B细胞功能和相关药物治疗

β细胞功能与相关药物治疗内容提要β细胞概述保护β细胞功能的药物治疗内容提要β细胞概述保护β细胞功能的药物治疗胰岛β细胞的重要功能胰岛β细胞的重要功能是合成和分泌胰岛素，并通过精密的调节以满足机体短期（进餐、体力活动）和长期（胰岛素抵抗）对胰岛素的需求，以维持血糖平稳长期的功能调节主要通过增加β细胞量以满足机体对胰岛素的需求。β细胞量通过新生、增殖、凋亡和体积变化调节生理状况下，β细胞量可适应代谢变化的需要β细胞究竟发生了哪些变化？胰腺受损=糖耐量受损:易进展为2型糖尿病胰岛素X葡萄糖摄取减少需要更多的胰岛素进行代偿功能的工作加重不健康的生活方式和环境因素健康的胰腺=

正常糖耐量(NGT)胰岛功能正常胰岛素充足胰高血糖素适当胰岛功能受损胰岛素缺乏胰高血糖素过量胰岛素抵抗在确诊时，胰岛功能已开始衰退随着疾病加重，β细胞功能逐渐衰退第5期--失代偿--

1型糖尿病-酮症β细胞量--严重减少第4期--失代偿--

2型糖尿病--

1型糖尿病早期β细胞量--减少第3期--失代偿--不稳定状态β细胞量--处于临界线第2期--适应–

糖耐量受损，1型糖尿病前阶段β细胞量--处于临界线第0和1期（正常或代偿期）β细胞量--正常或增多糖尿病发展期模式图5胰岛β细胞数量的影响因素糖毒性脂毒性或糖脂毒性炎症细胞因子脂肪细胞因子胰岛淀粉样多肽胰岛细胞β肥胖会导致细胞数量增加

2型糖尿病会使细胞数量减少AdaptedfromButleretal.Diabetes2003;52:102–10糖耐量受损

肥胖无糖尿病

2型糖尿病

无糖尿病

2型糖尿病

0123细胞的量

(%)p<0.05p=0.05p<0.05p<0.01瘦IFG,impairedfastingglucose.Dataaremean±SE2型糖尿病患者的细胞数量减少细胞区域(%)对照T2DButleretal.Diabetes2003;Meieretal.Diabetologia2005;Meier.Diabetologia2008凋亡([细胞/胰岛)/(%细胞区域)]Butleretal.Diabetes2003;Meieretal.Diabetologia20052型糖尿病患者的细胞凋亡增加T2DT2DNDND瘦肥胖00.020.050.751.00**2型糖尿病患者的胰岛结构破坏明显α细胞(胰高糖素)

正常2型糖尿病细胞

(胰岛素)

细胞排列紊乱和畸形

细胞数量显著减少

淀粉样斑块淀粉样斑块Adaptedfrom:Rhodes.Science2005;307:380–4

M.A.Pfeiferetal.AmJMed70:579-588,1981健康对照2型糖尿病患者2型糖尿病患者早期的胰岛素分泌反应缺失小结胰岛β细胞在维持血糖水平稳定方面发挥重要作用糖尿病患者β细胞功能普遍减退改善β细胞功能是糖尿病治疗关键理想的治疗手段可直接解决疾病进展中的关键问题理想的治疗手段时间正常范围需要药物治疗体重糖尿病并发症葡萄糖CV风险细胞功能低血糖2型糖尿病进展的附加因素碳水化合物

代谢参数内容提要β细胞概述保护β细胞功能的药物治疗以往对糖尿病的治疗药物磺脲类刺激胰岛素分泌格列奈类刺激胰岛素分泌二甲双胍改善胰岛素抵抗（特别降低肝糖输出）噻唑烷二酮类增加胰岛素敏感性α-葡萄糖苷酶抑制剂减缓碳水化合物吸收不能改善B细胞功能面对2型糖尿病，我们需要更加努力……2型糖尿病治疗策略及目标血糖控制尽早、安全、持续达标减少治疗过程中的不良反应：如低血糖、体重增加降低心脑血管疾病的风险：血压、血脂等多种危险因素的综合治理保护β细胞功能延缓疾病进展GLP-1受体激动剂GLP-1受体激动剂什么是GLP-1?进食后由小肠内分泌细胞分泌帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌量占餐后胰岛素分泌总量的60％左右LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg肠促胰岛素(GLP-1)是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应。GLP-1在人体中的效用:

肠促胰岛素调节血糖的作用机制促进饱胀感降低食欲细胞:

增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏：

胰高糖素水平下降减少肝糖输出α细胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃：帮助调节胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.提高β细胞反应减轻β细胞工作量进食促进GLP-1分泌维持细胞数量的稳态是实现血糖动态平衡的关键GLP-1可动态调节细胞数量细胞量达稳态细胞再生细胞生长(过度生长)通过凋亡和坏死导致细胞死亡细胞皱缩(萎缩)++--GLP-1GLP-1可调节细胞数量

通过以下途径使细胞生成增加胰管细胞分化现有的细胞增殖减少细胞凋亡保护细胞对抗糖脂毒性Holst.PhysiologicalReviews2007;Perfettietal.2000;Farillaetal.2002;Buteauetal.2004对照GLP-1第1天第3天第5天GLP-1有助于维护人胰岛的正常形态胰岛在无GLP-1的培养基中培养5天后组织结构消失到第5天,45%的在对照培养基中培养的胰岛失去3维结构而含GLP-1培养基中培养的胰岛在第5天仅15%的胰岛失去3维结构FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158.Farillaetal.Endocrinology2003;144:5149–58对照GLP-1第1天第3天第5天05001000150020002500胰岛素µU/ml/µg

蛋白球NSp<0.01p<0.001离体的人胰岛中,GLP-1可增加胰岛素分泌GLP-1葡萄糖依赖性地促进细胞的胰岛素分泌Ca2+KATP

通道亚基:SUR1=调节亚基;Kir6.2=内流通道葡萄糖进入GLUT2葡萄糖激酶ADP/ATP钾(KATP)通道关闭K+Ca2+钙通道打开SUR1葡萄糖代谢ADP/ATPK+Ca2+Ca2+

Kir6.2胰岛素分泌颗粒Ca2+胰岛素分泌K+ATPcAMPACGGLP-1PKAGLP-1的葡萄糖浓度依赖性降糖作用成为了保障其临床应用安全性的基础，低血糖风险很低持续输注GLP-1显著降低糖尿病患者

血糖浓度血糖(mmol/L)时间(小时)早餐午餐点心02468101214162424681012142216生理盐水(糖尿病患者)GLP-1(糖尿病患者)对照(正常人)N=14;GLP-1IVinfusion(1.2pmol/min/kg).RachmanJ,etal.Diabetologia.1997;40:205-2112型糖尿病患者中持续6周皮下输注

GLP-1降低HbA1c平均血浆葡萄糖浓(mmol/L)时间(hour)25201510500123456788小时血糖谱Mean±SE;N=20;仅显示了用GLP-1治疗的患者的数据；*p=0.003.HbA1c平均HbA1c(%)0246810129.2%7.9%*第0周第6周第0周第6周ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.2型糖尿病患者注射GLP-1延缓胃排空安慰剂时间(min)进食流质皮下注射GLP-1胃容量(mL)*****0100200300400500-300601201802403090150210Mean±SEM;N=7;*p<0.0001.GLP-1NauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553.持续6周输注

GLP-1增加饱胀感减少摄食平均视觉模拟评分（mm）对时间（小时）作图的的平均曲线下面积时间(周)0100200300400500016***†饱胀感饱胀感饱感摄食期望饥饿感Mean±SE;N=10;仅显示了用GLP-1治疗的患者的数据。*第0周与第6周相比p<0.05；†第0周与第1周相比p<0.05。ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.人GLP-1在体内被迅速降解人体GLP-1很不稳定，可被二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）迅速降解，半衰期仅为1～2分钟，用于临床治疗的可行性较差。艾塞那肽®-GLP-1受体激动剂与GLP-1具有相同的治疗作用用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，适用于单用二甲双胍、磺脲类，以及二甲双胍合用磺脲类，血糖控制仍不佳的患者艾塞那肽®有效降低空腹血糖艾塞那肽®与二甲双胍、磺脲类分别合用，或与二甲双胍、磺脲类联合长期应用（30周）艾塞那肽®（5μg）降低8mg/dl艾塞那肽（10μg）降低10mg/dl安慰剂对照组升高12mg/dl空腹血糖升高11mg/dl艾塞那肽®有效降低餐后2小时血糖艾塞那肽®与二甲双胍、磺脲类分别合用，或与二甲双胍、磺脲类联合长期应用（30周）降低63mg/dl降低71mg/dl餐后2小时血糖艾塞那肽®（5μg）艾塞那肽（10μg）安慰剂对照组血糖达标比例高与二甲双胍合用与磺脲类合用与二甲双胍加用磺脲类合用艾塞那肽®（10μg）安慰剂对照13%8.8%9.2%46.4%41.3%33.5%应用30周体重下降-2.8k