支持，但具体部门却很难支持，难有成果、难有突破，就是有成果也难发SCI论文，很难得到认可、支持、资助、提什，所以很多学中药的人，最后都没有在搞真的中药，还有很大一部分人转行了。11、中药在研究、开发、生产、管理、技术、设备及观念上的全面落后。12、创新问题

一、中药现代研究创新思路的必须性

1、在中医药创新发展研究和中药新药研发中，常常被人们提及的一个不容忽视的重要问题就是对中医药进行研究时的指导思想和研究思路，即如何以中医药理论为指导。在很多场合及有关文章中，大家都言必称要以中医药理论为指导，但是在研究时却脱离了中医药理论的指导；2、对于中药新药的研究开发，也只是采取跟踪效仿的思路与方法，沿着西方国家新药开发的老路进行，最后研究出来的所谓药品，既不能保留或提高原有的治本之功，在症状控制方面又远不能与化学药相比，除了发几篇论文之外，就成劳民伤财了。创新在于思维，而不在于单纯跟踪。科技创新尤其忌讳简单思维或既没有理论基础又没有实验基础的跨越式推理。3、近年来，现代医学对许多疾病的认识、治疗方法以及用药理论都有了新的进展，其中甚至有的是对旧有观念的否定。因此，我们过去的跟踪模式的研究方式和思维方法也必须随之改变与更新，必须在实验设计和思路创新上下功夫，否则很可能陷入低水平重复，或者步入错误的研究方向。4、因此，必须认真学习、理解、总结和尊重中医药理论，在中医药理论的指导下，结合现代科学技术的发展成果应用于中药研究，全面、系统的对其进行究，才有可能认识中医药的本质，实现中药的现代化，达到走向国际，造福全人类的目的。二、从防治心力衰竭药物的研究看中药研究改变跟踪模式进行思路创新的必要性

心力衰竭治疗与用药的发展进程对我们进行中药的现代化研究会产生许多有益的启示。在研究防治慢性心力衰竭的中药新药过程中曾经根据西医学的理论更新及治疗观念的改变，亦步亦趋地进行跟踪研究。

从分离、提取洋地黄类强心苷转向分离、提取利尿剂、血管舒张剂、非洋地黄类正性肌力药、β-受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂。其结果是，到目前为止，不管是化学药，还是中药提取的有效部位或有效成分，都未能找到较好的解决或控制这一类疾病的药物。半个多世纪的中药研究进程留给我们两条教训：一是在按西药研究思路和方法对中药进行跟踪式研究时，选用的所谓最新研究成果或最新指标一旦被否定，我们的一切研究成果都将付之东流。二是我们一旦走入化学药开发的老路，将会耗费巨额资金，而且从中药中得到的有效成分(或称先导化合物)的临床使用率极低和开发成功率也极低。三、关于中药现代研究创新思路的思考

1、中药现代创新研究的目标中医药学在治疗现代医学认为的一些所谓难治性、疑难性疾病中所显示出的治疗优势，已逐渐被国际医药学界所重视。对于这些疾病的治疗，只有在中医药理论的指导下，经过富有经验的中医师的辨证论治才能得以治愈。所以，我们在对这些疾病进行研究时，也只有在中医药理论指导下去进行实验设计和对照分析，才能得到创新成果，而且不至于研究结果和结论被他人质疑和否定。2、用中医药理论指导中药现代研究的思路创新中医药理论对人体的生理、病理状态与现象都进行了理性的抽象、概括和综合整理，对于所有能用来治疗疾病和对人体生理、病理现象进行调整并使之恢复正常的物质都称之为药物，并对每一种药物的各种与医疗有关的性能与作用，以及它们与正常机体和病态机体相互之间的互相影响的关系都进行了概括，并在其后的医疗实践中不断的修改、补充和完善。所以，我们对中医药理论的学习和理解必须深刻、全面和正确，才能正确、合理和灵活地应用它去指导医疗实践、临床研究乃至医药基础理论的研究。

对于中医药理论中涉及的名词术语概念，应该明确它是中医药理论用来“反映对象的本质属性的思维形式”，而不应该机械、唯心、片面、局部地去理解。这样才能正确认识和了解中医药理论、应用中医药理论。

所以在对某种疾病进行中医药理论指导下的研究时，就不能只了解其内、外致病因素，而且还要了解在这些致病因素作用于不同机体或不同组织时所引起的各种不同反应，并了解这些不同反应的细胞、分子、酶、信息因子等的变化及对组织、器官及相关脏器、器官的影响和变化，进而寻找出极富针对性的治疗措施(包括相应的中药、方剂等)，这才是真正在中医药理论指导下的研究。而那些试图用现代医药学现有的、或刚刚引进的(甚至是不成熟、不完全公认的或个别性的实验结果)观点去验证、说明、评判中医药理论是否正确、是否科学的所谓研究，可能不会有什么新的创建和成效。这是一个思路和方法问题。

现在有些中医药研究者不了解中医药理论中这些学术名词和术语的本来含义及指导临床辨证论治的指导意义，而是刻意要去寻求这些术语概念的“物质基础”，并简单地认为在人体中一定能找到一种“物质”，并且能相应地找到它的化学结构和功能团，以至于这么多的关于“寒热”、“虚实”、“阴阳”等概念的研究都只是摸到一些皮毛，正像有人比喻的是在进行“瞎子摸象”式的研究，谁也说明不了大象的真正全貌，更说明不了“大象”这个概念。如有人把cAMP（环化腺核苷一磷酸）和cGMP说成是“阴阳”的物质基础，实质上只是说明了阴阳概念中的百分之一甚或万分之一，因为“阴阳者，数之可十，推之可百，数之可千，推之可万。万之大，不可胜数，然其要一也。”(《素问·阴阳离合论》)。再如对“寒热”、“虚实”、“扶正祛邪”、“活血化瘀”、“升降”、“归经”等等的研究也是如此，都失之于泛泛，所以各项研究成果都不能达到真正的实验目的而被广泛认可。再加之现代科学如生理学、病理学等学科中还有很多尚未被发现的事实，也阻碍了这些研究的进一步深入。

从思路、方法上看，现代的中药研究模式，都是对现在一些成熟或不成熟方法和结论的跟踪和引进，所以都没有什么有起色的成果。这就需要我们改变思维方法，进行创新思维模式的研究，这样才能有所突破。因此，对中医药的研究，不能再重复过去跟踪式的模式，而是应该在中医药理论指导下，创新思路，要运用中医药理论去深入分析人体的生理、病理现象以及药物对它们的作用和影响，还要研究人体对药物的作用和影响。如某中药对某疾病的疗效及机理研究，应针对其在某个不同阶段的某个环节，进行多学科技术的多指标及指标之间相互关系的综合研究。有创新思路、创新方法，才能有所进步、有所突破。

3、注意结合和引进最新生命科学研究的新进展、新技术在对各种疾病的病因、病机进行研究以及对中药的临床应用进行研究时，必须注意结合现代科学(包括现代生命科学、基因组学、蛋白组学、血液组学化学、信息学、系统论等学科)研究的新进展，在中医药理论指导下去进行分析、研究，然后针对所研究疾病的各个不同阶段的具体情况，作出富有创新性的符合中医药理论和实践的实验研究设计，才能有创造性的发现，才能达到我们研究的目的。4、总结：

1）人体自身是一个完整的生物系统：他具有的整体性、关联性、网络层次性、统计涨落性、内在和外在的随机性、奇异性（非均匀性）、开放性和历史性等复杂系统所共有的特征。人体的这种生物系统性也决定了人类所患疾病过程及疾病本身也就有了生物系统性，因此，在新药研究过程中必须密切联系和关注这种特点。2）人与其他任何物质一样（无机物和有机物；非生命体和生命体）都是由基本粒子---原子组成的。原子→分子→细胞的细微功能结构体→细胞→组织→器官→人体（七情六欲、喜怒哀乐、有认知能力的、有思维创造能力的生命体），其复杂性与奇妙性都是无与伦比的。3）这也决定了人所患疾病种类的多样性及其机理的极端复杂性，生命体具有的独特性、不可替代性及个体间的差异性，也体现在生命体所患疾病中，人所患的疾病也具有独特性、不可替代性及个体间的差异性，中医理论和中医中药治疗原则就很好地尊重和体现了这一特点。4）人与其他生物一样也一直在不断的进化，这种进化性也就决定了人所犯疾病的进化性。5）脑功能的研究、非线性药物代谢动力学、酶的活性、生物合成过程以及生理和病理现象的自动调节模式等等都说明了人体具有的生物系统性。6）在自然科学中，对非线性和复杂性的研究由来已久。由于非线性、复杂性和复杂系统理论的研究，给生物学注入了新的概念体系和新的方法论，并成为现代生物学认识论和方法论的基础，从而推动了生物学向精确、定量学科的转化。在研究中药新药的过程中要十分注意加强有关研究成果的学习与引用。7）人体这个生物系统是具有高度复杂的网络层次性（生物系统大致可分为10个层次，即分子、细胞、器官、系统、个体、种群、群落、生态系统和生物圈）的系统，在一个层次上是不可能把生物过程完全弄清楚的，对它们的研究需要在多个层次上进行。8）层次间存在着极为复杂的各种联系和非线性相互作用，它们既有区别，又有联系，它们纵横相连，体现了多样性与整体性的统一，离开了生物系统的层次关系，我们就很难深刻认识任何一种生物、生命和疾病现象。也就很难研究出真正有效的、具有开拓性的新药。因此，我们必须关注这种紧密的联系或者说最大的相关系数。9）中药的研究也正向着宏观和微观，最基本的和最复杂的两极发展，正向着由定性→定量，从描述性科学向着精确科学发展。“中药学（中医学）的研究是起始于描述性科学。但是中药、疾病及生命现象的丰富和多样性，有可能使中药学陷入被各种现象的叙述所淹没而迷失统一的原理的危险。四、中药产业的优势

1、悠久的中医药理论与文化优势和丰富的中药材资源中医药学把中华民族的优秀传统文化应用到医学,总结临床经验形成了完整的中医理论体系,保存了多达30余万个秘方、验方.中医理论适应了世界开始兴起的个性化和多元化的要求,显示出了强大的生命力.悠久的中医药理论与文化优势为我国重要产业的发展和走向世界奠定了坚实的基础.同时,我国多种多样的自然条件孕育了丰富的中药材资源,使我国培育、发展中药产业具有得天独厚的资源优势.2、大量的人才资源

我国拥有一支具有现代医学科学知识和技术的重要科研队伍.其中中医院(全国)2552所,中医药院校30所,独立的医药科研机构77所,以及上百个中药新产品开发机构.近年还欢迎、鼓励非中医类大学本科生报考中医院校的研究生，目的在于培养一批能运用其他院校所学的计算机、生物、化学等知识来发展中医药的复合型人才，为中医药的现代化、高科技化注入新的力量.3、强劲的市场需求

近年全球兴起回归自然的潮流，带动了中药产品市场需求的持续增长。而据有关方面对市场的调查，目前市场对含中草药化妆品、中成药、治疗性中药的需求在逐渐增大，中药在农村市场前景广阔，这就使我国存在着一个很有潜力的OTC中成药市场.4、良好的新药开发基础

我国中药的现代研究已经取得了令人瞩目的进展：中药的基本理论得到了系统、全面整理；在中药鉴定方面除一般来源、性状鉴定外，还普遍采用显微、理化等手段；通过中药炮制技术与原理的现代研究，中药炮制学得到了较大的发展，对许多中药的炮制作了改进和规范，并采用了许多先进的设备与技术，提高了饮片质量；对中药的化学成分进行了广泛的研究，多数常用中药明确了主要有效成分，部分弄清了化学结构；抗菌、抗病毒、抗肿瘤等方面进行了大量药物筛选，药物中的多糖类、鞣质、氨基酸、多肽等已发现有多种生物活性，在阐明中药功效方面发挥了重要作用。为了统一制定药品标准，卫生部成立了中国药典委员会，出版发行了1995年版药典。这些研究成果为我国中药新药的开发和拥有完整的知识产权奠定了良好的基础，而拥有完整的知识产权是中国中药和医药产业参与国际竞争的最大优势。5、强有力的政策支持

我国政府一直高度重视中医药产业的发展，给予了强有力的政策支持。1997年，中共中央国务院要求各方面要积极发展中药产业，推进中药生产现代化。1999年，国家科技部等部委经过长期调研，确立了"中药现代化"和"中药更广泛地走向世界"的战略目标，选择"中药科技产业"作为切入点，全面推动我国中药产业的发展。2000年4月份在上海成立了中药创新中心，并拟定把香港发展成为国际中医药中心，让中医药通过上海和香港更快、更好地走出国门。近期，国家计委与国家中医药管理局提出了2002年现代中药产业化专项的实施要点。专项以培育我国中药产业的大品种、大企业、大市场为宗旨，有目标、突出重点地实施现代中药产业化示范工程、现代制药先进工艺技术与装备产业化，提升我国中药产业内在竞争力.更令人欣喜的是，2002年11月1日，国务院办公厅转发了科技部、国家计委、国家经贸委、卫生部、国家药监局、国家知识产权局、国家中医药局、中科院八个部门联合制定的《中药现代化发展纲要》，《纲要》提出了2002年至2010年我国中药现代化的指导思想、基本原则和战略目标、重点任务和主要措施，这将对推动我国中药现代化步伐产生极大的作用.第三章中药新药开发的必要性

第一讲

为什么要弘扬传统中药一、人体、疾病与药物的关系

1、什么是人：人，或人类，这个名词可以从生物、精神与文化各个层面来定义，或者是这些层面定义的结合。教育学对“人”的理解第一，人是一种存在的可能性。人的本质是在人自身的活动中不断生成的，是一种“自我规定”。

第二，人具有自主性和创造性。第三、人具有发展的本质。人的实践本性决定了人可以通过有意识、有目的的自主创造性活动、不断地进行自我否定、自我超越、自我实现，即人具有发展的本质。第四、人具有历史性和现实性。两层意思：一是人的自我本质是在不断发展的历史和现实生活中逐渐生成的，人总是生活在具体的历史与现实空间中。二是人的自我本质的生成与发展要受到一定历史和现实条件的制约。第五，人具有多样性和差异性。人作为一种存在的可能性本身就孕含着丰富性和多样性，另一方面个体生命具体独特性、进化性、不可替代性及个体间的差异性。2、人与人体的复杂性决定了人所患疾病过程及所患疾病的复杂性人包括了：生物、精神、文化等三个层面内涵。七情六欲是指人们与生俱来的一些心理和生理反应。人与其他任何物质和生物一样都是由基本粒子——原子组成的。其复杂性与奇妙性都是无与伦比的，这也决定了人所患疾病种类的多样性及其机理的极端复杂性，生命体具有的独特性、不可替代性及个体间的差异性，也体现在生命体所患疾病过程及所患疾病中，人所患疾病过程及所患的疾病也具有独特性、不可替代性及个体间的差异性，。另外，人与其他生物一样也一直在不断的进化，这种进化性也就决定了人所犯疾病的进化性。同时致病的原因也是多层面的、多方向的、多环节的、多因素的、多靶点的。而且致病因素也是在不断变化的。因此，人体所患疾病过程及所患疾病具有：①有独特性，②不可替代性，③个体间的差异性，④进化性，⑤致病因素的多样性。中医理论和中医中药治疗原则就很好地尊重和体现了这种特点。3、药物的研究与开发是多层面的、多方向的、多靶点的、多环节的，其过程是不断前进的、没有尽头的，药物没有最好，只有更好人类对自身及其疾病机理的了解是非常肤浅的，对自身及其疾病机理的研究将是永无止境的，（病原体的不断变化（细菌、病毒、人体内外环境造成的不断变化所造成的人体内的功能分子和细微功能结构的不断变化与演变）决定了治疗疾病的药物的研究，也将是永无止境的。人所患的疾病具有的独特性、不可替代性及个体间的差异性，决定了疾病治疗是多层面、多途径、多方法及多方向的，其过程是不断前进的、没有尽头的；其新药研发也必然是多层面、多途径、多方法及多方向的，其过程是不断前进的、没有尽头的。所谓多层面是指药物筛选研究的方法与途径，主要有分子、细胞（组织、器官）和整体动物水平；所谓多方向是指获得药物的途径，主要有生物药（包括来源于动物、植物和微生物）、生化药、化学药及传统药（动物、植物、矿物和微生物）。4、从临床上来讲药物主要分为四大类型：治疗性、症状控制性、辅助性药物和诊断试剂。二、各类药物的优缺点

（一）抗生素类药物

（二）

基因类药物

（三）天然药物

（四）中药

（五）生化药

（六）多肽蛋白质类药物（七）激素类药物

（八）化学药物

（一）抗生素类药物

定义:抗生素原称抗菌素，是指由细菌、放线菌、真菌等微生物经培养而得到的某些产物，或用化学半合成法制造的相同或类似的物质；也可化学全合成。抗生素在一定浓度下对病原体有抑制和杀灭作用。主要包括:1.多肽类

此类抗生素吸收差、排泄快、无残留、毒性小、不易产生抗药性，不易与其他来源的抗生素发生交叉耐药性。主要有杆菌肽锌、黏杆菌素和阿伏霉素等。2.四环素类

四环素类抗生素是四环素、土霉素和金霉素等抗生素的总称，均由链霉菌发酵产生。3.大环内酯类是利用放线菌或小单孢菌产生的具有大环内酯环的抗生素的总称。此类抗生素主要从肠道中吸收，能产生交叉耐药性，主要包括红霉素、螺旋霉素。4.含磷多糖类分子量大，不易被消化吸收、排泄快。常用的有黄霉素和大碳霉素。

5.聚醚类抗生类

聚醚类抗生素抗菌谱广，具有离子运输的作用，是很好的促生长剂和有效的抗球虫剂。在动物消化道内几乎不被吸收，无残留。常用的有莫能菌素、盐霉素、拉沙里霉素和马杜霉素。6.氨基苷类

氨基苷类抗生素是分子中含有一个环已醇的配基，以糖苷键或与氨基糖相结合（有的与中性糖结合）的化合物，在肠道内不易被吸收（如链霉素）。7.化学合成类

此类抗生素由于副作用大，正被逐渐淘汰。此类抗生素有磺胺类、喹乙醇、呋喃唑酮、硝呋烯腙等。优势:杀菌消炎性强缺陷：

1.抗生素常见副作用：胃肠道不适，皮疹。抗生素最大的危险是药物过敏2.杀灭益生菌:

抗生素的作用就是杀菌，抗生素在杀灭致病菌的同时，也杀灭益生菌。造成人体正常菌群失调引发了很多疾病，如造成肠道菌紊乱，引起腹泻;还可使原本不致病的正常细菌变异成为致病细菌。3.抗生素滥用:滥用抗生素，还造成细菌的耐药性，难以起到治病的效果。4.产生耐药菌：大量耐药菌的产生，使难治性感染越来越多、治疗感染性疾病的费用越来越高。如耐青霉素的肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感，现在几乎“刀枪不入”。

5.可能导致其他疾病的产生：据美国研究发现，过多服用抗生素类药物会导致淋巴癌。

（二）

基因类药物定义:基因药物也称DNA药物,它是将具有治疗意义的基因重组进真核表达载体,再直接转移到动物或人的细胞内,表达出具有治疗作用的多肽或蛋白质,从而达到预防疾病、治疗疾病、调节动物生长、泌乳性能等目的。人类的很多先天性疾病是由于缺乏与之相应的基因造成的，而靠现在一般的药物很难治愈，如将正常人的正常基因片段导入到动物体内，让这种基因在哺乳动物体内表达，就可从该动物分泌的乳汁或者其他组织提取获得具有活性的基因药物，用于治疗该基因缺损造成的疾病。主要包括:1)基因疫苗，2)反义RNA药物，3)三链DNA药物优势：

1.高疗效和长疗效：好的载体能使治疗基因在细胞内长期稳定表达治疗蛋白，从而达到一劳永逸的效果；而传统药物代谢快，需经常服用。2.副作用少：与传统药物的全身性作用相反，基因治疗药物的靶向性极强，可特异性地作用于某类组织及细胞上。3.针对性强：基因治疗可以解决那些对传统药物效果不好的疾病，如各类肿瘤、遗传性疾病以免疫相关的疫病等。缺陷:1、即应转移率低：应用裸DNA直接注射,或脂质体介导的即应转移率低如艾滋病、乙型肝炎、癌症等疾病的治疗和单纯疱疹病毒、狂犬病毒、丙肝病毒感染的预防。;2、引起突变：来自病毒和细菌重组的治疗基因,它们可与染色体DNA发生同源重组,引起突变,其筛选基因可表达蛋白质导致抗生素的过敏或耐受.3、存在不可预知的风险：治疗性基因和外源性质粒DNA进入细胞后的转运﹑代谢和作用机制还不清楚，存在不可预知的风险。4、剂量难调控：DNA药物在体内停留的时间长,不易降解,持续作用久,难以按生理变化﹑病情需要进行剂量控制.5、转基因的表达水平不稳定：慢性疾病的治疗中基因产物的持续表达经常使得转基因水平下降．例如在血友病的Ⅱ期临床治疗中,以AAV22为载体转导肝脏细胞,转基因的表达水平不断下降甚至基线。6、只适合基因缺乏性疾病：人类的很多先天性疾病是由于缺乏与之相应的基因造成的，而靠现在一般的药物很难治愈。7、基因药物具有很高的选择性，广谱性差：一种基因药物并不是适用于所有的人种，不同人种的基因存在较多差别。暂且不说白人、黑人、黄种人之间的基因差别，就连我国南方人和北方人都存在基因差异。例如镰刀形贫血病在黄种人中发现很少，但在白人和黑人中发病率很高，原因是白人和黑人体内有一种寄生虫，患镰刀形贫血症能使患者体内产生一种抗体，从而抵御寄生虫。因此，这种治疗镰刀形贫血症的基因药物只能给白人和黑人服用。另外，不同的生活环境也需要不同的基因药物。如人们最渴望用基因治疗的癌症，也有环境特性：肝癌在亚洲发病率较高，肺癌、胃癌、食管癌、肝癌是中国人多发的顽症，而直肠癌则是美国发病率最高的癌症。因此，环境也是研制基因药物最重要的内容之一。8、基因身份质疑：最新研究表明DNA不是唯一的遗传物质，除了DNA之外，还有很多其他物质也具有遗传特性。9、基因药物在制备与使用过程中的安全隐患1）重组DNA试验过程中的隐患:实验室重组DNA操作的对象主要是病毒!细菌及实验动植物"这些试验材料的致病性,抗药性!转移能力及其生态效应千差万别,一旦在策划和操作上发生意外,后果不堪设想"实验室重组DNA试验过程中的潜在危害主要有两个方面::(1)病原体特别是重组病原体对操作者所造成的污染;(2)病原体或带有重组DNA的载体及受体逃逸出实验室,对自然与社会环境造成污染".2）基因工程药物产业化的潜在危险:主要包括:(1)病原体及其代谢产物通过接触可能使人或其生物被感染;(2)产品对人或其它生物的致毒性,致敏性或其它尚不预知的生物学反应;(3)小规模试验的情况下原本是安全的供体,载体,受体等实验材料,在大规模生产时完全有可能产生对人和其它生物及其生存环境的危害"(4)在短期研究和开发利用期间内是安全的基因工程药物很可能在长期使用后产生无法预料的危害"后两种情况一旦发生,将会是不可逆的"3）基因工程疫苗的安全性问题有些病毒具有导致靶组织损伤的基因,如肝炎病毒亲肝基因,决不能用于重组活疫苗的研制"该种基因可能使原本无害的微生物变得极其危险"此外,质粒DNA疫苗的安全性问题有:(1)注入体内的质粒DNA可能会导致插入突变,从而引起癌基因的活化;(2)由于对接种所用DNA表达抗原的持续时间尚不甚了解,外源蛋白的长期表达有可能导致免疫病理反应;(3)为提高免疫力而联合使用多种基因也可能导致免疫病理反应;(4)接种质粒DNA时,可能导致宿主体内高水平抗DNA抗体,并诱发异常的自身免疫应答;(5)体内合成的抗原可能会有不必要的生物学活性"4）基因治疗的安全性问题基因治疗虽然不同于基因工程药物治疗,但从基因治疗的实际效果看,它是通过转入体内的基因产生特定的功能分子(如细胞因子)而起作用,这相当于向人体导入一个具有治疗作用的给药系统,因此,可将导入的基因看作广义的基因药物"基因治疗的安全性问题主要有:(1)逆转录病毒载体转入宿主后可能产生插入突变,从而使细胞生长调控异常或发生癌变;(2)导入的目的基因一般不具有表达调控系统,故导入基因的表达水平高低可能会影响机体的一些生理活动;(3)经逆转录病毒-包装细胞系产生的带有目的基因的假病毒颗粒导入受体细胞的同时,也有将其污染的潜在危险".（三）天然药物天然药物:是个很广谱的概念，是与合成药物相对而言的,除了指直接供药用的天然产品或简单加工品外，还包括从天然品中提出的化学药物，如：麻黄碱、肾上腺素等。是指动物、植物、和矿物等自然界中存在的有药理活性的天然产物。天然药物不等同于中药或中草药.（四）中

药中药:应当是在中医药理论体系指导下认识和使用的药物包括动物药，植物药和矿物药等。对任何一味中药都应当具备一些特征，如：性味、归经、功效及配伍规律等，是在中医药学理论指导下应用的,具有治疗、保健作用的药物。优点：1）中草药皆取自自然，易被病人接受，可以久服而无碍于人体健康；使用过程中化学反应少，中药的有效成分不易散失，副作用小.2）中药方剂可因症、因病、因人的不同随时加减，且治疗疾病范围较广；3）中药掺假有一定的局限性；4）新剂型的出现，便于人们服用、携带；5）中药对于治疗慢性疾病及疑难杂症具有明显的优势；6）反复使用依然有疗效，不易产生依赖性、不易产生过敏现象；7）用药得当，可收标本兼治之功。8）中药所含成分的复杂性，使其具备了生理作用的多把点、多方向、多途径及多层面的特点，因此中成药多具有多方面的功效，具有一药多用的特性（举例说明）。缺点：1）成分复杂，有效成分大部分不清晰，作用机理也不清楚。2）中成药较西药毒副作用小，但并不是所有的中成药都是无毒的，所以，服用剂量不可以任意加大。3）有些中成药含有重金属铅汞等，如果长期服用，会在人体内产生蓄积中毒如西洋参、白芍、甘草、丹参、金银花、黄芪等。（五）生化药生化药:

系指动物，植物和微生物等生物体中经分离提取、生物合成、生物－化学合成及DNA重组等生物技术获得的一类防病、治病的药物。主要包括：氨基酸、核苷酸及其衍生物、多肽、蛋白质、酶、辅酶、脂质及多糖类等生化物质优点:易被机体吸收，针对性强，疗效高，毒副作用小，营养价值高，尤其对严重危害人类健康和生命的疾病，如心脑血管病、肿瘤、病毒疾患和糖尿病等方面有其独特的效果具有极其广阔的应用发展前景。1）分子量不是定值对大分子的生化药物而言，即使组分相同，往往由于分子量不同而产生不同的生理活性（例如：肝素是由D-硫酸氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸组成的酸性粘多糖，能明显延长血凝时间，有抗凝血作用；而低分子量肝素，其抗凝活性低于肝素。所以，生化药物常需进行分子量的测定）。2）在制备多肽或蛋白质类药物时，有时因工艺条件的变化，导致蛋白质失活。需检查生物活性如垂体多肽促肾上腺皮质激素及蛋白质类的激素等。3）由于生化药物的性质特殊生产工艺复杂，易引入特殊杂质,需做安全性检查

如热原检查、过敏试验、异常毒性试验等。4）需做效价测定对酶类药物需进行效价测定或酶活力测定，以表明其有效成分含量的高低如胰蛋白酶、链激酶凝血酶、抗栓酶、抗肿瘤酶类等。5）结构确证难往往还要用生化法如氨基酸序列等法加以证实。6）大多只能治标，不能治本（如胰岛素）。（六）多肽蛋白质类药物定义：多肽是一类在氨基酸构成及其连接方式上与蛋白质相同,但在某些性质方面又有别于蛋白质的物质,如其空间结构较简单、稳定性较高、免疫原性较低或无免疫原性等。Ⅰ缺点:

①蛋白多肽类药物与血浆或组织蛋白的高结合率显著限制了药物的分布和药理作用。肽类与血浆蛋白广泛而有力的结合不利于其到达消除部位并引起清除率的下降。②蛋白多肽类药物在血液中以及体内外的稳定性差,容易受体内酶、微生物、体液所降解,且酸碱或酶作用下极易失活;分子量大且常以多聚体形式存在。③生物膜通透性差难以通过胃肠道黏膜细胞,吸收少。④使用不便,一般只能注射给药。⑤体内半衰期短,消除快,导致无法充分发挥作用。⑥在体内只与特定的受体结合起作用,受体在组织的分布就会影响多肽的药效,这也涉及到多肽给药的靶向性等方面。Ⅱ优点:

活性高、疗效稳定、毒副作用小、用量少等.因此,如何将这类药物以适当的方式给药,是目前蛋白质、多肽研究的重要方向;多肽类药物非注射途径可以分为肺部途径、黏膜途径(鼻腔黏膜、口腔黏膜等)、透皮途径、口服途径等,每一种给药途径均需要研制与之相适应的制剂或给药系统。（七）激素类药物定义：激素类药物就是以人体或动物激素（包括与激素结构、作用原理相同的有机物）为有效成分的药物。可以分为：糖皮质激素、肾上腺皮质激素、去甲肾上腺激素、孕激素、雌激素、雄激素等。优点:

被称为”万能药物”，能治疗很多疾病;而且效果非常好，一些疾病只能用激素类药物来控制，激素类药物包括盐皮质激素和糖皮质激素,由于它具有抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等作用，所以临床越来越广泛地应用，但是如果不能准确地掌握用药的指征、剂量、日期,使用不当,就会给患者带来不必要的伤害。其主要缺陷有如下表现:1）类肾上腺皮质机能亢进症长期应用糖皮质激素可出现向心性肥胖,满月脸、痤疮、多毛、低血钾、浮肿、高血压、糖尿病等类似肾上腺皮质功能亢进症的表现。2）诱发或加重感染长期用皮质激素,因抑制网状内皮系统的活性和抗体的形成,因而可诱发皮肤、肠道、胆道、尿道或肺部感染,结核病人长期使用可致病灶恶化和扩散,应限制使用。3）消化道并发症

皮质激素可使胃酸、胃液增加,引起恶心反酸,上腹不适、腹痛,再加蛋白合成减少,组织修复能力降低,故重者可致胃及十二指肠溃疡,对慢性营养不良的人可因肠壁细胞抵抗力降低而致肠壁溃疡、出血或紊乱。4）肾上腺皮质功能不全长期应用皮质激素,通过负反馈作用,抑制了下丘脑-垂体-肾上腺系统,引起ACTH分泌减少,结果肾上腺皮质萎缩,功能减退。5）其它

长期应用可引起中枢兴奋,个别可诱发精神失常,对老年人可造成骨质疏松,严重可致骨折。儿童长期使用可抑制生长和骨骼发育,对孕妇有致畸作用。因此,在使用激素类药物时,要密切观察变化,注意使用激素类药物的注意事项,尤其是老年人和儿童不能长期和超量使用激素,对于长期使用的慢性病人在疗效出现后要逐步减少剂量,一般性感染不宜使用,对严重感染要同有效抗生素合用,并在用药过程中给予低盐、低糖、高蛋白饮食,并定期检查血压、心脏及血钾的情况。（八）化学药物定义：化学药是指通过化学合成得到的化合物，并通过一定的方法筛选研究得到的治疗与控制各种疾病的一类药物。优点：高效、速效、稳效、用量少等。缺点：治标不治本（很有效、不治病、能挣钱），毒副作用大。Compoundisdrug,nomedicine.总结1、生命体具体的①独特性、②进化性、③不可替代性、④个体间的差异性及⑤致病因素的多样性、变化性。决定了生命体所犯疾病的①独特性、②不可替代性、③个体间的差异性、④进化性、及⑤多样性。进而决定了药物的研发及使用的多样性、个性化及进化性。总结2、生命体所犯疾病主要有两大类型：①生命体由于受到各种因素的影响导致的自身机能物质的缺失、减少、增加及变异而引起的细胞、组织及器官病变及功能的变异所表现出来的症状；②外部环境和/或物质侵入或伤害生命体而引起的细胞、组织、器官功能的异常或丧失所表现出来的症状3、基因的个性化和基因疾病治疗上的个性化有力地证明了中医药辨证论治、因人施治（药）的科学性。总结4、药物有八种不同来源和不同类型，他们分别是：抗生素类药物、基因类药物、天然药物、中药、生化药、多肽蛋白质类药物、激素类药物、化学药物，这八类药物各有优缺点；5、具有治疗作用的药物有三类：他们分别是中药、天然药及基因药；6、最安全、最广谱的药物有两类：他们分别是中药和天然药物。思考题1、在化学药、生化药、生物药及天然药十分发达的今天，为什么还要强调和加强中药的发展？

2、请阐述你对“病来如山倒，病去如抽丝”的理解。

3、为什么要在中医理论指导下开发研究和使用中药？

4、请自选一条中医理论，谈谈你自己的理解。5、为什么说药物的研发是没有止境？6、药物从来源上来说主要有哪两大类型？7、有那八种不同类别的药物？各有什么优缺点？8、为什么说疾病具有独特性、发展性、不可替代性及个体间的差异性？9、为什么说致病的原因是多层面的、多方向的、多环节的、多因素的、多靶点的、是在不断变化的？10、为什么说药物的研究与开发是多层面的、多方向的、多靶点的、多环节的，其过程也是不断前进的、没有尽头的？11、为什么说药物没有最好，只有更好？12、基因药物存在那几方面的安全隐患？第四章中药新药开发的选题第一节中药新药开发的立题第一节中药新药开发的立题

对于中药新药研发首先要以临床需求为导向，中药新药开发立题应首先考虑的是要解决什么样的临床需求。以解决临床需求为首要目的，更侧重于考虑对新药安全性、有效性的临床要求，应避免将工艺可行、质量可控作为新药研发立题的首要依据。质量可控作为药品的基本要求，不能突出体现药品的优势和特点，并不能成为中药新药研发立题的首要依据，例如单纯的新工艺的运用，纯粹考虑提纯物质有利于提高质量控制水平等，都不能作为新药的研发立项的依据。充足的立题依据在于紧密地结合临床实际，发现并解决临床过程中存在的主要问题，满足临床实际需求。只有具有确切临床疗效的药物才具有市场竞争力，才能为人类的健康做出服务，所以临床实际需求才是立项的依据。中药要真正的进入国际市场，就必须根据相关国际和国家的有关法律要求进行中药新药的研发，这也是中药现代化最有效的必由之路。而立题是中药新药研究开发的根基和轴心，后续所有的研究工作都要基于并围绕立题进行；立题是否合理，立题依据是否符合相关要求是关乎中药新药开发成败的关键。一个具体中药新药品种的开发立题源于深入的调查研究和综合的分析思考，其本身是一个系统、科学、严谨的工作过程。鉴于此，下面重点介绍一下新药的选题。第二节新药开发选题选题实质上是一个发现问题，提出问题的过程。发现问题、提出问题，常常是伴随着新思路、新办法、新见解，所以我们说它是创造性的高级思维活动。研究课题可以是理论创新，可以是方法探索，也可以是创造一个新的物质。新理论、新工艺（方法）、新材料、新设备都是创新研究课题的目标物。新药开发选题的目标是发现或创造一个更有效的新物质、新处方、新部位或新组分，根据新药法规来看，它扩展包括了剂型、给药途径、适应症的创新。新药开发选题就是选择把什么东西用什么方法制成可以治疗或者更好地治疗某种疾病的产品。选题，是要解决干什么这个核心问题。选题得当与否，是新药开发成功的关键。它也是直接影响着产品开发的前景，企业的经济效益和社会效益。科学大师爱因斯坦说：“提出一个问题往往比解决一个问题更重要，因为解决一个问题，也许仅仅是一个数学上的或实验上的技能而已。”由此我们可以看出选题在新药开发中的重要性。（一）选题思维方法

能否找到最佳的课题，是科研工作成功与否的决定因素。选题的能力，不但与研究者的专业知识水平、知识面的宽窄，头脑中信息量的多寡等因素密切相关，而且与研究者的研究态度、务实精神、奋斗目标有关，更与研究者的创新意识，创造力素质有重大关系。在我国的科研人员中，往往存在着忽视创造力培养的现象，对此应加以克服。怎样才能最大限度发挥我们的创造潜能，提出最佳的研究课题呢？其实，每一个人都是有创造潜能的，但有许多人没有注意加以开发利用。一般而言，要最大限度的调动自己的创造力，应该注意以下三个方面：1、冲破习惯束缚，充分发挥想象力（反转卫星，标准相对论，砒霜治癌）。

传统观念和习惯往往成为精神枷锁，无形地束缚着我们的想象力，敢于对传统观念提出怀疑，是创造发明的先决条件。2、用独特的眼光看世界，用独特的眼光看世界就是要见人之所未见，通过观察各种新奇的或被人们忽视的现象发现新问题，提出新课题。（利用病毒的穿透能力来解决药物的吸收，尤其是大分子药物、卖月球土囊、波尔多液）。3、用独特的思考对待新的信息（基因身份的质疑）。研究者头脑中的信息储量，决定着他能否找到有价值的课题，也决定着他解决问题的能力。一般而言，研究者的信息储量越大，他的思路就越宽，他提出课题就越多，从而可选择最有意义的课题作为他的研究项目。通过信息选择课题的方法是很重要的，现阶段我国的大多数研究项目，都是研究者从某个渠道得知外国已有同类产品或正在开发某个产品的方式提出来的。（二）中药新药选题方向

研究并确定中药新药开发的具体选题范围，是中药新药进行选方的基础与依据，使选方有的放矢。我们应研制实用性强、安全、有效的新药，以取得良好的社会效益和经济效益，根据当前和今后国内外防病治病的实际药物需要及中医药的优势，来确定中药新药开发选题的方向。1、中医药学的优势：中医药对哪些病证疗效突出，优于西医药，要心中有数。根据临床治疗、研究及古人千百年的临床经验，给我们提供了选题依据。平时多临床、多读书、多积累，则是选题的基础。总的来说，中医的优势正是西医的不足，所谓优势互补。西医疗效突出，有特效药的病，不作我们选题的重点”。一般我们要选择西医药的薄弱环节，如病毒性感染、免疫性疾病、多种慢性病、内分泌失调、生理功能失调等，做为我们中药新药选题的阵地。同时，中医活血化瘀，祛湿化痰，调理脾胃等独特有效的治则，也是我们选项的依据。2、个人的临床经验：一般来说，专科、专病的医生所提供的处方比较可靠。搞了几十年临床，尤其是专门治某种病，擅长治疗某种病。临床经验十分宝贵，具有开发新药的基础。但是临床医生，辨证论治，开汤药居多，根据病人的情况，考虑到与疾病有关的各种因素，三因制宜，进行加减化裁，处方变化大，则不利于新药处方的确定。如果处方已经固定或制成固定剂型，经过长期临床的考验，证明安全有效，则开发前景较好。有的医生临床经验丰富，疗效也很突出，但临床时往往采用综合疗法，或几种药一起用(汤药、成药、阿药)，或再加针灸、推拿，病是治好了，社会也需要这样的医生，但从新药开发的角度来看．综合用药、综合疗法则成为不利因素．到底是什么药治好的，什么疗法治好的，各种药物或疗法在治疗过程中各起什么作用，所占比例多少都难以准确估量，就难以在此基础上开发成新药。3、预测疾病谱的变化：人类疾病随着社会的发展而不断变化。从中医学的发展角度来看，外感病由汉·张仲景《伤寒论》到清代的温病学说，其学术发展也主要由于疾病谱的变化。过去急性病、传染病的发病率、死亡率都很高。根据世界卫生组织统计，当前疾病谱排行榜：心脑血管病、胃肠道疾病、肺炎及支气管炎、肝炎、肾炎、癌症、糖尿病、骨质疏松等投病率较高。我国疾病谱与国际疾病谱排行榜基本相同，主要是：心脑血管病、癌症、肝炎对我国人民的健康危害最大。以上疾病与社会经济、生态环境、工作与生活条件有关，也与社会的老龄化有关。人口谱的逐渐老龄化是世界各民族的发展趋势，由于人口老龄化、心脑管病、癌症、糖尿病、骨质疏松、老年性痴呆等疾病发病率随之增高。因此针对以上疾病的有效药物，则有广阔市场。4、了解医药市场状况与需求信息：目前，上市的中成药约6000种，被选入《国家基本药物目录》98年版的有1333种，收入《部颁标准》和《基本药物日录》的药物均有类别不均的状况，从功能分类、从病证分类都有许多空白点或薄弱环节，为选题立项设立了一个参照系。总的来说，内科药物多，占了50％以上，如《基本药物目录》内科药物814种，外科用药83种。妇科用药99种，儿科用药94种，眼科用药41种，耳病用药12种．鼻病用药14种，咽喉病用药64种，口齿病用药13种，骨伤科用药61种，皮科用药34种。内科用药也往往集中于某些病证，例如感冒病用药40种，咳嗽用药55种，胸痹用药58种，胃痛用药56种，眩晕用药24种，中风用药30种，消渴仅气阴不足证用药就达11种，痹证用药57种。从功效分类来看，药物也相对集中，如解表剂58种，清热解毒剂77种，补气剂38种，补血剂16种，气血双补剂42种，补阴剂41种，益气养阴剂33种，补阳剂50种．活血化瘀剂82种，平熄内风剂38种，清热利湿剂90种，祛风驱湿剂58种。而某些病种和功效的药物则明显不足，这就为中药新药的选题提供了契机。5、新药选题类型根据我国疾病谱、人口谱的情况，从目前国内外疾病的发生、发展状况，并据此预测今后十年、二十年疾病谱，估计未来中药制剂市场需求，下属九类疾病用药具有良好的开发前景与优势。可作为选题、研究、开发的重点：1）抗病毒类药(包括艾滋病)感冒、流感是常见病、多发病，西药对此治疗效果不佳，如能从众多的有效中药及方剂中选择有疗效的药材，研制成具有治疗、控制这类常见病、多发病、病毒病（包括艾滋病）的药物，利用现代中药制备技术，制成剂量小、疗效好的制剂，经济效益一定好。流感、乙肝和艾滋病的异同讨论相同处：一、这三种疾病的病因都是病毒入侵人体。流感是由于流感病毒感染，乙肝是由于乙肝病毒（HBV）感染，艾滋病是由于艾滋病毒（HIV）感染。二、三种疾病的传染性都很强，均危害到人类的健康和生命。三、防治三种疾病，做好做足预防措施是中药的手段，使用药物治疗是必不可少的手段。四、三种疾病在传播途径上有一定的相似之处，且都是世界性流行疾。五、可出现合并感染的情况。即三种疾病可以同时出现在患者身上。相同处：六、三种病毒都具有极高的变异性。因此也成为难控的原因，开发出的疫苗都不可能成为万能保护伞。七、相关治疗药物的研究都可以从抑制病毒侵入、复制、转录等入手。增强机体免疫力的药物对三种疾病的控制都有利。八、乙肝和流感的感染期与活动期均类似于艾滋病的潜伏期与发病期，三者都属于慢性消耗性疾病。九、中医药治疗上述三种疾病的手段可作为乙肝突破口进行研究。十、从中医理论上讲，正气不足、机体免疫功能下降是它们共同的致病基础，毒邪入侵是致病条件。不同处：一、艾滋病为综合症，并不是单纯一种病。二、HIV病毒很脆弱，暴露于空气中很快死亡；流感病毒却很顽强，可通过空气经呼吸道传播。三、现阶段，流感可以治愈，乙肝和艾滋病没有找到完全治愈的方法和药物。四、艾滋病毒和流感病毒都是RNA病毒，可以相互融合形成新病毒，但乙肝病毒不是。五、流感历史最悠久，传播最广最普遍。艾滋病历史最短，地域性最明显。六、艾滋病从感染至发病的过程，几乎囊括了乙肝与流感两种疾病的变化发展过程。七、艾滋病的急性症状和流感很相似，但不会造成鼻塞。八、艾滋病和乙肝只通过血液、性接触和母婴途径传播，而流感主要通过飞沫等方式经空气传播。九、三种病毒中，仅乙肝病毒可通过胃肠道侵入。十、三种病毒的作用靶点不同。乙肝病毒是嗜肝病毒，主要侵入肝细胞，在肝细胞核内整合、复制、转录，引起免疫调节或应答功能紊乱和肝细胞损坏，导致肝功能失调；HIV则进入淋巴细胞进行复制，造成CD4+T细胞的破坏和功能缺陷，随着人体免疫功能损害而加重。十一、流感和乙肝现均有相关疫苗上市，但艾滋病的疫苗产品仍在研发当中。不同处：2）防治疑难病症的中药随着科技的发展，经济的繁荣，劳动强度的减轻，生活环境、条件的改善，人们的平均寿命不断提高。由此，疑难杂症增多，老年性痴呆症，老年性大小便失禁，老年性前列腺炎，老年精神性疾病，骨质酥松，帕症森氏症等。3）肝炎防治药

肝炎（学名：Hepatitis）是肝脏的炎症。肝炎的原因可能不同，最常见的是病毒造成的，此外还有自身免疫造成的。酗酒也可以导致肝炎。肝炎分急性和慢性肝炎。五月十九日是世界肝炎日。尤其是乙肝，我国乙肝病患者和乙肝病毒携带者的数量巨大，由于其具有传染性，给社会及人们的健康、生活和工作带来了极大负面影响。目前，还未发现有效的治疗途经及药品。

何为乙肝乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒（HBV）引起的、以肝脏炎性病变为主并可引起多器官损害的一种病。本病广泛流行于世界各国，主要侵犯儿童及青壮年，少数患者可转化为肝硬化或肝癌。因此，它已是威胁人类健康的世界性疾病，也是我国当前流行比较广泛一种病。乙型病毒性肝炎无一定的流行期，一年四季均可发病，但多属散发。乙肝病毒为DNA病毒，是一种反转录病毒，病毒反转录的过程是利用自身DNA聚合酶进行的。但是由于乙肝病毒复制需要经过前基因组RNA中间体、利用病毒本身缺乏校对酶活性的DNA聚合酶反转录成负链DNA，较其他DNA病毒易于变异，可以发生一个核苷酸(点突变)和多个核苷酸的变异，此外在宿主的免疫压力下，其相关基因也不断出现各种各样的变异，从而确保其在复制过程中的生物学优势。由于HBV不同区域的变异性导致的免疫逃逸性及致病性在临床上时常发生，给乙肝的诊断、治疗带来了许多问题。乙肝四大特性一、嗜肝性

乙肝病毒感染人体后，随着血流进入肝脏，通过肝细胞膜上的乙肝病毒受体直接与肝细胞膜结合，先脱去外壳，其核心进入胞浆；然后脱去核壳，其病毒基因进入细胞核内复制(即相当于繁殖)。治疗药物必须是小分子才能进入细胞内，而且还要对肝细胞无毒性作用。二、泛嗜性

乙肝病毒可以感染淋巴细胞不能达到的组织,如周围血单核细胞、脾；骨髓、淋巴结、小肠、胰腺、肾上腺、睾丸、卵巢等。一般人认为将乙肝病毒引起的肝硬化或肝癌手术切除，换一个无乙肝感染的正常的肝全好些。其实不然，近年肝移置术后结果提示，在没有采取任何预防乙肝预防措施的前提下，乙肝病毒相关性肝病行肝移植术后，乙肝病毒的再感染率高达90%。采取乙肝高价免疫球蛋白和拉米呋定联合抗病毒措施，可使其再感染率降低至30%。可见患者体内其他组织潜伏病毒，是术后肝脏再感染的来源。三、变异性

乙肝病毒是一种易于变异的病毒,为了逃避机体对其消除和杀伤而发生的变异，可在乙肝病毒结构不同部位发生，变异可自发或在药物治疗后发生。变异的乙肝病毒不仅对人体致病性发生改变，还将影响对乙型肝炎的诊断、治疗和预防。发生变异的乙肝病毒对首次有效的药产生抵抗力；从而降低疗效或产生耐药现象。四、不可杀性乙肝病毒进入人体的肝细胞内，在细胞酶的作用下，最后形成共价闭合环状基因(CCCDNA),它是形成乙肝病毒的原始模板，稳定的生存于细胞核内，不断的复制乙肝病毒。当今尚未研究出一种杀灭这种模板的药物。目前使用的药物主要是抑制模板的复制，一旦停药解除抑制作用，这种模板又会重新复制乙肝病毒。4）免疫功能调节类药人体免疫性疾病，如胶原性疾病、红斑性狼疮、硬皮病、皮脂炎、结节性动脉周围炎，股骨头无菌性坏死等，目前多使用激素治疗，但由此带来不少副作用。实际应用表明，中药具有提高机体特异性与非特异性免疫功能的双向调节作用。5