利鲁唑组比值治疗前后比较课件

ALS关键时期的关键治疗复旦大学华山医院蒋雨平ALS关键时期的关键治疗复旦大学华山医院1Ravitts等100例有上、下运动神经元病所致的ALS分析平均年龄62岁（26~85岁）。男性58%，女性42%。92%散发性，8%为家族性。诊断前症状时间平均为11月（3~36月）延髓发病为29%。单上肢34%（右24%，左10%）。躯干占6%。单下肢29%（右13%，左15%）。双侧肢体占1%。不能分型者占2%。延髓和上肢病情进展比躯干和下肢快，恶化严重。Ravitts等100例有上、下运动神经元病所致的ALS分析2288例ALS各亚型存活时间（Tomik等2006)单上肢型单下肢型进行性延髓麻痹单肢型偏侧型比率10%90%男/女5.3/13.6/11.5/1平均病程(月)58.2就诊后平均存活(月)34.22928.743.7288例ALS各亚型存活时间（Tomik等2006)单上肢型3关键时期诊断的要点---找到肯定的运动神经元损害的依据及早找到“治疗窗”关键时期诊断的要点---找到肯定的运动神经元损害的依据4216/301试验的综合分析，降低风险35%。最新研究数据，降低风险67%。216/301试验的综合分析，降低风险35%。5利鲁唑组（n=17）CTX组（n=7）治疗前治疗后治疗前治疗后NAA/Cr1.85±0.161.93±0.16*1.94±0.171.92±0.16Cho/Cr1.03±0.111.02±0.101.06±0.091.09±0.15利鲁唑组和CTX组1H-MRS检查随访结果（NAA/Cr和Cho/Cr比值以X±S表示）*利鲁唑组NAA/Cr比值治疗前后比较:P<0.05,有统计学差异.利鲁唑组（n=17）CTX组（n=7）治疗前治疗后治疗前治疗6利鲁唑组CTX组治疗前治疗后治疗前治疗后ALS-FRS评分33.53±6.1033.70±6.4032.43±8.0232.29±7.89Appel评分44.94±17.5932.43±8.0248.43±20.1149.00±20.26利鲁唑和CTX治疗ALS病的两组临床评分比较两组治疗前后比P<0.05.在利鲁唑组和Appel量表-延髓部分评分随访由治疗前的9.05±5.29改善至8.23±4.29,P<0.05。利鲁唑组CTX组治疗前治疗后治疗前治疗后ALS-FRS评分37利鲁唑组（n=10）免疫治疗组（n=7）治疗前治疗后治疗前治疗后血浆谷氨酸浓度251.35±54.37205.74±55.33*261.89±50.01228.07±48.63不同治疗组对血浆谷氨酸浓度的影响（浓度单位为μmol·L-1)*利鲁唑组治疗前后血浆谷氨酸浓度下降,P<0.05利鲁唑组（n=10）免疫治疗组（n=7）治疗前治疗后治疗前治8ALS的危险因素的调查ALS流行率为5~7/10万人。潜在危险因素有高脂肪和低纤维食物、抽烟、住市郊、用运动和节食减肥者、强体力活动者。遗传因素，5~10%有遗传史。Distad.BJ等PhysMedRehabilClinNAm2008,19:633-651ALS的危险因素的调查ALS流行率为5~7/10万人。Dis9Riluzole®..98N=959Death,tracheostomyAnti-Positive:at18glutamatemonths50%ofRilutek®Follow-up18placebo-treatedvs.months57%in100mgdoseMulti-nationalarmaliveDrugNameDesignEndpointHypothesisCommentReferenceRiluzole3N=155DeathAnti-Positive:at12glutamatemonths,58%ofRilutek®Follow-up12placebo-treatedvs.months74%ofriluzoleFrancetreatedpatientsalive.DatasuggestedstrongereffectforbulbaronsetALSRiluzole®..98N=95910治疗ALS临床试验治疗组27例原发性ALSRilutek50mg/Bid延髓型占年龄(岁)病程(年)lithicumCarbonate150mg/Bid-tid血浆锂浓度达到0.4-0.8mEq/L25%66.9±1.963.8±1.7对照组28例原发性ALSRilutek50mg/Bid32%70.3±1.667.1±1.7治疗ALS临床试验治疗组27例原发性ALSRilutek511自身骨髓衍化造血干细胞移植治疗ALS患者的一年随访13例延髓麻痹并有严重肢体运动功能损害患者全身麻醉下将培养的自身骨髓衍化造血干细胞将C1C2骨板去除后直接注射到前角细胞。一年随访结果后9/13，术前术后肌电图改变，前角细胞存活明显好转。一年后1/13病情稳定，无进展或好转。3/13死亡于1.5、2和9月。结论上述干细胞移植是安全、有效、可进一步研究。DedeH等.Gytotherapy2009,11:18-25自身骨髓衍化造血干细胞移植治疗ALS患者的一年随访13例延髓12KNS-760704治疗ALS一.有相同结构Rilutek是有效治疗2-amino-6-trifluoromethoxy-benzothiazoleKNS-7607046®--tetraHydro-N6-propyl-2.6-benzothizaole-diaminedihydrochloride二.benzothiazole有相同的线粒体保护功能,（体内和体外证明)。三.KNS是Mirapex的同类物仅（6S）不同。两者减少（组织内ROX)阻止凋亡途路，阻止毒物对细胞存在的损害，四.KNS不作用于多巴胺受体。Gribkoff.VE.CNSNeurosciTher.2008,14:215-226KNS-760704治疗ALS一.有相同结构Gribkoff13在转基因ALS鼠中Riluzole和Sodiumphenylbutyrate合并治疗。NaPB是组胺脱乙酰酶抑制剂，是神经系统的保护剂。NaPB不干涉ALS患者所用的riluzole的药理作用。实验鼠是G93A转因子ALS鼠一组给予riluzole一组给予NaPB一组给予riluzole/NaPBriluzole/NaPB组存活期延长21.5%,体重减少小，抓力大，riluzole存活期延长7.5%NaPB组存活期延长12.8%在G93A实验鼠中H4的乙酰化增加NF-KappaBp50转移聚集在实验鼠的神经元核中。侧脑室角处的神经无死亡减少，星形胶质化减少。DelSignoreSJ.ArmyofrophLateralScler.2009,10:86-94在转基因ALS鼠中Riluzole和Sodiumpheny14在ALS中锂盐和丙戊酸钠能延迟ALS发生，改善神经症状，延长生存时间（实验室报道）在培养脑神经元中两者协同抗谷氨酸毒性可影响糖原合成激酶（GSK-3）的抑制改善GSK-3的丝氨酸的磷酸化作者在Gq3AALS鼠模型（SOD，基因模型鼠）腹腔内注射LiCl60mg/kgBid,VPA300mg/kgBid和两者同用的三组实验时象。在两者同用的一组，明显有上述三个指标的改善经单药治疗好。FengHL等.Neuroscience.2008,155:567-572在ALS中锂盐和丙戊酸钠能延迟ALS发生，改善神经在培养脑神15Gabapentin34N=152MVICin8armAnti-TrendtowardslowermusclesglutamatedeclineofarmNeurontin®2400mgdaily,6strengthinmonthsfollow-gabapentingroupUSAup(notsignificant)Gabapentin..35N=204MVICin8armAnti-Negative,poweredmusclesglutamateforlargeeffectsizeNeurontin®3600mgdailyUSA9monthsfollow-upGabapentin多中心二个治疗无效Gabapentin多中心二个治疗无效16Lamotrigine36N=30NordsscaleAnti-negativeGlutamateLamictal~Cross-overdesignSweden6weekcloseescalationto100mgLTGTIDfor16weeksLamotrigine37N=67ClinicalscaleAnti-negativeglutamateLamictal®100mgQD,Canada18monthsfollow-upLamotrigine100mg小剂量无效，大剂量尚待研究Lamotrigine36N=3017Topiramate38N=296,MVICin8arm

muscles

Anti-glutamateNegativeTopamax®12months

follow-up

2:1randomization,unanticipatedUSAadverseeventsCelecoxib73N=300MVlCin8arm

muscles

Anti-glutamate2:1randomizationCelebrex~12months

follow-upUSAPublicationpendingTopiramate尚待试用Topiramate38N=296,MVICin8ar18DextromethorphaneDM)+Quinidine(Q)85Neurodex®USAN=1403arms:DM,QandDM&QCenterforNeurologicStudyLabilityScoreDMisantagonistofGlutamatereceptor(NMDA);

QuinidineinhibitsDMmetabolism,D/QcombinationeffectiveinSymptomatictreatmentofpseudobulbaraffectPublicationpendingincreasingavailabilityDextromethorphan（右美沙芬），动物实验用有效，不能阻止疾病发展。对假性延髓麻痹作用尚不明。DextromethorphaneN=140Centerfo19VitaminE26N=268NorrislimbscaleantioxidantNosignificantdifferenceFrance500mgBIDplusriluzolefollow-up12monthsVitaminE27--N=160DeathortracheostomyantioxidantNosignificantDifferencebetweengroups,Europe5000mgQDplusriluzoleWelltoleratedfollow-up18monthsVitaminE26N=268Norrislimbs20Selegiline25N=133AppeltotalscoreAntioxidantNegative,ExclusionMAO-BALS>5yrsEldepryl®inhibitor,USASelegiline25N=13321Acetylcysteine24N-=110Death,AntioxidantnegativeTheNetherlands50mg/kg/daysctracheostomyFollow-up12monthsAcetylcysteine24N-=11022CoenzymeQ10105N=185ALSFRSrMitochondrialcofactor,antioxidantIncludesFVC>60%andSymptomonset<5yearsUSAPhaseⅡ9monthsstudyperiodCoenzymeQ10105N=185ALSFRSrMito23Verapamil104N=72MVICandpulmonaryAntioxidantnegativeTreatmentfunctioneffectcomparedtoUSA3monthslead-Calciumnaturalhistorylead-inin,6monthschannelperiodtreatment,3blockermonthspost-treatmentVerapamil104N=7224Creatine41N:175Death,tracheostomyEnergynegativemetabolismTheNetherlands16monthsfollow-up,sequentialdesignCreatine42N=104MVICin8armEnergyNegative,wellmusclesmetabolismtoleratedUSA5gmsPOQD

6monthsfollow-upCreatine105n=156MVIC,EnergyIncludesdiseasechangeinmetabolismduration<5yearsUSAPhaseIIIarmstrength10gmsfor5d,5gmsthereafter

studyperiod9monthsCreatine41N:125Nimodipine103N=87MVICandpulmonaryAntioxidantnegativefunctionUSAMitigatingexcitotoxicityNimodipine103N=8726IGF-I56266AppelscoresneurotrophicFunctionaldeclinesignificantlylessinUSA9monthshigh-dosegroup

0.05or0.1mg/kd/dayscIGF-I57N=183AppelscoresneurotrophicNegativeresult.USresultsnotconfirmed.Europe9monthsReviewcombiningbothtrialssuggestsIGF-1:placebomodesteffect43.randomization=Thirdtrialongoing.2:10.1mg/kg//dayscIGF-I5626627BDNF52N=11356monthsFVCneurotrophicPrimaryanalysisnegative,butbenefitUSA6monthsstudyinsecondaryperiodanalyses;

25or100pg/kgLoweventratescExclusionALSFRS<18,FVC<60%SR57746AN=867Death/tracheostomyneurotrophicnegative,butnon-andVCsignificantbeneficialXaliproden®..6118monthseffectonVCfor2rugfollow-uparmmultinationa1mgor2mgQD,ExcludedFVC<60%,monotherapyALS>5yrsSR57746AN=1210Death/tracheostomyneurotrophicOverallnegative,butandVCtrendtowardsXaliproden®..61

18monthsbeneficialeffectoffollow-up1mgonVCmultinational1mgor2rugQD,ExcludedFVC<60%,plusriluzoleALS>5yrs50mgBID

BDNF52N=113528IGF-1105N=330MMTNeurotrophicIncludesFVC>60%agentpredicted,USAPhaseIIIprogressivemotorweaknessonset<Studyperiod2years24monthsIGF-1105N=33029CNTF58

N=730MVlCchangeneurotrophicExcludedALSFRS<16andALSUSAPhaseⅡ/Ⅲ>5yrs

15or30pg/kgNobenefitscTIWSideeffectsincludeanorexia,weightloss,cough

CNTF..59N:570MVICandFVCneurotrophicExcludedALS>3yrs,changecombinedFVC<50%,USAPhaseⅢNobenefit0.5,2,or5ug/kg/dscAEexceededanticipatedand3monthslead-inincludednausea,+6(9)monthsanorexia,weightlossstudyperiodCNTF58N=73030

Indinavir72n=46ALSFRSAnti-apoptotic,NegativeUSAPhaseIIanti-viralAEincludednephrolithiasisandPublicationpending9monthsfollow-upgastrointestinalproblemsIndinavir72n=46ALSFRSAnti-Ne31Pentoxifylline77N=400DeathAnti-apoptoticnegativeEurope18monthsfollow-upTCH346

(Novartis)67N=5004monthsleadin,12months

follow-upALSFRSAnti-apoptoticnegativeInternational4doselevels+placebogroupPentoxifylline77N=400DeathAnt32

Minocycline105N=400ALSFRSrAnti-apoptotic

(NOS)

IncludesFVC>75%predicted,USAPhaseIIIDiseaseduration<3years

4monthsleadin,9

monthsstudyperiodMinocycline105N=400ALSFRSrAnti33Thalidomid治疗ALS的二期开放临床试验动物试验中应用thalidomid减少体内TNF-α的水平，延长ALS动物模型的生存期，是一个很好的TNF-α抑制剂。ALS患者每日用thalidomid400mg。23ALS仅有18人完成整个试验评定指标ALS功能评分（ALSFRS）和肺功能、疾病进展性生命质量评分、不良反应、血清、cytokine测定。结果：无效，并有不良反应。StommelEW等.AmyotrophLateralScler2009,28:1-12Thalidomid治疗ALS的二期开放临床试验动物试验34高压氧气治疗ALSⅡ期试验无效AmyotrophLateralSclerOtherMororNeuronDisord.2004,5:250-254高压氧气治疗ALSⅡ期试验无效AmyotrophLater35ALS关键时期的关键治疗复旦大学华山医院蒋雨平ALS关键时期的关键治疗复旦大学华山医院36Ravitts等100例有上、下运动神经元病所致的ALS分析平均年龄62岁（26~85岁）。男性58%，女性42%。92%散发性，8%为家族性。诊断前症状时间平均为11月（3~36月）延髓发病为29%。单上肢34%（右24%，左10%）。躯干占6%。单下肢29%（右13%，左15%）。双侧肢体占1%。不能分型者占2%。延髓和上肢病情进展比躯干和下肢快，恶化严重。Ravitts等100例有上、下运动神经元病所致的ALS分析37288例ALS各亚型存活时间（Tomik等2006)单上肢型单下肢型进行性延髓麻痹单肢型偏侧型比率10%90%男/女5.3/13.6/11.5/1平均病程(月)58.2就诊后平均存活(月)34.22928.743.7288例ALS各亚型存活时间（Tomik等2006)单上肢型38关键时期诊断的要点---找到肯定的运动神经元损害的依据及早找到“治疗窗”关键时期诊断的要点---找到肯定的运动神经元损害的依据39216/301试验的综合分析，降低风险35%。最新研究数据，降低风险67%。216/301试验的综合分析，降低风险35%。40利鲁唑组（n=17）CTX组（n=7）治疗前治疗后治疗前治疗后NAA/Cr1.85±0.161.93±0.16*1.94±0.171.92±0.16Cho/Cr1.03±0.111.02±0.101.06±0.091.09±0.15利鲁唑组和CTX组1H-MRS检查随访结果（NAA/Cr和Cho/Cr比值以X±S表示）*利鲁唑组NAA/Cr比值治疗前后比较:P<0.05,有统计学差异.利鲁唑组（n=17）CTX组（n=7）治疗前治疗后治疗前治疗41利鲁唑组CTX组治疗前治疗后治疗前治疗后ALS-FRS评分33.53±6.1033.70±6.4032.43±8.0232.29±7.89Appel评分44.94±17.5932.43±8.0248.43±20.1149.00±20.26利鲁唑和CTX治疗ALS病的两组临床评分比较两组治疗前后比P<0.05.在利鲁唑组和Appel量表-延髓部分评分随访由治疗前的9.05±5.29改善至8.23±4.29,P<0.05。利鲁唑组CTX组治疗前治疗后治疗前治疗后ALS-FRS评分342利鲁唑组（n=10）免疫治疗组（n=7）治疗前治疗后治疗前治疗后血浆谷氨酸浓度251.35±54.37205.74±55.33*261.89±50.01228.07±48.63不同治疗组对血浆谷氨酸浓度的影响（浓度单位为μmol·L-1)*利鲁唑组治疗前后血浆谷氨酸浓度下降,P<0.05利鲁唑组（n=10）免疫治疗组（n=7）治疗前治疗后治疗前治43ALS的危险因素的调查ALS流行率为5~7/10万人。潜在危险因素有高脂肪和低纤维食物、抽烟、住市郊、用运动和节食减肥者、强体力活动者。遗传因素，5~10%有遗传史。Distad.BJ等PhysMedRehabilClinNAm2008,19:633-651ALS的危险因素的调查ALS流行率为5~7/10万人。Dis44Riluzole®..98N=959Death,tracheostomyAnti-Positive:at18glutamatemonths50%ofRilutek®Follow-up18placebo-treatedvs.months57%in100mgdoseMulti-nationalarmaliveDrugNameDesignEndpointHypothesisCommentReferenceRiluzole3N=155DeathAnti-Positive:at12glutamatemonths,58%ofRilutek®Follow-up12placebo-treatedvs.months74%ofriluzoleFrancetreatedpatientsalive.DatasuggestedstrongereffectforbulbaronsetALSRiluzole®..98N=95945治疗ALS临床试验治疗组27例原发性ALSRilutek50mg/Bid延髓型占年龄(岁)病程(年)lithicumCarbonate150mg/Bid-tid血浆锂浓度达到0.4-0.8mEq/L25%66.9±1.963.8±1.7对照组28例原发性ALSRilutek50mg/Bid32%70.3±1.667.1±1.7治疗ALS临床试验治疗组27例原发性ALSRilutek546自身骨髓衍化造血干细胞移植治疗ALS患者的一年随访13例延髓麻痹并有严重肢体运动功能损害患者全身麻醉下将培养的自身骨髓衍化造血干细胞将C1C2骨板去除后直接注射到前角细胞。一年随访结果后9/13，术前术后肌电图改变，前角细胞存活明显好转。一年后1/13病情稳定，无进展或好转。3/13死亡于1.5、2和9月。结论上述干细胞移植是安全、有效、可进一步研究。DedeH等.Gytotherapy2009,11:18-25自身骨髓衍化造血干细胞移植治疗ALS患者的一年随访13例延髓47KNS-760704治疗ALS一.有相同结构Rilutek是有效治疗2-amino-6-trifluoromethoxy-benzothiazoleKNS-7607046®--tetraHydro-N6-propyl-2.6-benzothizaole-diaminedihydrochloride二.benzothiazole有相同的线粒体保护功能,（体内和体外证明)。三.KNS是Mirapex的同类物仅（6S）不同。两者减少（组织内ROX)阻止凋亡途路，阻止毒物对细胞存在的损害，四.KNS不作用于多巴胺受体。Gribkoff.VE.CNSNeurosciTher.2008,14:215-226KNS-760704治疗ALS一.有相同结构Gribkoff48在转基因ALS鼠中Riluzole和Sodiumphenylbutyrate合并治疗。NaPB是组胺脱乙酰酶抑制剂，是神经系统的保护剂。NaPB不干涉ALS患者所用的riluzole的药理作用。实验鼠是G93A转因子ALS鼠一组给予riluzole一组给予NaPB一组给予riluzole/NaPBriluzole/NaPB组存活期延长21.5%,体重减少小，抓力大，riluzole存活期延长7.5%NaPB组存活期延长12.8%在G93A实验鼠中H4的乙酰化增加NF-KappaBp50转移聚集在实验鼠的神经元核中。侧脑室角处的神经无死亡减少，星形胶质化减少。DelSignoreSJ.ArmyofrophLateralScler.2009,10:86-94在转基因ALS鼠中Riluzole和Sodiumpheny49在ALS中锂盐和丙戊酸钠能延迟ALS发生，改善神经症状，延长生存时间（实验室报道）在培养脑神经元中两者协同抗谷氨酸毒性可影响糖原合成激酶（GSK-3）的抑制改善GSK-3的丝氨酸的磷酸化作者在Gq3AALS鼠模型（SOD，基因模型鼠）腹腔内注射LiCl60mg/kgBid,VPA300mg/kgBid和两者同用的三组实验时象。在两者同用的一组，明显有上述三个指标的改善经单药治疗好。FengHL等.Neuroscience.2008,155:567-572在ALS中锂盐和丙戊酸钠能延迟ALS发生，改善神经在培养脑神50Gabapentin34N=152MVICin8armAnti-TrendtowardslowermusclesglutamatedeclineofarmNeurontin®2400mgdaily,6strengthinmonthsfollow-gabapentingroupUSAup(notsignificant)Gabapentin..35N=204MVICin8armAnti-Negative,poweredmusclesglutamateforlargeeffectsizeNeurontin®3600mgdailyUSA9monthsfollow-upGabapentin多中心二个治疗无效Gabapentin多中心二个治疗无效51Lamotrigine36N=30NordsscaleAnti-negativeGlutamateLamictal~Cross-overdesignSweden6weekcloseescalationto100mgLTGTIDfor16weeksLamotrigine37N=67ClinicalscaleAnti-negative