临床上如何合理选择用药时间

临床上如何合理选择用药时间一、学习指导在临床用药中，一般习惯地将全天药量均分成若干份，在一天内分次、相等时间间隔用药，而对不同用药时间是否对药物浓度有影响尚未考虑。实际上，由于生物节律的影响，药物在一天内不同时间给药，血药浓度水平及药物在体内存留时间的长短均有差异，导致疗效出现差异，有时还会因此出现严重的不良反应。这种由于用药时间不同引起的变化称为用药时间依赖性变化。这种用药时间依赖性变化，在临床药物治疗方面具有重要意义。因此究药物时间动力学以及剂量-应答关系随节律时间变化的规律，不但为阐明药物的时间药效现象提供依据，而且对于增加药物的治疗效应、降低毒副作用，以及药物制剂的合理设计均有指导作用。时辰药理学的临床价值在于通过掌握患者生物节律的基础上，根据生物功能指标周期性变化的特点和药动学及药效学特征找出药物作用于机体后的时间规律，指导临床合理用药，既增进临床疗效，又有助于提高患者的耐受性；同时也为设计具有节律性给药特点的新型制剂提供新的思路和方法。学习时间药理学的主要目的与意义：1、通过对时间药理学的研究有助于调整给药时间，使之与疾病节律相适应。例如，氨基糖昔类抗生素通常是每12小时用药一次，每次用药量相同。实验结果表明，该类药主要经肾脏排泄，并对肾脏和听神经有毒性；该类药的血药浓度白天低，晚上高。如果将晚间用药量减少，白天用药量增多，既不会影响药物的抗菌效果，同时又减弱了该药的毒性反应。2、通过对时间药理学的研究，目前已经发现很多种药物的体内过程具有节律性，这就为临床合理用药和设计给药方案提供了新的思路和方法，也为新药研究提出理论依据。3、通过对时间药理学的研究，为评价药物制剂的时间生物利用度提供了可能性，同时也为设计、研究和评价具有节律性给药特点的新剂型提供依据和方法。4、通过对时间药理学的研究，有助于阐明药物疗效和毒性反应的节律变化的可能机制。学习时间药理学重点建议放在以下几个方面：1、时间药理学概论。2、机体节律性对药动学的影响。3、机体节律性对药效学的影响。4、时间药理学在临床的应用。二、正文第一节时间药理学概论时间药理学（也称时辰药理学，Hourpharmacology）是根据时辰医学的理论来研究药物的时效性(chronesthesy),包括时辰药动学(chronopharmacokinetics)和时辰药效学(chronopharmacodynamics)。即时辰药理学着重研究时辰药动学和药物的时辰敏感性。时辰敏感性是综合反映药物对机体的治疗作用和毒性反应的时间节律，特指生物靶系统对药物敏感性的节律变化，即机体器官、组织、细胞、亚细胞以至受体等各层次的生物节律所导致的药物效应的时间节律。因此，时效性将取决于时间敏感性和时辰药动学两者的综合结果，也是药物时辰治疗的基础。时辰药动学主要研究体内参与药动学过程的生物节律对药物吸收、分布、代谢和排泄的影响，即药物体内过程的时间节律。人体的功能活动、生长繁殖及其某些微细的形态结构，存在着与外界环境相适宜的各种生物节律，即随着时间的推移而呈现某种有规律的反复改变，这就是‘生物周期性”(bioperiodicity)。人的睡眠和觉醒就是生物周期性的明显例证。一天中人的正常体温也在一定范围内呈现有规则的波动，下午最高，夜间最低；血浆中生长激素则白天处于低水平状态而夜间则上升得很高；人的血压在24小时中有2个峰值(10:00及18:00)和2个谷值(3:00及14:00)。不同的生物现象，有它本身的时态特征。在生物节律中，以昼夜节律"(circannualrhythm)研究得最多，也最为肯定，即周期大约为24小时(20小时~28小时)的节律，如人的睡眠、体温、血压等变化。现已证实位于丘脑下部的视束上核具有生物钟的作用，它通过各种神经介质和松果体分泌的褪黑激素，在明暗交替下刺激束上核，使机体保持24小时的功能周期。此外，还有周期更短的(<0.5小时)的生物节律，如呼吸、脉搏等，称为短日节律"(ultradianrhythm);也有周期更长的(>28小时)，称为长日节律"(infradianrhythm),其中包括近周节律、近月节律、近年节律等。大多数药物的药动学有明显的昼夜节律性。这种节律变化决定于机体功能生物时间。早在19世纪，Virey等就提出药物的服用时间对其治疗作用有很重要的影响，但除皮质激素治疗外，很少被人注意。近年来的研究已证明，人体的许多生理功能如心排出血量、胃酸的分泌、血浆蛋白含量、肝药酶的活性、尿和胆汁的排泄等均存在明显的昼夜节律，因而不同时间服药可能产生不同的吸收、分布、代谢和排泄过程，导致许多药物的一种或多种动力学参数的变化。这就形成了药物动力学的一个新分支’时间药物动力学”(chronopharmacokinetics)。时间药物动力学是指在自然昼夜(nyctohemeral)实验条件下，在一天的不同时间给予药物，研究药物浓度-时间方面的变化情况及由此得出的各种药物动力学参数，它是介于时辰生物学与药物动力学之间的一种新的分支学科。它不仅使药物动力学的研究更为精确，而且有助于更好理解药物体内处置，阐明其时辰药效现象，为临床合理用药提供最佳方案。由于药动学发生时间节律性变化，从而影响药物的药效和毒性。如对甲氨蝶吟的时辰动力学研究表明，上午8:00~12:00用药可最大限度地发挥药效，降低不良反应的发生率，提高患者的生存时间和质量。从研究结果得知，在周期性变化中，同一剂量药物在周期的某一时相对机体产生有益作用，而在另一时相则无效或有害。这些原理对于临床合理用药，制定最佳给药方案以及进行药动学研究均具有重要的指导意义。时辰药理学的研究内容大致可分为三个方面，即药效和毒性在不同给药时间的变化；药物引起机体固有节律的变化和开发能够使生物节律恢复正常的药物等。具体研究内容包括如下几方面。1、受体的时间节律检测和分析与药物作用有关的受体数量变化、药物与受体的亲和力、药物对受体调节的影响等时间节律，进而定量说明药物作用的时间节律性。2、靶器官生理功能的时间节律药物作用靶器官和靶部位的生理节律发生改变将影响药物的作用强度或作用性质。如生物膜的通透性对药物转运和药效的发挥有显著影响，改变通透性的时间节律，必将使药物的转运及药效发生明显变化。例如，在肾上腺素诱发的急性高血压大鼠，血脑屏障的通透性白天大于晚间，如用普蔡洛尔拮抗3受体，则白天通透性降低，晚间升高。3、药物代谢酶活性的时间节律药物的代谢和效应在相当程度上取决于药物代谢酶的活性。药物代谢酶活性具有节律性变化，这些节律变化必然影响药物的代谢和效应的时间变化。例如，环己巴比妥对大鼠的催眠作用与环己巴比妥氧化酶活性的昼夜变化呈现平行关系，在14:00氧化酶活性最低，睡眠时间最长，在22:00氧化酶活性最高，睡眠时间最短，表明药理作用昼夜节律是由于药酶活性的昼夜节律所致。4、药物对时间机构和昼夜节律的影响药物可直接作用于时间机构或作用于其中某个环节，从而使正常节律的周期或振幅发生改变，少数情况下还能引起某些时间节律的相位变化。研究药物对时间机构节律的影响，可以了解药物作用后机体时间节律特征的变化及其规律，进而探讨这些变化产生的机制，避免药物带来的不良反应。第二节机体节律性对药动学的影响时间药动学(chronopharmacokinetics)是研究人体药动学参数节律性变化的科学。在这些节律性变化中，主要是昼夜节律性，其次为月节律性和年节律。药物在体内浓度节律性变化与机体功能的生物时间节律性变化有关。由于药动学具有时间节律性变化，导致同一剂量药物在周期的某一时相对机体产生有益作用，而在另一时相则无效或有害。因此，研究药物的时间代谢动力学规律，对于临床合理用药，制订最佳给药方案均有重要的指导意义。.药物吸收过程的时间节律药物吸收(absorption)是指药物从给药部位进入血液循环的过程。显然，血管内给药无所谓吸收，而非血管内给药者存在着吸收过程。药物的吸收可以在口腔、胃、小肠、大肠、直肠、皮肤以及注射部位、肺、角膜和鼻腔黏膜等处进行，但以胃肠道(gastrointestinaltract,GIT)尤其是小肠吸收最为重要。发挥全身作用的药物只有吸收入血，达到一定的血药浓度，才会出现药理效应，其作用强弱和持续时间都与血药浓度直接相关，因此吸收是发挥全身性药效的重要前提。一些药物的吸收随着给药时间的不同而发生相应的变化。药物吸收过程的时间节律主要表现在吸收速率和吸收程度上。在吸收过程的昼夜变化节律上茶碱是研究最多的药物之一。茶碱是广泛应用的支气管哮喘药，其有效血药浓度范围较窄，有必要进行血药浓度监测。日间活动、夜间休息，生活规律的健康成年男子，9:00时或21:00时口服氨茶碱125mg(茶碱100mg),9:00时用药与21:00时用药比较，血中茶碱浓度的Tmax显著缩短，Cmax明显升高。但是半衰期和浓度-时间曲线下的面积，两种服药时间无明显差异，静脉注射时也未出现上述差异。因此，可以认为口服茶碱因给药时间不同引起的药动学的差别是由消化道吸收速度的差异造成的。鉴于哮喘病人在夜间发作较白天重而血药浓度又比白天低，因此，茶碱吸收过程的昼夜节律变化对调整用药剂量以达到最佳治疗效果有着非常重要的意义。影响药物吸收因素主要包括生理因素、药物因素和剂型等因素。影响口服吸收的生理因素主要包括消化系统因素、循环系统因素和疾病因素三大方面。如消化系统因素又包括胃肠液的成分与性质、胃排空及胃空速率、小肠的运动及内容物通过时间、食物的影响、胃肠道代谢作用。循环系统因素又包括胃肠血流速度、肝首过效应、胃肠淋巴系统转运等。影响药物吸收的药物因素，大量研究发现，药物的物理化学性质，包括油/水分配系数、离子化程度、溶出度、药物稳定性、分子量或体积、多晶型等等，均可影响药物的吸收。在探讨胃肠吸收随着时间而变化的原因中，发现吸收过程具有昼夜节律的变化的药物多半具有依赖某些因子的特征，其主要因素如下：(1)胃液的pH及胃液分泌量：影响药物吸收的药物因素包括药物的离子化程度，大多数药物为弱酸性或弱碱性，在溶液中可依据其pKa和溶液的pH而呈现一定程度的离子化。由于油/水分配系数(oil/waterpartitioncoefficient,Ko/w)是膜通透性的主要决定因素，与药物的解离型相比，非解离型的Ko/w较大，因此可以预见药物的离子化将影响其吸收。已有报道证明，胃液pH和胃液分泌量有着明显的昼夜变化，因此使得某些药物在早晚不同时间给药吸收不同。(2)胃排空和肠蠕动：胃排空的速率有着明显的昼夜变化，晚间的排空速率较白天低。小肠蠕动速率也是晚间小于白天，这使得某些依赖胃排空速率和小肠蠕动速率的药物的吸收过程有着明显的节律性。(3)药物的脂溶性和水溶性：由于细胞表面的生物膜(包括胃肠道黏膜)是脂性的，而细胞外是水性环境，因此药物分子要渗透进入细胞，必须具有合适的水溶性和脂溶性。分子在水性和油性环境中的相对溶解度用油/水分配系数表示，它表明药物在一对溶剂(通常是一种油性溶剂如辛醇和水)中的分布比值。药物穿越细胞的能力与油/水分配系数有相关性。不同分子量的药物的吸收取决于Ko/w。对于水溶性小分子，其穿越细胞膜的速度往往快于基于的Ko/w预测值。这些小分子迅速渗透的行为表明脂质细胞膜不是连续的，而是存在不规则的小的水性通道或称微孔”，因此脂溶性分子可迅速地穿透细胞膜脂质区域，而水溶性小分子则通过水性微孔”穿越细胞膜。除极性小分子外，包括许多药物在内的大多数化合物通过脂质途径穿越生物膜，因此其膜通透性取决于Ko/w。此规律的物理化学解释是：溶质分子与水相和脂相存在分子间的作用力，化合物由水相分配进入膜脂相涉及溶质-水与溶质-膜分子间作用力的平衡。若溶质-水吸引力大于溶质-膜吸引力，则膜通透性相对较差。同系化合物可因取代基或链长度的不同而使之与水相、膜脂相分子间作用力发生改变，从而对其通透性产生影响。非电解质膜通透性很大程度上取决于溶质与水形成氢键的数量和强度。研究证明，药物吸收速率的昼夜变化似乎与药物的脂溶性或水溶性有关。在大鼠，脂溶性强的药物，晚间吸收较早晨快，而水溶性强的药物无这个变化规律。就人而言，一般清晨服用比傍晚服用吸收更好。据研究资料显示，9名健康志愿者口服口引味美辛100mg，早上7:00和11:00服用后，Cmax最(Wj,tmax最短。3受体阻断剂纳多洛尔9：00口服后的Cmax是20：00的2倍(188ng/mlvs93ng/ml)。12名健康志愿者分别于7:00,19:00口服舒马坦，测得7:00,19:00的Cmax分另I」为59.09ng/mlvs41.88ng/mlAUC0…为329(ng?h)/mlvs220(ng?h)/ml,傍晚服用的生物利用度约比上午降低30%。镇静剂二钾氯氮卓(chlorazepate)7:00服用的tmax为1小时，t1/2为3小时；而19:00服用相同剂量，则tmax为4小时，t1/2长达为30小时，可见这对治疗方案的设计具有很大意义。(4)吸收部位的血流量：血流具有组织灌流和运送物质的双重作用，消化道周围的血流与药物吸收、分布和代谢有复杂的关系。当药物的透膜速率小于血流速率时，透膜是吸收的限速过程；而当透膜速率大于血流速率时，血流是吸收的限速过程。对后者而言，血流下降，吸收部位运走药物的能力降低，不能维持漏槽状态(sinkstate)药物吸收降低。高脂溶性药物和膜孔转运药物的吸收属于血流限速过程。从消化道上皮细胞吸收的药物经肝门静脉；吸收到小肠绒毛内毛细胞血管中的药物经过十二指肠静脉、小肠静脉、上肠系膜静脉进入肝门静脉；由大肠吸收的药物经过上肠系膜静脉、下肠静脉进入肝门静脉。血流量可影响胃的吸收速度，如饮酒的同时服用苯巴比妥，其吸收量增加。但这种现象在小肠吸收中不显著，因为小肠黏膜有充足的血流量。近年来有些学者测定了禁食大鼠胃黏膜血流量的昼夜变化，发现大鼠胃黏膜血流量在活动期较高，休息期较低；其他学者还发现大鼠小肠、肌肉、肝脏和腹腔血流量也有昼夜的变化，其高山I期在21:00~3:00时。吸收部位血流量的昼夜变化，使得药物在这些部位的吸收呈现昼夜节律的变化。除口服给药外，肌内注射、透皮、眼部用药的吸收也受到昼夜节律的影响。哌替咤在6:00~10:00肌内注射较18:30~23:00的吸收速率高3.5倍。利多卡因经儿童皮肤给药，药物在夜晚的渗透率更高，给药1小时后的血药浓度为(1.55+0.29)^g/L而清晨给药1小时后的血药浓度为(0.87+0.12)^g/L另有研究表明，亲水性的烟酸甲酯和亲脂性的烟酸己酯(局部血管扩张药)在前臂皮肤的渗透率也依赖于给药时间。曝吗洛尔滴眼剂在24:00给药时，其在眼部的浓度为6:00,12:00或18:00给药时的2倍，表明晚上12:00滴眼，药效将更佳。.药物分布过程、蛋白结合的时间节律药物的分布(distribution)是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器组织(包括靶组织)的过程。分布过程通常很快完成，即达到可逆的平衡。由于药物的理化性质及生理因素的差异，药物在体内的分布一般是不均匀的，不同的药物常具有不同的分布特性。如果药物的主要组织正是药物的作用部位（靶组织），则药物分布与药效之间有密切联系，如果药物分布的主要组织为非作用部位，则往往与药物在体内的蓄积和毒性有关。药物进入血液中，由于血液中存在着大量的血细胞和血浆蛋白等一系列成分。药物吸收进入血液后，会与这些血浆中成分发生不同程度的结合而成为结合型药物。而只有未结合部分的药物（游离型药物）才能向各组织器官分布。血液中的游离型药物必须首先通过毛细血管的内皮细胞层。很多组织中毛细血管内皮细胞间有许多大小不同的微孔，允许不同分子量的游离药物分子通过。脂溶性药物同时还可通过细胞通路途径透过血管上皮细胞膜。药物穿过毛细血管壁后，进入组织外液中，接着再进一步通过组织细胞膜，进入组织细胞内，有时还与细胞内的成分结合，最后完成分布过程。表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,V）是用来描述药物在体内分布状况的重要参数，是将全血或血浆中的药物浓度与体内药量联系起来的比例常数，也是药动学的一个重要参数。它是指假设药物充分分布的前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积。表观分布容积不是指体内含药物的真实容积，也没有实际的生理学意义。但表观分布容积与药物的蛋白质结合及药物在组织中的分布密切相关，能够反映出药物在体内分布的某些特点和程度。从某一药物所求出的V值，通过与人的血浆量相比，可以使我们了解药物分布的程度。亦可用来推测该药在体液中的分布量和组织摄取量。V值大，表明该药分布广，或者提示药物与生物大分子有大量结合，亦或兼而有之。有些药物V值很大，甚至可大于身体实际体液容积的许多倍，因而某些组织中的药物浓度必然大大高于血药浓度。反之，V值小则提示分布有限，组织摄取也不多。药物在体内分布后的血药浓度与药理作用有密切关系，决定药效起始时间、强弱或作用持续时间，因此往往根据血药浓度来判断药效。但血药浓度与药效不一定呈现正比关系。药效的开始时间和药效强度受给药剂量及药物在血液中分布的影响。必须选择适宜的剂量与剂型，使药物达到足够高的血药浓度，并能以适宜速度将需要的药物分布到作用部位，药物作用的持续时间则主要取决于药物消除速度。当药物对某些组织有特殊的亲和力时，该组织就可能成为药物的贮库。此时常可以看到药物从组织解离入血的速度与药物进入组织的速度相比较慢。这种药物在连续应用时，该组织中的药物浓度显示出有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积。油/水分配系数较高的药物通常具有较高的亲脂性，容易从水性血浆环境中分布进入脂肪组织，这一分布过程是可逆的过程。但药物从脂肪组织中解脱非常慢，以至于当药物已从血液中消除，组织中的药物仍可滞留相当长时间。脂肪组织中血液流量较低，药物蓄积也较慢。但一旦药物在脂肪组织中蓄积，其移出速度也非常慢。有些药物可通过与蛋白质或其他大分子结合而在组织中蓄积。药物分布的昼夜变化也是非常明显的。研究表明，某些药物的血浆蛋白结合率呈昼夜节律变化，如顺钳下午血浆蛋白结合率最高，而早上最低，目前推测可能与血浆蛋白水平的时辰差异有关。一般健康成人血浆蛋白水平有较明显的昼夜节律改变，其峰值在16:00,而谷值在4:00,而老年人则稍有不同，峰值大约在8:00,而谷值仍在4:00,峰谷浓度可相差20%,对于那些蛋白Z^合率高达80%以上的，而表观分布容积小的药物，血浆蛋白结合率的昼夜节律变化将影响药物治疗的效果，具有显著的临床意义。早期研究发现，健康志愿者口服非那西丁和对乙酰氨基酚后表观分布容积有节律性变化。随后又发现口服口引味美辛后，血药浓度有昼夜变化，吸收、分布和消除方面的药动学参数发生了改变。在探讨原因时发现，这种变化是由表观分布容积的昼夜节律变化引起的，活动期表观分布容积减少，休息期则增大。消除方面基本无昼夜变化。保泰松、利多卡因和阿司匹林也与此有相同的变化规律。已经发现血浆蛋白含量有明显的昼夜变化。除此之外，蛋白结合能力也有明显的昼夜变化。健康成人单次口服地西泮，因早晚给药时间不同，药动学特征不同。9:00时给药比21:00时给药Tmax明显缩短，Cmax明显升高。但tl/2及AUC0-无明显变化。在禁食状态胃内几乎没有食物的状态下口服用药时，仍然存在着因给药时间不同引起的药动学特征差异。例如，禁食时静脉注射5mg地西泮,9:00时给药组一直到静脉注射后4小时血中总地西泮浓度及地西泮血浆浓度及地西泮血浆蛋白结合率均明显高于21:00时给药组。由此表明Cmax的变化与血浆中地西泮的蛋白结合率变化有关，即与血浆中蛋白含量的昼夜节律性相关。10名正常受试者的血清皮质激素转运球蛋白对泼尼松龙结合能力的测定结果表明：泼尼松龙与蛋白结合能力夜间高、白天低，最大结合能力在00:00时。影响药物分布昼夜变化的因素如下：(1)血容量和组织器官血流量：药物通过血液循环向体内各组织分布的。除了中枢神经系统以外，药物穿过毛细血管壁的速度快慢，主要取决于血液循环的速度。通常血流量大，血液循环好的器官和组织，药物的转运速度和转运量相应较大；反之，药物的转运速度和转运量较小。按血流量的不同，大致可分为：①循环速度较快的脏器，如脑、肝、心和肾等；②循环速度中等的组织如肌肉、皮肤等；③循环速度较慢的组织如脂肪组织、结缔组织等。血流量的昼夜节律变化可影响药物在组织中的分布。早期研究证明：活动期大鼠的血流量和局部血流量均较休息期增多，大鼠腹腔注射50mg/kg普鲁卡因胺，在吸收方面未见昼夜变化，而表观分布容积的变化较明显，即4:00时最高，16:00时最低，这主要与血流量及组织灌流量昼夜变化有关。(2)组织细胞膜的通透性：组织细胞膜的通透性也有昼夜节律变化。利多卡因、布比卡因、依替卡因、甲哌卡因、口引味美辛及茶碱等与红细胞的结合呈时间依赖性。由于红细胞常用作生物膜的研究模型，提示药物通过生物膜也可能存在时间节律性变化。由于细胞膜容易采集，膜的通透性有一定的代表性，因此常被用作模型来研究药物通过细胞的情况。大鼠在4:00、10:00、16:00和22:00时分别给予利多卡因后采集全血，分别测定血浆中的药物浓度和游离药物浓度以及红细胞中的药物浓度。结果表明：除了血浆中总的药物浓度和游离药22:00时最高，22:00时最高，4:00时最低，红细胞内药物浓度与血浆药物浓度比值22:00时为0.74,10:00时为0.48。这说明，红细胞内的药物浓度变化不单纯依赖于血浆中的药物浓度变化，而是有其自身的变化规律。(3)药物理化性质：脂溶性强的药物在血浆中的AUC明显低于水溶性药物。前者在脑、肺中AUC高，而后者在组织中较高。脂溶性药物在血浆、肺、脑中的初始浓度具有节律性变化，而水溶性药物无明显昼夜变化。由此看来，脂溶性强的药物在血容量和膜的通透性方面的节律变化明显大于水溶性强的药物。(4)细胞外液pH:细胞外液pH的昼夜变化较细胞内明显，而细胞内液相对较稳定。由于非解离性药物可以通过细胞膜并与细胞外液保持动态平衡，细胞膜内外的药物或浓度是不同的。当夜间睡眠时，细胞外液pH降低，使酸性药物在细胞外液非解离部分增加，导致药物分子由细胞外流入细胞内，使分布容积增加。.药物代谢过程的时间节律药物代谢(drugmetabolism)也称为生物转化(biotransformation),是指内源性物质或药物在酶的作用下发生生物化学转化的过程。代谢的主要生理作用是维持体内内源性物质如激素的静态平衡，其次是代谢外源性物质如药物。药物代谢主要的生理作用是帮助解毒。药物口服后经肠道吸收，其在各代谢器官的代谢对于药物在体内的处置发挥重要作用。药物的主要代谢器官是肝脏，其次是小肠、肾、肺和胎盘等。大多数口服药物疏水性较强，通过被动扩散方式，经小肠吸收。在I相和(或)n相代谢酶的作用下转化成亲水性化合物通过肾或其他方式被清除。绝大多数的药物进入体内以后，会在体内代谢酶的催化作用下，发生一系列的代谢反应，导致药物结构和理化性质的变化。药物的代谢反应一般分为两个阶段，即通常所说的t相代谢”(或称为生物转化”、官能团化反应”)和力相代谢”(或称为结合反应”)。I相代谢是导入功能基的反应，是母体药物分子本身通过氧化、还原和水解等途径引入极性基团的过程；n相代谢是结合反应，是母体药物分子中的极性基团或I相代谢反应中生成的极性基团与体内某些成分的结合过程。根据药物代谢酶所催化的代谢反应相应分为I相代谢酶和n相代谢酶，其中I相代谢酶主要包括细胞色素P450酶、黄素单加氧酶、单胺氧化酶、醛脱氢酶、还原酶、酯酶。n相代谢酶主要包括葡萄糖醛酸转移酶、甲基转移酶、硫酸转移酶、N-乙酰化转移酶和谷胱甘肽-S-转移酶。动物实验已证明药物代谢酶有昼夜节律性，例如环己巴比妥引起的睡眠持续时间在肝脏代谢酶活性最低的时间段最长，酶的活性最高时间段最短，与人睡眠持续时间和药物动态结果相一致。此外，此类药物代谢活性昼夜节律性大概与肾上腺皮质激素的节律性相关。某些抗肿瘤药物如氟尿喀咤、白消安等的血药浓度，即使以一定的速度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性。由于这类药物的代谢主要在肝脏，故推测血药浓度的节律性变化与肝脏代谢的昼夜节律性有关。药物在肝脏代谢节律性变化的主要原因是肝血流量及肝药酶活性的生理性节律。(1)肝血流量：肝血流量的昼夜变化导致药物清除率的时辰差异。研究发现，肝血流量8:00时最高，14:00时最低。这种肝血流量的昼夜变化是引起某些药物血药浓度、消除速率变化的主要原因。CL总是伴随肝血流量的升高而增加，ti/2则缩短，反之也然。同样，我们也可以解释高摄取比的药物CL白天增加，夜间减少，以及ti/2白天缩短、夜间延长的原因。根据这特点，便可解释苯佐地西泮、咪达哇仑在早上的清除更快。硝苯口比咤18:00给药后，家兔血中AUC值最小，因家兔肝血流量此时最大，硝苯口比咤口服后首过代谢快。(2)肝药酶：有关肝药酶昼夜的变化对药物转化的影响是重点研究的领域之一。研究表明，肝细胞色素P450的含量以及多种酶诱导剂对药酶的诱导作用均具有时间节律性。一般认为，肝药酶活性的峰值约在夜间2:00时，而4:00时活性最低。动物实验研究证实肝、肾、脑中的许多代谢酶活性存在着昼夜节律变化。有人研究发现大鼠肝微粒体药物代谢酶随着时间变化的一定规律：细胞色素P450酶总量、NADPH-细胞色素C还原酶和二甲基亚硝胺脱甲基酶3项指标在24小时中8个不同时间点的变化情况，其峰值中晚间21:00〜0:00,清晨6:00最低，此后呈缓慢上升，统计显示3个酶指标不同时相存在显著差异。大鼠肝中环己烯巴比妥氧化酶的活性也呈昼夜节律性，该酶在夜间22:00的活性最强，此时给予环己烯巴比妥诱导大鼠睡眠的时间最短。可的松在人体内主要通过细胞色素P4503A酶(CYP3A)代谢成6伊羟基可的松后随尿排出，已有报道尿中代谢物与原药之比天内变异显著，平均相差2.8倍，说明人体CYP3A酶的活性存在一定的时辰节律性。现已证实，人体内参与结合、水解、氧化等代谢反应的酶，其活性均存在昼夜的变化。在药物代谢研究中，常用肝摄取比低的安替比林作为工具药以研究体内药酶活性的改变。研究结果表明，大鼠体内药动学参数除Vd外，AUC、ti/2和CL均有显著变化，说明大鼠肝药酶活性也有昼夜变化。已经证实，人类也存在类似的昼夜变化，除肝微粒体细胞色素P450酶系有明显昼夜变化外，还发现其他多种药物代谢也有昼夜节律变化。.药物排泄过程的时间节律许多药物及其代谢物都由肾脏排泄。体内药物以原型或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程，称为药物的排泄(excretion)。药物排泄和生物转化称为药物消除，是指药物通过各种途径从体内不可逆的方式处理的过程。药物的作用一方面取决于药物的剂量和吸收速度，另一方面也取决于药物体内消除速度。因此，药物排泄与药效、药效维持时间及毒副作用等密切相关。当药物的消除速度增大时，血中药物量减少，药效降低甚至不能产生药效；当由于药物相互作用或疾病等因素影响，消除速度降低时，血中药物量增大，此时如不调整剂量，往往会产生副作用，甚至中毒现象。例如肾衰竭而造成药物肾排泄减缓时，卡那霉素、链霉素、庆大霉素等氨基糖昔类抗生素在体内滞留时间的延长。因此，药物消除速度是直接影响血中药物量的重要影响，与药效、药效维持时间和毒副作用密切相关。药物排泄主要器官包括肾脏、胆汁、肠肝循环、消化管、乳腺、唾液、汗腺、肺等。肾脏是排泄许多水溶性、非挥发性药物及其代谢产物的重要器官，是药物从体内消除的重要途径。肾脏排泄药物的机制与肾脏排泄某些内源性成分的机制相同，即包括三个过程：肾小球滤过、肾小球分泌与肾小管重吸收。前两个过程是将药物排入肾小管腔内，后一过程是将肾小管腔内的药物转运至血液中。药物经肾脏排泄具有昼夜节律。对于人人白天肾功能较高，而啮齿动物则晚上肾排泄快。一般水溶性的药物由于主要以原形从肾排泄，受肾功能的节律性影响较大，如阿替洛尔、索他洛尔大鼠研究显示夜晚的肾排泄较快，小鼠凌晨4:00皮下注射顺钳所致的肾毒性较高，而16:00给药则最小。庆大霉素99%以上从尿中排泄，肌内注射AUC0y、ti/2、CL与给药时间明显相关。不同时间单次肌内注射庆大霉素，由于给药时间的不同，CL也不同，例如午夜(0:00)给药CL降低。现已证明，引起肾脏排泄昼夜变化的原因是肾血流量和尿液pH的昼夜变化所致。(1)肾血流量：肾血流量的昼夜节律变化对肾小球滤过率有着重要影响，对单纯由滤过方式排泄的药物尤为重要。正常人的肾小球滤过率、肾血流量及排尿量以17:30时左右为峰值，5:00时为最低。这种肾脏排泄功能的昼夜节律变化可引起药物排泄的相应变化。(2)尿?pH:有些药物的肾排泄部分依赖于离子化，因此受尿液pH时辰变化的影响。尿?夜pH通常在4.5〜8.0范围之间变化，除了受饮食影响较大外，昼夜变化对其产生影响，表现为活动期pH升高，休息期降低。由于尿液的pH有昼夜节律性，所以水杨酸、阿司匹林等排泄受尿液pH影响的药物，其肾脏排泄也存在昼夜节律性。7:00时组志愿者服水杨酸盐比19:00时组的排除速率快27%。因此如果药物如苯丙胺为弱碱性药物，在夜间或早晨，尿?夜pH低时的尿排泄率高，白天尿的pH高时的排泄率低，弱酸性药物则相反，如磺胺类的药物。按照时辰药动学特点设计药物输送系统，是制剂研究的一个新领域。如将尼古丁(nicotin)透皮帖剂用于戒烟治疗时，希望在体内达到恒定血药浓度，但因尼古丁清除率存在节律变化：夜晚低，白天高，相差约17%,加上受食物影响，导致尼古丁铁血药浓度波动大，个体输入速率从50%〜180%。Gries等通过一系列模拟和分析，设计了尼古丁透皮给药系统(transdermaldrugdeliverysystem,TTS)。该系统包括三部分：最初4h按4000^g/h,维持尼古丁血药浓度在17^g/ml左右达24h;最后每餐后2h内释放速率短暂增加。这种给药方式既具冲击剂量又能维持24h恒定血药浓度，是比较理想的给药系统。第三节机体节律性对药效学的影响药物的治疗作用、不良反应等不仅取决于其理化性质、剂量及药动学，也取决于机体功能状态和靶器官对药物的反应性。许多靶组织、靶器官对药物反应都具有时间节律性依赖性，导致多数药物的治疗效果都可因用药时间的不同而异。这种差异的产生与机体对药物敏感性的时间节律有关、与药动学的时间节律有关。一、与敏感性有关的药物效应节律性许多药物效应的时间节律性与机体对药物敏感性的时间节律性有关。大量实验研究和临床观察均表明机体对药物敏感性的时间节律对药物作用的各个方面产生较大的影响。如在每天6:00服用阿霉素，白细胞减少的不良反应几乎没有发生；而顺钳在18:00用药，原本出现的肾功能损害也很少发生，如将这两种药物用药时间颠倒过来，白细胞下降将增加34%,肾功能损害上升25%,有专家指出约10%癌症患者不是死于癌症本身，而是因为用药时间不当所致。（一）心血管系统的药物效应节律性心力衰竭患者对地高辛（Digoxin）等强心昔类药物的敏感性以00:40最高，比其他时间给药的疗效约高40倍。还发现暴风雨和气压低时，人体对强心昔的敏感性显著增强。如在早晨或遇有暴风雨时注射强心昔应减少剂量，否则易出现毒性反应。普蔡洛尔在2:00使用对患者的心率影响较少，不能有效抑制心动过速，而在8:00和12:00使用可以明显降低心率。给受试者口服双喀达莫（Dipyridamole）75mg,发现6:00给药的生物利用度较高，20:00给药的生物利用度较低，14:00介于这两者之间。由于心绞痛和心肌梗死的发作高峰在9:00~11:00,晚上给药的生物利用度又较小，致使早晨的药效甚微，对控制心绞痛的发作不利。因此，晚上应适当增加剂量或推迟给药时间。硝酸盐类药物在上午使用可以明显扩张冠状动脉，治疗心绞痛；而在午后使用同样剂量的药物却无法扩张冠状动脉。以硝酸盐类药物在06:00~12:00应用，用药后5~6小时药效达到最高峰。因此，建议这类药物最好在早晨醒来时或起床后立即服用。无论正常人还是高血压患者的血压均有昼夜节律性。血浆去甲肾上腺素浓度为白天高于夜间，且与血压节律相吻合。3受体拮抗药、钙通道阻滞药、利尿药等的作用均与用药时间有关。比如普蔡洛尔对大鼠心率的作用夜间大于白天；在人体，普蔡洛尔的降压、减慢心率作用白天大于夜晚。说明3受体拮抗药药理作用在白昼节律与交感神经的张力有关，即交感神经张力较大时作用也增强。上午患者血压较低，服用同样剂量的月瓜乙咤（Guanethidine）,可产生较大治疗效应，同时易呈现直立性低血压；若下午及晚上用药，则较少出现直立性低血压。如果早晨减小月瓜乙咤剂量，下午及晚上增加剂量，则可取得最佳效果。男性青年人静脉滴注去甲肾上腺素，血压的反应在3:00最弱，而在6:00~9:00最强，12:00又有一个谷值，21:00有一峰值。这与生理状态下血压在24小时内有2次波动的情况相类似。有人推测这种现象与交感神经昼夜变化相关，也有的学者认为可能与肾上腺素受体数目变化有关。降血脂药羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）抑制剂对肝脏合成胆固醇的限速酶活性具有抑制作用，使肝脏低密度脂蛋白受体（LDL-受体）活性亢进，肝脏内LDL-胆固醇的代谢加快，使血清中大量LDL被摄入肝脏而降低血清胆固醇含量。胆固醇的合成有昼夜节律性变化，夜间合成增加。研究结果表明，晚间给予这类降血脂药降低血清胆固醇的作用更强，即晚间服药更合理。（二）内分泌系统的药物效应节律性胰岛素的降血糖作用在4:00最敏感，低剂量给药即可获得较好效果。但糖尿病患者的空腹血糖和尿糖在早晨有一峰值，糖尿病患者的致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一定峰值（早晨糖耐量试验最差）。因此，糖尿病患者早晨应用胰岛素时还需增加用量。在血浆自然峰值时（7:00〜8:00）给予糖皮质激素，对垂体促肾上腺素释放的抑制程度最小。若远离高峰期用药，可严重抑制ACTH的释放；如长期每日3次给药，垂体-肾上腺素轴可处于持久的抑制状态。因此，除特别需要短时静脉给药外，对多数长期用药者，应采用每日1次（短效制剂）或隔间1次（中效制剂），这样可有效防止肾上腺皮质的萎缩；给予相同剂量的，19:00给予氢氯曝嗪（Hydrochlorothiazide）利尿作用强，但可引起空腹血糖的升高的不良反应；7:00给予氢氯曝嗪虽利尿作用弱于19:00给药，但不良反应较弱，最好在7:00前后使用氢氯曝嗪利尿。（三）免疫系统的药物效应节律性人体免疫系统在早晨最强，对病毒或易致敏物质的抵抗力最强，此时抗组胺药物对于免疫系统的抑制作用减弱。以赛庚咤为例，19:00用药，其对变态反应的抑制作用仅持续6〜8小时，但7:00给药，其抑制作用则可持续10〜11小时。因此，赛庚咤合理的用药方法应该是早晨服药，并可在间隔时间后，如到晚上临睡前再用药1次。氯苯那敏（Chlorphenamin）、苯海拉明（Diphenhydramine）、特非那定（Terfenadine）等其他抗组胺药也以早上服用疗效最佳。（四）造血系统的药物效应节律性人骨髓细胞的DNA合成在8;00〜20:00最强，00:00〜4:00时最弱；人的直肠上皮细胞DNA合成在白天较多，夜间较少。与正常骨髓细胞的日周期相反，许多肿瘤，如非霍奇金淋巴瘤的DNA合成在睡眠初期最多。骨髓和消化道是抗肿瘤药物容易发生不良反应的器官，若能根据这类细胞周期节律给药，则可减少不良反应。因此，当肿瘤细胞和正常细胞的日周期节律不同时，应在肿瘤细胞敏感性最大的时间内给予抗肿瘤药物，效果最好，不良反应最小。（五）消化系统的药物效应节律性胃酸分泌在早上低而夜间高。H2受体拮抗剂雷尼替丁（Ranitidine）睡前用药可以有效降低夜间及第二天的胃酸分泌。临睡前1次用药的治疗效果高于同等剂量分2次服药治疗效果。H2受体拮抗剂夜间用药另一个优点是只抑制胃酸夜间分泌高峰而不干扰消化系统的正常生理功能。（六）神经精神系统的药物效应节律性吗啡对小鼠的镇痛效果昼夜节律性差异，峰值时在暗中期（24:00）,谷值时在明后期（15:00）。吗啡对小鼠毒性作用的节律在1个月中也不尽相同：满月时其峰值时在17:00〜19:00;新月时其峰值在9:50前后。中枢神经系统抑制药物和兴奋药对啮齿类动物的药理作用在24小时内有明显时间节律性。大部分催眠药和乙醇引起最大作用给药时间在明期，兴奋药物的最大作用峰值在暗期。即中枢抑制药物在机体处于休息状态时作用强；兴奋药则以机体处于活动状态时效果最大。在不同时间给药后，睡眠中血及脑内戊巴比妥浓度变化没有明显差异。给药时间不同，肝脏的代谢率有所不同，但脑内药物浓度没有差别，只在睡眠时间上有差别。提示用药时间不同所引起的睡眠时间不一致，与脑内药物浓度变化关系较小，是由于脑组织对药物的敏感性存在着24节律变化所致。（七）呼吸系统的药物效应节律性呼吸道对Ach及组胺的反应峰值在00:00〜02:00,因此支气管哮喘晚间发病的概率大大增加取决于多种因素，如后半夜气管口径、血中氢化可的松浓度、肾上腺素及交感神经紧张度均达到低谷，而胆碱能神经的紧张度、气道高反应性及炎症均达到高峰（白天-夜晚对抗原接触也存在差异）。第一个控制夜间发作的茶碱制剂正是基于以上理论开发的，晚上服一次，使茶碱在夜间达到平稳有效的血药浓度，控制支气管哮喘的发作。为防止晨起心血管意外及脑血管意外的突发，可将药物制成控释片，临睡前服用，使血药浓度与晨起血压上升、心绞痛发病同步，以防止心脑血管意外。二、与剂量有关的药物效应节律性药物效应的时间节律性还与给药剂量有关。由于剂量的变化，在引起药物量一效关系变化的同时，还可能直接影响机体的时间结构，导致生理节律的紊乱或原有药物效应时间节律的相位变化。药物剂量变化对效应峰值出现的时间有影响。将氯丙嗪（Chlorpromazine）以按体重0.6〜40mg/kg时峰值在1:30,10mg/kg时在13:30,20mg/kg时在7:30。即随剂量增加，峰值从明期向暗期移动，可到达暗期初。与戊巴比妥的实验相比，虽同属于中枢抑制药，氯丙嗪小剂量时的最大效应出现在明期的中间，提示氯丙嗪在临床上以活动期用药效应最强。不同时间给药，对不同剂量的效应有影响。如1:30给予小剂量氯丙嗪（按体重2.5mg/kg）时产生的镇静效应已达高水平线，此时增加剂量后效应并不增加。07:30给药时，同等剂量的氯丙嗪产生的效应很小，仅相当于1:30给药时1/3;但随着剂量增加，反应可急剧增强。如在13:30和19:30给药，对小剂量的反应及对大剂量产生的最大反应均在1:30和7:30相同剂量反应曲线的中间位置。对氟哌咤醇镇静效果与给药时间的观察，可见同一剂量因给药时间不同而镇静效果有显著差别，即存在有镇静效果24小时节律变化，这种变化因剂量而异，可得出不同的剂量反应曲线。小剂量给药时（按体重0.5〜1.0mg/kg）的最大效应在19:30,其次是1:30和7:30;而13:30的效应最低。大剂量时（按体重2mg/kg以上）最大效果在13:30,其次为19:30;而07:30和01:30效应最低。反应最早达到高水平时的剂量也因给药时间而不同。01:30给药按体重2mg/kg即可达到较高水平；19:30给药时需按体重4mg/kg;13:30及07:30给药时要按体重5mg/kg才能达到较高水平。上述药物作用变化表明，氟哌咤醇和氯丙嗪在效应红番区存在着24小时节律变化，而且变化类型因剂量大小而异。但这两种药物的节律变化不同；氯丙嗪镇静效果的峰值时间，随着剂量增加呈缓慢均匀的移动；而氟哌咤醇小量（按体重0.5~1mg/kg）时的峰值时间为19:30,大量（按体重276mg/kg）时在13:30,说明两药物在时辰药理学上的药理作用是不同的。这些差异产生的原因可能与药动学变化有关。比如睡眠时间最长时肝药酶活性呈最低值。但有研究发现，在持续镇静时，选择不同时间检测血浆及脑内氯丙嗪和氟哌咤醇浓度，并未发现血浆脑内的药物浓度存在显著差别，所以不是药物吸收、排泄及代谢水平的问题，而是中枢神经系统对药物作用的反应性存在时间差异。氟哌咤醇抑制阿扑吗啡（Apomorphine）引起动物行为反应的实验结果可以部分说明这种差异产生的机制。阿扑吗啡的行为反应具有24节律变化，氟哌咤醇拮抗阿扑吗啡作用也有相同的24小时节律性变化。进而推断这些差异产生的原因可能与多巴胺受体活性的差异有关。第四节时间药理学的实际应用在实际药物治疗中应用药理学的知识来提高疗效，减少不良反应的治疗方法称为时间治疗（chronotherapy）,这个研究领域叫时间治疗学（chronotherapeutics）。近年来的研究表明人体的一些病理现象也呈现昼夜节律性变化，药物如果能影响这种昼夜节律，就可以减轻疾病的发病率，因此具有重要的临床意义。一、抗心肌缺血、心肌梗死药物临床调查报告显示：心肌梗死、心脏猝死、血栓性脑卒中及短暂心肌缺血的发病频数，在昼夜间的波动，呈现早晨（6:00时）到中午（12:00时）之间的高峰，在午夜后4:00时左右低谷。峰/谷比值约2~3。上午是发病的高峰，这种内在的节律性，在人群中的表现为一个钝圆的峰。硝苯地平对心绞痛发作昼夜节律影响存在一定的差别。日平均剂量80mg的硝苯地平对心肌缺血有明显的改善作用，可完全抑制6:00时~12:00时发生的心肌缺血高峰。对21:00时~24:00时的心肌缺血也有一定改善作用，但强度明显不如前者。小剂量阿司匹林是预防心肌梗死、心源性猝死不可多得的药物。有研究报道，采用随机、双盲、安慰剂对照的方法，隔日口服阿司匹林325mg可以明显抑制6:00时~9:00时的心肌梗死的发作高峰，使这一期间的发作率降低59.3%,对其他时限发作的心肌梗死率降低34.1%。二、抗高血压药物正常人和高血压患者的血压波动表现为近日节律性，典型的血压波动规律是24小时内出现两个高峰，即9:00时至11:00时及18:00时至19:00时，对高血压患者来说这种血压升高，尤其是早晨的血压陡升可能导致心血管意外的发生。因此，控制血压的昼夜波动，会降低心肌梗死的发病率。但是能有效控制血压昼夜波动的药物不多，在减低心肌梗死发生方面尚有待深入研究。钙通道阻滞剂硝苯地平对血压的昼夜波动影响较强。口服20~60mg,每日2次，可有效降低血压，并可明显控制血压的节律性波动，但不影响心率的昼夜节律。维拉帕米抑制血压昼夜波动的作用与硝苯地平相似，前者还能抑制心率的昼夜节律。三、平哮喘药物支气管哮喘患者发作时，呼气阻力增大。临床观察发现许多病人夜晚发作严重。药物控制夜间的哮喘发作，成为哮喘治疗中的一个突出的治疗学难题。哮喘患者大多在24:00时〜5:00时发作，这段时间里由于支气管平滑肌的张力增加，炎症加重，使黏膜水肿及黏液分泌增加，造成气管狭窄加剧，导致发作。另外，有些药物存在着药动学和药效学昼夜节律的差异，因此有必要根据疾病及药物的昼夜节律特点，合理分配药物剂量，有效控制病情。27〜33岁哮喘患者静脉滴注肾上腺素（每分钟10^g/kg15分钟，测定最大呼气量。基础最大呼气量为100%,9:00时和4:00时，均达到144%左右，20:00时为46%左右，差别达到3倍。而吸入给药的药效差别则小得多。吸入异丙肾上腺素2mg后，测定其对健康儿童肺阻力及肺顺应性的影响。在未给药时，肺阻力8:00时最大，16:00时最小。给药后，肺阻力下降，昼夜节律变化幅度减小。肺顺应性，在未给药前，12:00时为最大，20:00时最小。给药后，肺顺应性昼夜节律变化减小。吸入80dg异丙托澳镂后，亦有昼夜节律变化缩小的现象。茶碱缓释制剂，分别在8:00时及20:00时给药。20:00时给药未能有效地控制后半夜及清晨的发作，可能是晚间服药血药浓度（5dg〜10dg/ml偏低。茶碱类药物吸收较快，晚间吸收较慢。根据这一特点，给药剂量可采取日低夜高的方法。例如慢性阻塞性肺病患者，可于8:00时服茶碱缓释片250mg,20:00时服500mg,服药后8:00时间较长，临床疗效较好而不良反应较轻。四、糖皮质激素、胰岛素体内皮质激素6:00时〜8:00时达高峰，午夜分泌很少而进入低谷，这是正常垂体-肾上腺皮质轴功能的每天节律。皮质激素昼夜节律的紊乱，可导致其他功能昼夜节律的紊乱。