低钠血症的发病机制和治疗方式

相关链接——药物引起的低钠血症（2009年）澳大利亚药物不良反应委员会不断收到各种药物引起的低钠血症报告。老年人严重的低钠血症可能在无明显症状之前发生迅速灾难性结果。自2005年5月以来，已收到307份低钠血症的报告，有几例症状为抗利尿激素不能恰当分泌。227例(74%)为一种可疑药物引起:主要是利尿剂(126例)和抗抑郁药(78例)。严重的能引起明显而持久的神经损害或死亡，已报告101例。这些患者常使用氢氯噻嗪、吲达帕胺、卡马西平、帕罗西汀、文拉法辛和舍曲林。报告中23低钠血症者为70岁以上，70%以上为妇女。临床表现多样，最常见的是神经性、精神性和胃肠道表现。这些报告中因低钠血症死亡的有2例。少数低钠血症者无症状，还有证据说明，转变为慢性低钠血症也可增加跌交患者数，在以上报告中有9例。药物引起低钠血症的发病机制肾对游离水的清除率降低致机体总水量增加1.1刺激ADH过多的释放

患有这类低钠血症患者的特征为：血容量正常，血浆ADH增高，致使过多的ADH引起抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)。这是药物引起低钠血症的常见的发病机制。这可能与下列因素有关：直接刺激下丘脑，ADH释放增多；经更高级中枢的影响间接作用于下丘脑；或下丘脑渗透状态异常的重新安排，使ADH释放阈值降低或调整渗透的器官改变了敏感度。多巴胺拮抗剂引起低钠血症一般认为是直接或间接地刺激ADH过多释放所致。服用大剂量抗精神病药物的患者有超过25%的病人发生低钠血症，在游离水处理异常时发病率则更高。氯氮平、甲氧氯普胺和抗精神病新药利培酮(risperidone)均可引起低钠血症。

1.2具有ADH样活性的ADH类似物ADH抗利尿作用的受体是V2受体(V2-R)。用于治疗的大多数ADH类似物均在V2-R上具有某种活性，故有一定程度的抗利尿作用。如果原发性烦渴患者使用ADH类似物治疗时连续过多饮水，就可发生低钠血症。类似的情况可见于尿崩症和烦渴感缺陷的患者。据报道，夜间遗尿的患者使用ADH类似物可发生低钠血症，50%的患者过量饮水是促成因素。使用长效类似物治疗胃肠出血的患者亦可发生低钠血症。其他垂体后叶素如催产素结构与ADH相似，高剂量使用时有ADH作用，可致母婴发生低钠血症。1.3远端肾单位水平上内源性ADH作用加强

非甾体抗炎药(NSAIDs)通过抑制具有拮抗ADH作用的内源性前列腺素(PGs)合成，发挥间接ADH作用。但是未同时使用利尿剂或无血容量减少时，NSAIDs极少引起低钠血症。磺酰脲类增加ADH活性，其作用机制尚不清楚，但ADH后受体(postreceptor)加强和肾脏PGs合成受抑已得到证实。还有人报道，这类化合物有中枢作用。甲苯磺丁脲(tolbutamide)和格列本脲(glibenclamide)致低钠血症的发生率较氯磺丙脲(chlorpropamide)低。如同时使用利尿剂明显增加其危险性。ADH作用增强是环磷酰胺致低钠血症的作用机制之一，但该药刺激中枢ADH释放和肾钠耗竭也已得到证实。钠耗竭:肾钠丢失超过水的丢失2.1利尿剂利尿剂通过肾单位阻断滤过钠的重吸收,增加肾钠丢失,从而诱发低钠血症。噻嗪类利尿剂阻断远曲小管电-中性钠/氯转运器(electro-neutrasodium-chloridetransporter),而不影响髓质逆流渗透梯度形成。因此,这类药物致钠丢失,并不损害肾脏浓缩能力。正因这样的结果可致明显的低钠血症。对远端肾单位靶转运过程的其他利尿剂有相似的作用。例如,螺内酯抑制依赖醛固酮合成的远端小管钠-钾-氢离子通道,可引起明显的低钠血症。相反,袢利尿剂致低钠血症作用较弱。2.2血管紧张素转化酶抑制剂(ACE-Ⅰ)

症状性低钠血症是这类药物的少见并发症。这可能与电解质平衡相关调节系统过度受影响所致,多见于充血性心力衰竭患者。严重的病例与口渴饮水或利尿剂相关。肾盐丢失:药物毒性的表现有些药物引起肾盐丢失,容量减少和低钠血症是药物对肾脏毒性的作用。如顺铂和碳铂可引起低钠血症。其主要原因是药物引起肾小管病变直接丢失肾钠所致,不适当刺激ADH释放亦是原因之一。长春新碱、长春碱、环磷酰胺和异环磷酰胺也可致肾小管损害。为了避免这些药物对肾脏和尿道的毒性作用,常补充大量液体,可能是引起低钠血症的关键因素。

药物引起恶心呕吐具有非渗透性刺激ADH释放作用,亦是细胞毒疗法致低钠血症的原因。AIDs患者常发生低钠血症,可由多种因素引起。近年来发现两例肺囊虫肺炎患者接受大剂量SMZCo治疗时发生严重可逆性低钠血症,是由直接肾毒性所致。CASE1患者男，44岁，因“腰痛4月”入院；诊断为：多发性骨髓瘤；使用硼替佐米（万珂）1d、4d、8d、11d，用量为2.3mg/m2，地塞米松40mg，1-4mg1-4d，患者迅速出现四肢无力，双下肢明显，触痛明显，麻木感，高热＞39℃，抗感染无效。予停药，对症处理，补钠，理疗。Case2AmantlecelllymphomaAnnArborstageIIAwasdiagnosedina76-year-oldfemalepatientinJuly2004.CTscanshowedmultiplebilaterallyenlargedcervical,supra-andinfraclavicularaswellasmediastinal/hilarlymphnodesmeasuringupto23mm.Theonlycomedicationwashydrochlorothiazide/amiloride50/5mgpodaily.Asfirst-linetreatment,thepatienthadreceived9cyclesofgemcitabine(1,000mg/mzivdays1/8every3weeks)inamulticenterphaseIItrial(SwissGroupforClinicalCancerResearch36/03protocol)withstablediseaseasbestresult.Afternospecifictreatmentfor7months.PhysicalexaminationandCTscanconfirmedprogression.Therefore,asecond-linetreatmentwiththeproteasomeinhibitorbortezomib(1.3mg/mzivdays1/4/8/11every3weeks)wasinstalled.Elevendaysafterthe8thinjectionofbortezomibthepatientwasadmittedwithrapidlyprogressiveataxia,slurredspeech,andconfusion.Vigilancewasnormal,andneurologicexaminationrevealednofocaldeficitsThepatientwasclinicallynotdehydrated,noedemawerepresent.Laboratoryevaluationshowedacombinedelectrolytedisorderwithseverehyponatremia:sodium112mmol/1,potassium2.5mmol/1,chloride74mmol/1,plasmaosmolality224mosm/kg.Renalfunctionwasmoderatelyimpairedwithstableparametersinthepreviousyear(calculatedcreatinineclearance46ml/min).Clinicalandlaboratoryevaluationrevealednoinfection.Electrolytesnormalizedwithin5daysfollowingivadministrationofelectrolytes(sodiumchloride,potassiumchloride)andoralfluidrestriction.Thefullyrecoveredpatientwasdischargedafter9daysofinpatienttreatment.Thoughtherewasnore-expositiontobortezomib,theabovedescribedsymptomsrelapsedwithin5days.Sodiumwas119mmol/1,potassium2.5mmol/1,andplasmaosmolalitywasreducedto232mosm/kg.Thistime,urineosmolality(317mosm/kg)andurinesodium(94mmol/1)weredeterminedandfoundtobeinadequatelyhigh.Electrolytesnormalizedandsymptomsresolvedcompletelyfollowingtheabove-describedtreatmeat.Hydrochlorothiazide/amiloridewasreplacedbyamlodipinebesilate10mgdaily.ArestagingCTscan4monthslatershowedacompleteremission(CR)ofthelymphadenopathy.Bortezomibwasdiscontinuedpermanently,andthepatienthassinceMarch2006remainedinCRwithoutadditionaltumor-specifictreatment.Therewerenosubsequentelectrolytedisorders.药物不良反应的识别（Identification）

一、识别要点1.药物治疗与药物不良反应的出现在时间上应有合理的先后关系（时序性）2.符合药物的药理作用特征，并可排除药物以外因素造成的可能性3.有相关文献报道

4.去激发(dechallenge)反应

撤药的过程即为去激发。减量则可看作是一种部分去激发。去激发后反应强度减轻，有利于因果关系的判断。5.再激发（rechallenge）反应

再次给患者用药，以观察可疑的药物不良反应是否再现，从而验证药物与药物不良反应间是否存在因果关系。6.病人用药史

病人在以前是否在用同一药物或相似药物之后有相同的反应7.应用安慰剂

在应用安慰剂后，反应是否仍然发生

二、不良反应的可能度我国《药品不良反应监测管理办法》将药物与药物不良反应间的相关性分为5个等级：definiteprobablepossibledoutfulimpossible

药物不良反应因果关系判断标准标准肯定很可能可能可疑不可能合理的时间顺序是是是是否已知的药物反应类型是是是否否去激发可以改善是是难以判定难以判定否再激发重现是不明不明不明否反应可用其他因素解释否否难以判定难以判定是病例分析DiscussionHyponatremiaisfrequentlyobservedinoncologicandhematologicpatients.Theconditionmayleadtoseverecerebralsymptomsandcanbefatal.Differentialdiagnosisofhyponatremiaisbroad.itincludesthesyndromeofinappropriatesecretionofantidiuretichormone(SIADH),whichischaracterizedbythefollowingtrias:1.reducedplasmaosmolality(<270mosm/kg),2.inadequatelyhighurineosmolality(>_100mosm/kg),and3.highurinesodium(>20mmol/1).MajoretiologiesforanSIADHincludedrugsandmalignancy.Thecauseofsymptomatichyponatremiashouldbeidentifiedandpossiblyeliminated.Serumsodiumlevelsmustberaisedcautiouslybyivadministrationofnormalorhypertonicsodiumchlorideandoralfluidrestriction.Especiallyinchronichyponatremia(symptoms>48h),rapidnormalizationofsodiumlevelsmayleadtocentralpontinemyelinolysiswithdevastatingorlethalconsequences.Bortezomib,isclassifiedasproteasomeinhibitor.Clinicalstudieswerepreferentiallyperformedinpatientswithhematologicmalignancieswithgoodresponseratesinmultiplemyelomaandmantlecelllymphoma.Commonsideeffectsarethrombocytopenia,gastrointestinalsymptoms,polyneuropathy,andfatigue.Upto38%ofsmall-celllungcancers,upto2%ofnon-small-celllungcancersaswellasupto3%ofheadandneckcancersareassociatedwithSIADH.Manyothersolidtumorsandseverallymphoproliferativedisordershavebeenlinkedtothecondition.mantlecelllymphomahasneverbeenassociatedwithSIADH,sointhecaseatumor-relatedcauseisveryunlikely.Furthermore,SIADHoccurredinclosechronologiccorrelationwiththeapplicationoftheonly