抗癌药物紫杉醇的研究进展课件

抗癌药物紫杉醇的

研究进展导师：杨凌研究员报告人：胡莹2005年10月SeminarI抗癌药物紫杉醇的

研究进展导师：杨凌研究员Se内容紫杉醇简介药用紫杉醇的药源问题药用紫杉醇的药效(水溶性)问题未来发展方向内容紫杉醇简介紫杉醇简介紫杉醇：二萜类化合物最早由太平洋红豆杉Taxus

brevifolia的树皮中分离广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症目前主要来源于红豆杉属植物紫杉醇简介紫杉醇：二萜类化合物理化性质英文名：Paclitaxel,Taxol®orTM分子式：C47H51NO4水溶性：0.7mg／ml稳定性：pH4～8稳定；pH<4较稳定；pH>8易分解；在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原；紫杉醇简介理化性质英文名：Paclitaxel,Taxol®or紫杉醇研发过程年代进展1958

NCI开始大规模植物药研发筛选1967发现紫杉醇抗癌活性1968从红豆杉中分离出紫杉醇1971完成结构鉴定1979发表作用机制1983临床Ⅰ试验1985临床II期1991临床III期1992

FDA批准上市紫杉醇简介NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一汤姆森科技桂冠奖RameshPanchagnula,InternationalJournalofPharmaceutics.1998(172)1-15.紫杉醇研发过程年代进展1958独特的药理作用机制3’位与β-tubulinN末端的1-31氨基酸残基结合2位与β-tubulin217-233氨基酸结合7位与β-tubulinArg282结合HeLF,OrrGA,HorwitzSBdrugDiscoveryToday2001:1153紫杉醇简介独特的药理作用机制3’位与β-tubulinN末市场需求抗癌一线用药

销售额年增长率5亿美元

理论需求量

2g/人,500万人/年1000kg/年实际销量

350kg/年紫杉醇简介紫杉醇供需相差十分悬殊

图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）市场需求抗癌一线用药紫杉醇简介紫杉醇供需相差十分悬殊图1：紫杉醇开发的关键问题上游产业——药源问题

下游制剂产业药效（活性、水溶性）安全性生物相容性紫杉醇开发的关键问题上游产业——药源问题药源问题红豆杉

主要原料植物国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种之一生长缓慢分布有限Taxol含量低

树皮中Taxol含量:0.00001-0.069%3000棵树=10吨树皮=1kgTaxol=500病人药源问题红豆杉药源问题解决办法（一）人工栽培采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗寻找红豆衫的替代物

从红豆杉非树皮部位提取产紫杉醇的非红豆杉植物优点：生长周期缩短简便、直接缺点：1、紫杉醇含量低生长缓慢2、提取工艺复杂药源问题解决办法（一）人工栽培优点：生长周期缩短药源问题解决办法（二）化学合成全合成1994年获得成功现有六种途径半合成以10-DABⅢ和BaccatinⅢ作为半合成原料获得紫杉醇新方法用10-DAT

缺点：合成过程相对复杂

（11步化学转化和7步分离）缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步

2、费用高，化学试剂昂贵3、总收率太低（2%）优点：1、原料枝叶含量丰富、提取相对容易，充分利用再生资源2、产率高

3、最具实用价值可以工业化生产

4、获取紫杉醇构效关系信息，进行结构改造药源问题解决办法（二）化学合成缺点：合成过程相对复杂缺点：1药源问题解决办法（三）生物方法组织和细胞培养微生物发酵生物合成研究阶段红豆杉生物合成途径基本明确10种相关酶基因被克隆表达利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量

优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定生长

2、适应市场、方便调节

3、成分简单，有利于分离纯化4、成本低、生长周期短

5、为半合成提供原料6、有望工业化生产缺点：1、产量低、不稳定

2、工业化放大研究药源问题解决办法（三）生物方法优点：1、摆脱自然因素，可长期药效问题紫杉醇水溶性很差0.77mM/L使用增溶剂：

聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇

存在问题稳定性和水溶性较差（7mm/L）过敏反应产生沉淀药效问题药效问题解决办法（一）——紫杉醇结构修饰和改造红色：活性必需基团蓝色：最易修饰基团KingstonDGI.TIBTECH1994,222-227药效问题解决办法（一）——紫杉醇结构修饰和改造红色：活性必需前药开发的要求水溶液中稳定性前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性原药药效问题解决办法（一）——修饰紫杉醇开发水溶性前药前药开发的要求药效问题解决办法（一）——修饰紫杉醇开发水溶性有价值的紫杉醇前药小分子修饰的紫杉醇前药丁二酸、戊二酸衍生物氨基酸衍生物N-甲基吡啶盐衍生物水溶性高分子支载的紫杉醇前药乙二醇（PEG）衍生物聚甲基丙烯酸的共聚物聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物R1R21COCH2N(CH3)2.CH3SO3HH2COCH2NSCH2COOHH3HCOCH2N(CH3)2.CH3SO3H4HCOCH(NH2).CH2Ph5DHAH有价值的紫杉醇前药小分子修饰的紫杉醇前药R1R21COCH2脂质体药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中靶向给药新剂型药质体：药物通过共价键与脂质结合提高靶向性，增加稳定性环糊精包合提高药物的稳定性、生物相容性大分子结合物给药系统利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫杉醇结合(7-succinylpaclitaxel-HAS结合物)提高靶向性、水溶性聚合物（微囊、微球等）用生物可降解聚合物包载紫杉醇生物适应性好可生物降解——紫杉醇药物输送体系药效问题解决办法（二）脂质体——紫杉醇药物输送体系药效问题解决办法（二）未来发展方向紫杉醇生产植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法Bristol-MyersSquibb公司获得2004总统绿色化学挑战奖-植物细胞发酵萃取制造抗癌药物Taxol如何控制植物细胞生产紫杉醇的不稳定性是难点之一未来发展方向紫杉醇生产未来发展方向药物安全性、生物相容性、耐药性毒性和药代动力学耐药化合物研究靶向药物的开发未来发展方向药物安全性、生物相容性、耐药性参考文献KingstonDGI.Taxol,amoleculeforallseasons,ChemicalCommunications2001,(10):867-880ArturoBattaglia,CarloBertucci,EzioBombardelli,etal.SynthesisandHASbindingcharacterisationofthewatersoluble7-succinylapaclitaxel,EurpeanJournalofMedicinalChemistry,2003(38):383-389.MathewAE,MejillanoMR,NathJP,etal.

SynthesisandEvaluationofSomeWater-solubleProdrugsandDerivativesofTaxolwithantitumor-activity.JournalofMedicinalChemistry,1992,35(1):145-151参考文献KingstonDGI.RameshPanchagnula,PharmaceuticalAspectsofPaclitaxel,InternationalJournalofPharmaceutics.1998(172)1-15.OberliesNH,KrollDJ

CamptothecinandTaxol:Historicachievemetnsinnaturalproductsresearch,JournalofNaturalProducts,200467(2):129-135FEBHeLF,OrrGA,HorwitzSB

NovelmoleculesthatinteractwithmicrotubulesandhavefunctionalactivitysimilartoTaxol(TM)

DrugDiscoveryToday20016(22):1153-1164元英进等《抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇》化学工业出版社，2002DanielGuenard,

FrancoiseGueritte-Voegelein,TaxolandTaxotere:Discovery,Chemistry,andStructure-ActivityRelationshipsAcc.Chem.Res.1993,26,160-167

参考文献RameshPanchagnula,Pharmaceut敬请老师和同学批评指正!谢谢!敬请老师和同学批评指正!“一别两宽，各生欢喜”出自敦煌山洞出土的唐朝人“放妻协议”,这份离婚协议书的主要内容是：“凡为夫妇之因，前世三生结缘，始配今生为夫妇。若结缘不合，比是冤家，故来相对；即以二心不同，难归一意，快会及诸亲，各还本道。愿妻娘子相离之后，”一别两宽，各生欢喜“,意思就是：我们好聚好散吧“一别两宽，各生欢喜”出自敦煌山洞出土的唐朝人“放妻协议”,

事不出，不知谁近谁远。人不品，不知谁浓谁淡！利不尽，不知谁聚谁散。人不穷，不知谁冷谁暖！水不试，不知哪深哪浅，人不交，不知谁好谁坏！或许，当一段不知疲倦的旅途结束，只有站在终点的人，才会感觉到累，其实我一直都明白，能一直和一人做伴，实属不易。茫茫人海，有多少人能风雨邂逅？尘缘万千，有多少人能相依相伴？不是所有的遇见都能守候，不是所有的情缘都能拥有，不是所有的爱，都能携手同行，不是所有的故事，都可以写下完美的结局……或许，当一段不知疲倦的旅途结束，只有站在终点的人，才会感最近很流行的一段话：“如果我用你待我的方式来待你，恐怕你早已离去！”这句话，适合任何关系!凡事换个角度，假如你是我，未必能有我大度。男人是条狼，选对了保护你，选错了折磨你！女人是条蛇，选对了缠着你，选错了毒死你！朋友是条路，选对了帮着你，选错了绕死你！真诚的人，走着走着，就走进了心里。虚伪的人，走着走着，就淡出了视线。抗癌药物紫杉醇的研究进展课件抗癌药物紫杉醇的

研究进展导师：杨凌研究员报告人：胡莹2005年10月SeminarI抗癌药物紫杉醇的

研究进展导师：杨凌研究员Se内容紫杉醇简介药用紫杉醇的药源问题药用紫杉醇的药效(水溶性)问题未来发展方向内容紫杉醇简介紫杉醇简介紫杉醇：二萜类化合物最早由太平洋红豆杉Taxus

brevifolia的树皮中分离广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症目前主要来源于红豆杉属植物紫杉醇简介紫杉醇：二萜类化合物理化性质英文名：Paclitaxel,Taxol®orTM分子式：C47H51NO4水溶性：0.7mg／ml稳定性：pH4～8稳定；pH<4较稳定；pH>8易分解；在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原；紫杉醇简介理化性质英文名：Paclitaxel,Taxol®or紫杉醇研发过程年代进展1958

NCI开始大规模植物药研发筛选1967发现紫杉醇抗癌活性1968从红豆杉中分离出紫杉醇1971完成结构鉴定1979发表作用机制1983临床Ⅰ试验1985临床II期1991临床III期1992

FDA批准上市紫杉醇简介NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一汤姆森科技桂冠奖RameshPanchagnula,InternationalJournalofPharmaceutics.1998(172)1-15.紫杉醇研发过程年代进展1958独特的药理作用机制3’位与β-tubulinN末端的1-31氨基酸残基结合2位与β-tubulin217-233氨基酸结合7位与β-tubulinArg282结合HeLF,OrrGA,HorwitzSBdrugDiscoveryToday2001:1153紫杉醇简介独特的药理作用机制3’位与β-tubulinN末市场需求抗癌一线用药

销售额年增长率5亿美元

理论需求量

2g/人,500万人/年1000kg/年实际销量

350kg/年紫杉醇简介紫杉醇供需相差十分悬殊

图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）市场需求抗癌一线用药紫杉醇简介紫杉醇供需相差十分悬殊图1：紫杉醇开发的关键问题上游产业——药源问题

下游制剂产业药效（活性、水溶性）安全性生物相容性紫杉醇开发的关键问题上游产业——药源问题药源问题红豆杉

主要原料植物国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种之一生长缓慢分布有限Taxol含量低

树皮中Taxol含量:0.00001-0.069%3000棵树=10吨树皮=1kgTaxol=500病人药源问题红豆杉药源问题解决办法（一）人工栽培采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗寻找红豆衫的替代物

从红豆杉非树皮部位提取产紫杉醇的非红豆杉植物优点：生长周期缩短简便、直接缺点：1、紫杉醇含量低生长缓慢2、提取工艺复杂药源问题解决办法（一）人工栽培优点：生长周期缩短药源问题解决办法（二）化学合成全合成1994年获得成功现有六种途径半合成以10-DABⅢ和BaccatinⅢ作为半合成原料获得紫杉醇新方法用10-DAT

缺点：合成过程相对复杂

（11步化学转化和7步分离）缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步

2、费用高，化学试剂昂贵3、总收率太低（2%）优点：1、原料枝叶含量丰富、提取相对容易，充分利用再生资源2、产率高

3、最具实用价值可以工业化生产

4、获取紫杉醇构效关系信息，进行结构改造药源问题解决办法（二）化学合成缺点：合成过程相对复杂缺点：1药源问题解决办法（三）生物方法组织和细胞培养微生物发酵生物合成研究阶段红豆杉生物合成途径基本明确10种相关酶基因被克隆表达利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量

优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定生长

2、适应市场、方便调节

3、成分简单，有利于分离纯化4、成本低、生长周期短

5、为半合成提供原料6、有望工业化生产缺点：1、产量低、不稳定

2、工业化放大研究药源问题解决办法（三）生物方法优点：1、摆脱自然因素，可长期药效问题紫杉醇水溶性很差0.77mM/L使用增溶剂：

聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇

存在问题稳定性和水溶性较差（7mm/L）过敏反应产生沉淀药效问题药效问题解决办法（一）——紫杉醇结构修饰和改造红色：活性必需基团蓝色：最易修饰基团KingstonDGI.TIBTECH1994,222-227药效问题解决办法（一）——紫杉醇结构修饰和改造红色：活性必需前药开发的要求水溶液中稳定性前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性原药药效问题解决办法（一）——修饰紫杉醇开发水溶性前药前药开发的要求药效问题解决办法（一）——修饰紫杉醇开发水溶性有价值的紫杉醇前药小分子修饰的紫杉醇前药丁二酸、戊二酸衍生物氨基酸衍生物N-甲基吡啶盐衍生物水溶性高分子支载的紫杉醇前药乙二醇（PEG）衍生物聚甲基丙烯酸的共聚物聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物R1R21COCH2N(CH3)2.CH3SO3HH2COCH2NSCH2COOHH3HCOCH2N(CH3)2.CH3SO3H4HCOCH(NH2).CH2Ph5DHAH有价值的紫杉醇前药小分子修饰的紫杉醇前药R1R21COCH2脂质体药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中靶向给药新剂型药质体：药物通过共价键与脂质结合提高靶向性，增加稳定性环糊精包合提高药物的稳定性、生物相容性大分子结合物给药系统利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫杉醇结合(7-succinylpaclitaxel-HAS结合物)提高靶向性、水溶性聚合物（微囊、微球等）用生物可降解聚合物包载紫杉醇生物适应性好可生物降解——紫杉醇药物输送体系药效问题解决办法（二）脂质体——紫杉醇药物输送体系药效问题解决办法（二）未来发展方向紫杉醇生产植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法Bristol-MyersSquibb公司获得2004总统绿色化学挑战奖-植物细胞发酵萃取制造抗癌药物Taxol如何控制植物细胞生产紫杉醇的不稳定性是难点之一未来发展方向紫杉醇生产未来发展方向药物安全性、生物相容性、耐药性毒性和药代动力学耐药化合物研究靶向药物的开发未来发展方向药物安全性、生物相容性、耐药性参考文献KingstonDGI.Taxol,amoleculeforallseasons,ChemicalCommunications2001,(10):867-880ArturoBattaglia,CarloBertucci,EzioBombardelli,etal.SynthesisandHASbindingcharacterisationofthewatersoluble7-succinylapaclitaxel,EurpeanJournalofMedicinalChemistry,2003(38):383-389.MathewAE,MejillanoMR,NathJP,etal.

SynthesisandEvaluationofSomeWater-solubleProdrugsandDerivativesofTaxolwithantitumor-activity.JournalofMedicinalChemistry,1992,35(1):145-151参考文献KingstonDGI.RameshPanchagnula,PharmaceuticalAspectsofPaclitaxel,InternationalJournalofPharmaceutics.1998(172)1-15.OberliesNH,KrollDJ

CamptothecinandTaxol:Historicachievemetnsinnaturalproductsresearch,JournalofNaturalProducts,200467(2):129-135FEBHeLF,OrrGA,HorwitzSB

Novelmol