第十一章组胺受体拮抗剂与抗过敏药和抗溃疡药课件

12/20/202212/20/2022化工与制药工程系第十一章组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药HistamineReceptorsAntagonistsAntiallergicandAntiulcerDrugs112/14/202212/14/2022化工与制药工程系第十组胺Histamine组胺的生理作用组胺的结构组胺的生物合成组胺的存在和释放组胺受体2组胺Histamine组胺的生理作用2Histamine的生理作用重要的化学递质在细胞之间传递信息参与一系列复杂的生理过程3Histamine的生理作用重要的化学递质3

组胺的结构Histamine

4（5）-（2-氨乙基）咪唑4

组胺的结构Histamine

4（5）-（2-氨乙基）咪Histamine的生物合成组胺酸脱羧酶HistamineHistidine组氨酸5Histamine的生物合成组胺酸脱羧酶HistamineH组胺的存在和释放存在于肥大细胞中组胺释放进入细胞间液当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时肥大细胞的细胞膜改变,释放介质，引起过敏反应6组胺的存在和释放存在于肥大细胞中6组胺受体受体组织作用H1肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌收缩毛细血管松弛大脑失眠（唤醒）H2胃酸分泌导气管和血管平滑肌松弛心脏正性变时和变力免疫活性细胞抑制细胞功能H3脑抑制组胺的合成与释放肺抑制组胺的合成与释放以及神经元的收缩7组胺受体受体组织作用抗组胺药物分类组胺酸脱羧酶抑制剂阻断组胺释放的抗组胺药色甘酸钠

受体拮抗剂

组胺H1受体拮抗剂抗过敏药组胺H2受体拮抗剂抗溃疡药8抗组胺药物分类组胺酸脱羧酶抑制剂8

第一节

抗过敏药（AntiallergicDrugs）9

第一节

抗过敏药（AntiallergicDrug本节要点H1受体拮抗剂的类型及特点重点药物马来酸氯苯那敏氯雷他定西替利嗪非镇静性抗组胺药10本节要点H1受体拮抗剂的类型及特点10抗过敏药（Antiallergicdrugs）近20年全球变态反应性疾病发病率成倍增长，世界变态反应组织（WAO）指出，全球变态反应患病率高达22%美国过敏性疾病的发病率约为20％-40％，已成为美国第六大慢性疾病。欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为10％-20％英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。在中国，过敏性鼻炎的患者接近1.5亿，过敏性哮喘的患者接近2000万，世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。11抗过敏药（Antiallergicdrugs）近20年全球哌罗克生Piperoxan早期经典的抗组胺药物1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生对支气管痉挛有保护作用开始H1受体拮抗剂研究12哌罗克生Piperoxan早期经典的抗组胺药物12电子等排原理组胺H1受体拮抗剂分类

13电子等排原理组胺H1受体拮抗剂分类13组胺H1受体拮抗剂分类

乙二胺类

曲吡那敏；哌嗪类

西替利嗪；氨基醚类

苯海拉明；

丙胺类

氯苯那敏；

三环类

氯雷他定；哌啶类咪唑斯汀14组胺H1受体拮抗剂分类乙二胺类曲吡那敏；一、乙二胺类H1受体拮抗剂基本结构：Ar,Ar’可为苯基、取代苯基或杂环R及R’常为甲基，也可环合成杂环。15一、乙二胺类H1受体拮抗剂基本结构：15作用特点：抗组胺作用弱于其他结构类型具有中等程度的中枢镇静作用可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。一、乙二胺类H1受体拮抗剂16作用特点：一、乙二胺类H1受体拮抗剂16

乙二胺类代表药物曲吡那敏（Tripelennamine）吡啶基17乙二胺类代表药物曲吡那敏（Tripelennamine）吡

见效快，效果强，而且作用时间长，非镇静Cetirizine*西替利嗪（仙特明）乙二胺类代表药物乙二胺结构环化成哌嗪环18见效快，效果强，而且作用时间长，非镇静Cetirizine二、氨基醚类H1受体拮抗剂

基本结构：在研究双芳烷基胺类药物的过程中，考虑到和基团是电子等排体，得到氨基醚类活性化合物，而产生抗组胺作用19二、氨基醚类H1受体拮抗剂

基本结构：19氨基醚类代表药物苯海拉明

抗过敏药,对抗组织胺引起的毛细血管扩张和通透性增加。也用于晕动病的治疗有明显的中枢镇静作用常见嗜睡、头晕、口干等不良反应

苯海拉明Diphenhydramine“白加黑”黑片里什么成分让我夜里睡的香？20氨基醚类代表药物苯海拉明苯海拉明Diphen氯马斯汀

非镇静性抗组胺药氯马斯汀Clemastine氨基醚类代表药物21氯马斯汀非镇静性抗组胺药氯马斯汀Clemastine氨三、丙胺类H1受体拮抗剂基本结构：运用电子等排原理，将上述乙二胺和氨基醚类药物结构中的N、O用—CH—代替获得丙胺结构的化合物。22三、丙胺类H1受体拮抗剂基本结构：22三、丙胺类H1受体拮抗剂作用特点：丙胺类化合物的脂溶性较乙二胺和氨基醚类药物有所增加，抗组胺作用很强，作用时间也长。与乙二胺类、氨基醚类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。

23三、丙胺类H1受体拮抗剂作用特点：23丙胺类代表药

氯苯那敏（Chlorphenamine）曲普利啶（Triprolidine）几何异构体，反＝1000顺阿伐斯汀（Acrivastine）非镇静性抗组胺药24丙胺类代表药

氯苯那敏曲普利啶（Triprolidine）阿马来酸氯苯那敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍扑尔敏为消旋的ChlorphenamineMaleateChlorphenamineMaleate扑尔敏氯苯吡胺化学名：25马来酸氯苯那敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙马来酸氯苯那敏代谢：

吸收迅速而完全排泄缓慢

作用持久极性代谢物–N-去一甲基–N-去二甲基–N-氧化物

26马来酸氯苯那敏代谢：

26马来酸氯苯那敏作用：

作用较强，用量少，副作用小用于过敏性疾病–鼻炎，皮肤粘膜的过敏–荨麻疹，血管舒张性鼻炎枯草热–接触性皮炎–药物和食物引起的过敏性疾病副作用为嗜睡，口渴和多尿等。27马来酸氯苯那敏作用：

27马来酸氯苯那敏的合成

Sandmeyer反应Leuckart反应Cl氯化缩合缩合成盐28马来酸氯苯那敏的合成Sandmeyer反应LeuckarSandmeyer反应重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或溴代芳烃29Sandmeyer反应重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到Leuckart反应醛或酮在高温下与甲酸铵反应得伯胺，除甲酸铵外，反应也可以用取代的甲酸铵或甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺DMF醛酮的还原胺化

30Leuckart反应醛或酮在高温下与甲酸铵反应得伯胺，N,四、三环类化合物

基本结构将双芳烷基类化合物的二个苯环用适当的基团连接在一起，则可以得到三环类化合物连接基团可以是碳原子，也可以是硫或氧等杂原子，可以是一个原子，也可以是二个原子的短链。31四、三环类化合物基本结构31四、三环类化合物

作用特点：较强的H1受体拮抗作用并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用适用于过敏性疾病–荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它32四、三环类化合物作用特点：32异丙嗪Promethazine酮替芬Ketotifen氯雷他定（Loratadine）地氯雷他定（Desloratadine）赛庚啶Cyproheptadine三环类化合物代表药33异丙嗪Promethazine酮替芬Ketotifen氯三环类化合物代表药盐酸赛庚啶其盐酸盐含1.5个结晶水作用强于马来酸氯苯那敏并有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。34三环类化合物代表药其盐酸盐含1.5个结晶水34H1受体拮抗剂的发展

第一代H1受体拮抗剂非镇静性抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药第三代非镇静性抗组胺药35H1受体拮抗剂的发展

第一代H1受体拮抗剂35H1受体拮抗剂的发展

第一代H1受体拮抗剂易于通过血脑屏障进入中枢脂溶性较高产生中枢抑制和镇静的副作用选择性不够强呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用马来酸氯苯那敏盐酸赛庚啶36H1受体拮抗剂的发展

第一代H1受体拮抗剂马来酸氯苯那敏

非镇静性H1受体拮抗剂难以通过血脑屏障进入中枢引入亲水性基团克服镇静作用西替利嗪对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用氯雷他定H1受体拮抗剂的发展

37非镇静性H1受体拮抗剂H1受体拮抗剂的发展

37第二代非镇静性抗组胺药目前世界抗过敏药市场主要份额由UCB的西替利嗪和先灵葆雅（ScheringPlough）的氯雷他定占据。西替利嗪是欧洲主要抗组胺药，在我国亦占有压倒性优势38第二代非镇静性抗组胺药目前世界抗过敏药市场主要份额由38氯雷他定

loratadine

开瑞坦片

先灵葆雅公司非镇静性长效三环类抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药39氯雷他定

loratadine

开瑞坦片

先灵葆雅公司氯雷他定

loratadine

开瑞坦片

先灵葆雅公司为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。与其他三环类抗组胺药的主要区别：用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低第二代非镇静性抗组胺药40氯雷他定

loratadine

开瑞坦片

先灵葆雅公司氯雷他定合成

醇解

烷基化

脱醇格氏反应

环合

去甲基同时酰胺化

41氯雷他定合成醇解烷基化脱醇格氏反应环合去甲基同时酰氯雷他定合成

醇解

烷基化

脱醇格氏反应

环合

去甲基同时酰胺化

地氯雷他定42氯雷他定合成醇解烷基化脱醇格氏反应环合去甲基同时酰2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐将二甲胺基用环状的叔胺（哌嗪）进行取代选择性作用于H1受体作用强持久第二代非镇静性抗组胺药不易透过血脑屏障对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小第二代非镇静性抗组胺药盐酸西替利嗪

432-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸盐酸西替利嗪合成44盐酸西替利嗪合成44哌啶类非镇静性抗组胺药45哌啶类非镇静性抗组胺药45已撤销的非镇静性抗组胺药与某些药物（如某些抗生素及抗真菌药等）合用时可致严重的心脏病因心脏毒性撤消（息斯敏）46已撤销的非镇静性抗组胺药与某些药物（如某些抗生素及抗真菌药等已撤销的非镇静性抗组胺药1999年，Janssen(杨森)公司自愿在全球撤消，FDA支持杨森公司撤消息斯敏的决定2002年SFDA要求生产企业严密观察和监测该药品的不良反应，提示临床注意合理使用2007年3月9日SFDA注销了该品种的批准文号。现在，在市面上购买的息斯敏已经不是以阿司咪唑为主要成分，而是息斯敏品牌的氯雷他定片。47已撤销的非镇静性抗组胺药1999年，Janssen(杨森)公第三代抗组胺药非索非那定

特非那定代谢物羧酸特非那定左旋西替利嗪

西替利嗪的单一光学异构体

地氯雷他定

氯雷他定代谢物去乙氧羧基氯雷他定

去甲基阿司咪唑阿司咪唑代谢物48第三代抗组胺药非索非那定48非镇静性抗组胺药总结

氯马斯汀（氨基醚类）阿伐斯汀（丙胺类）西替利嗪（哌嗪类）氯雷他定（三环类）第三代抗组胺药49非镇静性抗组胺药总结

氯马斯汀（氨基醚类）49抗组胺药构效关系Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取代．两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物．NR1R2一般为叔胺，也可为环的一部分X＝N(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或C(丙胺类)50抗组胺药构效关系Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有抗组胺药构效关系n通常为2，芳环与叔氮原子距离为50～60nm两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异51抗组胺药构效关系51案例讨论在考试前的星期五，学生小王因对磺胺类抗菌药过敏，发生皮疹。他来到你的药房寻求一种抗过敏药，他还有有很多功课必须在周末复习，下列抗过敏药哪个最适合小王的需要？并指出药物结构特征。52案例讨论在考试前的星期五，学生小王因对磺胺类抗菌药过敏，发生ABDC氯雷他定异丙嗪马来酸氯苯那敏盐酸苯海拉明案例讨论53ABDC氯雷他定异丙嗪马来酸氯苯那敏盐酸苯海拉明案例讨论53第二节抗溃疡药（AntiulcerDrugs）54第二节抗溃疡药（AntiulcerDrugs）54

消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一般人口中，约有5-10%在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。 55消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一般人口中粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤溃疡非溃疡溃疡的成因图攻击因子56粘膜、粘液防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌溃疡非溃疡溃疡的成因图各类抗胃溃疡药物抗微生物药物

加强保护因子的药物抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药粘膜保护药57各类抗胃溃疡药物抗微生物药物加强保护因子的药物抑制攻击因子一．抗酸药各类抗胃溃疡药物58一．抗酸药各类抗胃溃疡药物58质子泵抑制剂抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药二．抑制胃酸分泌药各类抗胃溃疡药物哌仑西平，阿托品西咪替丁，雷尼替丁奥美拉唑丙谷胺59质子泵抑制剂抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药二．抑制胃硫糖铝三．粘膜保护药枸椽酸铋钾各类抗胃溃疡药物60硫糖铝三．粘膜保护药枸椽酸铋钾各类抗胃溃疡药物60四．抗微生物药物各类抗胃溃疡药物1982年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因

2005年的诺贝尔生理学和医学奖

61四．抗微生物药物各类抗胃溃疡药物2005年的诺贝尔生理学和医本节要点重点药物-西咪替丁

结构、性质、作用-雷尼替丁结构、性质、作用-奥美拉唑

作用机制、前药、合成熟悉抗溃疡药的分类掌握H2受体拮抗剂的构效关系了解H2受体拮抗剂的发展过程62本节要点重点药物62一、H2受体拮抗剂

H2-ReceptorAntagonist发展分类典型药物构效关系63一、H2受体拮抗剂

H2-ReceptorAntagon组胺（H2）受体拮抗剂的发现合理药物设计Rationaldrugdesign64组胺（H2）受体拮抗剂的发现合理药物设计64组胺的研究早在1920年以前，人们发现在狗身上注射组胺能刺激胃酸的分泌后来发现组胺是胃内壁的主要成分从而表明组胺参与胃酸分泌的生理过程。65组胺的研究早在1920年以前，人们发现在狗身上注射组胺能刺激抗组胺药物H1受体拮抗剂抗过敏疾病但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用H2受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关组胺的研究66抗组胺药物组胺的研究66

开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物671964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始保留部分改变部分组胺的结构改造从组胺的结构改造出发–因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用68保留部分改变部分68假想的H2受体拮抗剂69假想的H2受体拮抗剂69发现微弱作用的拮抗剂胍基四年研究200多个组胺衍生物

发现胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想70发现微弱作用的拮抗剂胍基四年研究200多个组胺衍生物70

第一个H2受体拮抗剂

侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲拮抗作用较胍基组胺强100倍，且选择性好口服无效布立马胺（burimamide）71

第一个H2受体拮抗剂

侧链增长为四碳原子布立马胺（bur

布立马胺（咪丁硫脲）的构效分析

布立马胺咪唑环的pka为7.25（37℃），比组胺的咪唑环的pka（pka5.80）大，离子化倾向较大通过侧链的变化，使布立马胺的咪唑环pka值更接近组胺，可与受体更好的作用，增加拮抗活性布立马胺（burimamide）72

布立马胺（咪丁硫脲）的构效分析

布立马胺咪唑环的pka得到甲硫咪脲（甲硫米特Metiamide）

侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链环的5位接上甲基位阻大，限制了侧链的自由旋转73得到甲硫咪脲（甲硫米特Metiamide）

侧链次甲基换成甲硫咪脲（甲硫米特）证实了设想

体外抑制胃酸分泌的作用比布立马胺大10倍，是一个有效的抑制剂体内试验：对抗组胺引起的胃酸分泌作用，强5倍74甲硫咪脲（甲硫米特）证实了设想

体外抑制胃酸分泌的作用比布立甲硫咪脲（甲硫米特）被枪毙

在初步的临床研究中，观察到

–肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止甲硫米特所产生的粒细胞减少的原因最终归结于分子结构中硫脲基团转向于非硫脲结构的H2受体拮抗剂的研究

硫脲基团75甲硫咪脲（甲硫米特）被枪毙

在初步的临床研究中，观察到

得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求西咪替丁甲硫米特76得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基西咪替丁甲硫1964

1966

1968

1970

1972

1974

1976

19787719641966西咪替丁的成功第一个H2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法，人称胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命。药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物78西咪替丁的成功第一个H2受体拮抗剂药物78西咪替丁项目负责人的感受

“最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。”1988年的诺贝尔生理医学奖

79西咪替丁项目负责人的感受79合理药物设计RationalDrugDesign在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构传统的筛选方法：西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！如全部合成，需一千八百万化学家工作四年“Theyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.”80合理药物设计RationalDrugDesign“The雷尼替丁的发现

Me-tooDrug

Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-tooH2受体拮抗剂选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性1983年上市，第二个上市的H2受体拮抗剂

雷尼替丁西咪替丁81雷尼替丁的发现Me-tooDrug

Glaxo公司亦步噻唑类的发现1986年法莫替丁上市1988年尼扎替丁上市82噻唑类的发现1986年法莫替丁上市82典型药物

西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱，泰胃美第一代H2受体拮抗剂咪唑类

83典型药物

西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱，泰胃美化学名：N-氰基-N’-甲基-N’’-｛2-〔（5-甲基-1H-4-咪唑基）-甲基〕硫基｝乙基胍性质：1）咪唑环：弱碱性，饱和水溶液pH～102）氰胍：中性，强酸条件下pH1高温100加热2小时，氰基失去3）代谢：S氧化，咪唑环甲基羟基化对细胞色素P450有抑制作用西咪替丁

Cimetidine1251234典型药物84化学名：N-氰基-N’-甲基-N’’-｛2-〔（5-甲基-1治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发副作用与雌激素受体有亲和作用

长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用停药后可消失1251234西咪替丁

Cimetidine典型药物85治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发1251234西咪

西咪替丁合成分析典型药物86典型药物86西咪替丁的合成路线8787晶型问题:西咪替丁有A、B、C、Z、H等多种晶型，这些不同晶型的产品物理常数不同。从有机溶剂中可得A型晶，其药检质量，生物利用度及疗效最佳，它的mp.139～l44℃。生产中用水结晶可降低成本，但产品为混晶型。Mp.136～l44℃，影响质量和疗效。88晶型问题:西咪替丁有A、B、C、Z、H等多种晶型，这些不同晶呋喃类雷尼替丁Ranitidine

N‘-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺

性质：

1）潮解后色变深。2）反式；顺式无活性3）在注射用含氨基酸的营养液中，置室温24小时内保持稳定。4）代谢：N氧化，S氧化和N－去甲基失活。第二个上市的H2受体拮抗剂典型药物89呋喃类雷尼替丁RanitidineN‘-甲基-N-[2-[雷尼替丁Ranitidine

为竞争性H2受体拮抗剂，抑制胃酸分泌的强度约为西咪替丁的5~8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，有速效和长效的特点。副作用较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小典型药物90雷尼替丁Ranitidine为竞争性H2受体拮抗剂，抑制胃雷尼替丁的合成Mannich反应91雷尼替丁的合成Mannich反应91法莫替丁

Famotidine噻唑类噻唑环氨磺酰脒基胍基

尼扎替丁（Nizatidine）用雷尼替丁的侧链和法莫替丁的母核拼合而成雷尼替丁Ranitidine

Me-tooDrug

典型药物92法莫替丁Famotidine噻唑类噻唑环氨磺酰脒MeToo药物：通常是指基于已经发现的药物的结构骨架，通过取代基团或侧链的变化，使得活性，生物利用度等提高或毒性降低，并绕开专利的药物。MeToo

Drug93MeToo药物：通常是指基于已经发现的药物的结构骨架，通过

尽管“MeToo”这个词的原义带有讽刺的意义，但时至今日，包括西方在内的大制药公司仍然经常采用这种策略，他们也称之为快速跟进（fast-follower）策略。据统计，在1975~1994年的20年间共上市的1061个新药中，“MeToo”药物就占了76%。可见新药的模仿性创新一直是新药研究开发的一条主要途径。MeToo

Drug94尽管“MeToo”这个词的原义带有讽刺的意H2受体拮抗剂的构效关系西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁五元杂环脒脲基团95H2受体拮抗剂的构效关系西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁五元H2受体拮抗剂的构效关系1、碱性或碱性基团取代的芳杂环为活性必要基团；和受体产生离子键相互作用2、具有平面极性“脒脲基团”，可与受体发生氢键键合的相互作用3、易曲挠的四原子链起连接作用，以含硫为佳。96H2受体拮抗剂的构效关系1、碱性或碱性基团取代的芳杂环为活性二、质子泵抑制剂

Protonpumpinhibitors97二、质子泵抑制剂

Protonpumpinhibitor质子泵抑制剂的作用特点质子泵即H+/K+-ATP酶1、作用面广2、作用最强3、作用专一，选择性高，副作用较小98质子泵抑制剂的作用特点质子泵即H+/K+-ATP酶98奥美拉唑Omeprazole

洛塞克，奥克第一个上市的质子泵抑制剂典型药物99奥美拉唑Omeprazole

洛塞克，奥克典型药物99

5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑苯并咪唑吡啶环亚磺酰基化学结构特点：

苯并咪唑环，吡啶环和联结的亚磺酰基构成

奥美拉唑Omeprazole

典型药物100 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶苯并咪唑，弱酸性吡啶环，弱碱性性质：具有弱碱性和弱酸性水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存。遇酸不稳定，一般作成肠溶胶囊

奥美拉唑Omeprazole

典型药物101苯并咪唑，弱酸性吡啶环，弱碱性性质：奥美拉唑Omepr左旋体有活性，药用外消旋体。SROR'S-异构体伊索拉唑，又名埃索美拉唑硫上两个烃基不同时，硫有手性，亚砜具光学活性102左旋体有活性，药用外消旋体。SROR'S-异构体硫上两个烃基作用机制奥美拉唑本身是无活性的前药，在胃壁细胞的酸性环境中不稳定，经重排转化为磺酸或次磺酰胺，然后和H+/K+-ATP酶的巯基形成共价连结，抑制该酶的活性。该复合物可被谷胱甘肽和半胱氨酸等内源性巯基化合物还原，再经重排转化后，在肝脏经氧化再转化为奥美拉唑。该过程被称为奥美拉唑循环（Omeprazalecycle）或前药循环（Prodrugcycle）。典型药物103作用机制奥美拉唑本身是无活性的前药，在胃壁细胞的酸性环境中不104104奥美拉唑临床应用：

三联：次枸橼酸铋+甲硝唑+阿莫西林（克拉霉素）根治率73％～94％四联：奥美拉唑＋三联根治率96.4％～98.1％ 临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等。治愈率高于H2受体拮抗剂典型药物105奥美拉唑临床应用：典型药物105奥美拉唑的合成逆合成分析106奥美拉唑的合成逆合成分析106中间体（Ⅰ）的制备：

奥美拉唑的合成（Ⅰ）107中间体（Ⅰ）的制备：奥美拉唑的合成（Ⅰ）107中间体（Ⅱ）的制备：（Ⅱ）奥美拉唑的合成108中间体（Ⅱ）的制备：（Ⅱ）奥美拉唑的合成108中间体（Ⅰ）和（Ⅱ）的缩合：奥美拉唑的合成109中间体（Ⅰ）和（Ⅱ）的缩合：奥美拉唑的合成109其它质子泵抑制剂具有三个部分兰索拉唑潘妥拉唑吡啶环亚磺酰基苯并咪唑环110其它质子泵抑制剂具有三个部分兰索拉唑潘妥拉唑吡啶环亚磺酰基苯

质子泵抑制剂的缺陷

不宜长期连续使用–长期抑制胃酸分泌导致高胃泌素血症–可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌希望得到可逆的质子泵抑制剂–非共价键的结合111

质子泵抑制剂的缺陷

不宜长期连续使用111抗胃溃疡药物小结重点药物–西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑H2受体拮抗剂质子泵抑制剂合理药物设计抗溃疡药物的类别112抗胃溃疡药物小结重点药物1121、H1受体拮抗剂主要有哪几大结构类型？各举一例。2、写出盐酸西替利嗪、氯雷他定的结构，分析其中枢镇静副作用小的原因。3、什么是奥美拉唑循环（Omeprazalecycle）或前药循环（Prodrugcycle）？奥美拉唑的合成？思考题1131、H1受体拮抗剂主要有哪几大结构类型？各举一例。思考题114、在BritishPharmacopoeia2009中盐酸雷尼替丁的条目下，记载了一些雷尼替丁的杂质，如下。试从药物合成路线出发，说明这些杂质可能的来源。（1）（2）（3）（4）1144、在BritishPharmacopoeia2009中Thankyou！115Thankyou！11512/20/202212/20/2022化工与制药工程系第十一章组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药HistamineReceptorsAntagonistsAntiallergicandAntiulcerDrugs11612/14/202212/14/2022化工与制药工程系第十组胺Histamine组胺的生理作用组胺的结构组胺的生物合成组胺的存在和释放组胺受体117组胺Histamine组胺的生理作用2Histamine的生理作用重要的化学递质在细胞之间传递信息参与一系列复杂的生理过程118Histamine的生理作用重要的化学递质3

组胺的结构Histamine

4（5）-（2-氨乙基）咪唑119

组胺的结构Histamine

4（5）-（2-氨乙基）咪Histamine的生物合成组胺酸脱羧酶HistamineHistidine组氨酸120Histamine的生物合成组胺酸脱羧酶HistamineH组胺的存在和释放存在于肥大细胞中组胺释放进入细胞间液当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时肥大细胞的细胞膜改变,释放介质，引起过敏反应121组胺的存在和释放存在于肥大细胞中6组胺受体受体组织作用H1肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌收缩毛细血管松弛大脑失眠（唤醒）H2胃酸分泌导气管和血管平滑肌松弛心脏正性变时和变力免疫活性细胞抑制细胞功能H3脑抑制组胺的合成与释放肺抑制组胺的合成与释放以及神经元的收缩122组胺受体受体组织作用抗组胺药物分类组胺酸脱羧酶抑制剂阻断组胺释放的抗组胺药色甘酸钠

受体拮抗剂

组胺H1受体拮抗剂抗过敏药组胺H2受体拮抗剂抗溃疡药123抗组胺药物分类组胺酸脱羧酶抑制剂8

第一节

抗过敏药（AntiallergicDrugs）124

第一节

抗过敏药（AntiallergicDrug本节要点H1受体拮抗剂的类型及特点重点药物马来酸氯苯那敏氯雷他定西替利嗪非镇静性抗组胺药125本节要点H1受体拮抗剂的类型及特点10抗过敏药（Antiallergicdrugs）近20年全球变态反应性疾病发病率成倍增长，世界变态反应组织（WAO）指出，全球变态反应患病率高达22%美国过敏性疾病的发病率约为20％-40％，已成为美国第六大慢性疾病。欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为10％-20％英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。在中国，过敏性鼻炎的患者接近1.5亿，过敏性哮喘的患者接近2000万，世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。126抗过敏药（Antiallergicdrugs）近20年全球哌罗克生Piperoxan早期经典的抗组胺药物1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生对支气管痉挛有保护作用开始H1受体拮抗剂研究127哌罗克生Piperoxan早期经典的抗组胺药物12电子等排原理组胺H1受体拮抗剂分类

128电子等排原理组胺H1受体拮抗剂分类13组胺H1受体拮抗剂分类

乙二胺类

曲吡那敏；哌嗪类

西替利嗪；氨基醚类

苯海拉明；

丙胺类

氯苯那敏；

三环类

氯雷他定；哌啶类咪唑斯汀129组胺H1受体拮抗剂分类乙二胺类曲吡那敏；一、乙二胺类H1受体拮抗剂基本结构：Ar,Ar’可为苯基、取代苯基或杂环R及R’常为甲基，也可环合成杂环。130一、乙二胺类H1受体拮抗剂基本结构：15作用特点：抗组胺作用弱于其他结构类型具有中等程度的中枢镇静作用可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。一、乙二胺类H1受体拮抗剂131作用特点：一、乙二胺类H1受体拮抗剂16

乙二胺类代表药物曲吡那敏（Tripelennamine）吡啶基132乙二胺类代表药物曲吡那敏（Tripelennamine）吡

见效快，效果强，而且作用时间长，非镇静Cetirizine*西替利嗪（仙特明）乙二胺类代表药物乙二胺结构环化成哌嗪环133见效快，效果强，而且作用时间长，非镇静Cetirizine二、氨基醚类H1受体拮抗剂

基本结构：在研究双芳烷基胺类药物的过程中，考虑到和基团是电子等排体，得到氨基醚类活性化合物，而产生抗组胺作用134二、氨基醚类H1受体拮抗剂

基本结构：19氨基醚类代表药物苯海拉明

抗过敏药,对抗组织胺引起的毛细血管扩张和通透性增加。也用于晕动病的治疗有明显的中枢镇静作用常见嗜睡、头晕、口干等不良反应

苯海拉明Diphenhydramine“白加黑”黑片里什么成分让我夜里睡的香？135氨基醚类代表药物苯海拉明苯海拉明Diphen氯马斯汀

非镇静性抗组胺药氯马斯汀Clemastine氨基醚类代表药物136氯马斯汀非镇静性抗组胺药氯马斯汀Clemastine氨三、丙胺类H1受体拮抗剂基本结构：运用电子等排原理，将上述乙二胺和氨基醚类药物结构中的N、O用—CH—代替获得丙胺结构的化合物。137三、丙胺类H1受体拮抗剂基本结构：22三、丙胺类H1受体拮抗剂作用特点：丙胺类化合物的脂溶性较乙二胺和氨基醚类药物有所增加，抗组胺作用很强，作用时间也长。与乙二胺类、氨基醚类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。

138三、丙胺类H1受体拮抗剂作用特点：23丙胺类代表药

氯苯那敏（Chlorphenamine）曲普利啶（Triprolidine）几何异构体，反＝1000顺阿伐斯汀（Acrivastine）非镇静性抗组胺药139丙胺类代表药

氯苯那敏曲普利啶（Triprolidine）阿马来酸氯苯那敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍扑尔敏为消旋的ChlorphenamineMaleateChlorphenamineMaleate扑尔敏氯苯吡胺化学名：140马来酸氯苯那敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙马来酸氯苯那敏代谢：

吸收迅速而完全排泄缓慢

作用持久极性代谢物–N-去一甲基–N-去二甲基–N-氧化物

141马来酸氯苯那敏代谢：

26马来酸氯苯那敏作用：

作用较强，用量少，副作用小用于过敏性疾病–鼻炎，皮肤粘膜的过敏–荨麻疹，血管舒张性鼻炎枯草热–接触性皮炎–药物和食物引起的过敏性疾病副作用为嗜睡，口渴和多尿等。142马来酸氯苯那敏作用：

27马来酸氯苯那敏的合成

Sandmeyer反应Leuckart反应Cl氯化缩合缩合成盐143马来酸氯苯那敏的合成Sandmeyer反应LeuckarSandmeyer反应重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或溴代芳烃144Sandmeyer反应重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到Leuckart反应醛或酮在高温下与甲酸铵反应得伯胺，除甲酸铵外，反应也可以用取代的甲酸铵或甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺DMF醛酮的还原胺化

145Leuckart反应醛或酮在高温下与甲酸铵反应得伯胺，N,四、三环类化合物

基本结构将双芳烷基类化合物的二个苯环用适当的基团连接在一起，则可以得到三环类化合物连接基团可以是碳原子，也可以是硫或氧等杂原子，可以是一个原子，也可以是二个原子的短链。146四、三环类化合物基本结构31四、三环类化合物

作用特点：较强的H1受体拮抗作用并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用适用于过敏性疾病–荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它147四、三环类化合物作用特点：32异丙嗪Promethazine酮替芬Ketotifen氯雷他定（Loratadine）地氯雷他定（Desloratadine）赛庚啶Cyproheptadine三环类化合物代表药148异丙嗪Promethazine酮替芬Ketotifen氯三环类化合物代表药盐酸赛庚啶其盐酸盐含1.5个结晶水作用强于马来酸氯苯那敏并有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。149三环类化合物代表药其盐酸盐含1.5个结晶水34H1受体拮抗剂的发展

第一代H1受体拮抗剂非镇静性抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药第三代非镇静性抗组胺药150H1受体拮抗剂的发展

第一代H1受体拮抗剂35H1受体拮抗剂的发展

第一代H1受体拮抗剂易于通过血脑屏障进入中枢脂溶性较高产生中枢抑制和镇静的副作用选择性不够强呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用马来酸氯苯那敏盐酸赛庚啶151H1受体拮抗剂的发展

第一代H1受体拮抗剂马来酸氯苯那敏

非镇静性H1受体拮抗剂难以通过血脑屏障进入中枢引入亲水性基团克服镇静作用西替利嗪对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用氯雷他定H1受体拮抗剂的发展

152非镇静性H1受体拮抗剂H1受体拮抗剂的发展

37第二代非镇静性抗组胺药目前世界抗过敏药市场主要份额由UCB的西替利嗪和先灵葆雅（ScheringPlough）的氯雷他定占据。西替利嗪是欧洲主要抗组胺药，在我国亦占有压倒性优势153第二代非镇静性抗组胺药目前世界抗过敏药市场主要份额由38氯雷他定

loratadine

开瑞坦片

先灵葆雅公司非镇静性长效三环类抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药154氯雷他定

loratadine

开瑞坦片

先灵葆雅公司氯雷他定

loratadine

开瑞坦片

先灵葆雅公司为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。与其他三环类抗组胺药的主要区别：用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低第二代非镇静性抗组胺药155氯雷他定

loratadine

开瑞坦片

先灵葆雅公司氯雷他定合成

醇解

烷基化

脱醇格氏反应

环合

去甲基同时酰胺化

156氯雷他定合成醇解烷基化脱醇格氏反应环合去甲基同时酰氯雷他定合成

醇解

烷基化

脱醇格氏反应

环合

去甲基同时酰胺化

地氯雷他定157氯雷他定合成醇解烷基化脱醇格氏反应环合去甲基同时酰2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐将二甲胺基用环状的叔胺（哌嗪）进行取代选择性作用于H1受体作用强持久第二代非镇静性抗组胺药不易透过血脑屏障对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小第二代非镇静性抗组胺药盐酸西替利嗪

1582-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸盐酸西替利嗪合成159盐酸西替利嗪合成44哌啶类非镇静性抗组胺药160哌啶类非镇静性抗组胺药45已撤销的非镇静性抗组胺药与某些药物（如某些抗生素及抗真菌药等）合用时可致严重的心脏病因心脏毒性撤消（息斯敏）161已撤销的非镇静性抗组胺药与某些药物（如某些抗生素及抗真菌药等已撤销的非镇静性抗组胺药1999年，Janssen(杨森)公司自愿在全球撤消，FDA支持杨森公司撤消息斯敏的决定2002年SFDA要求生产企业严密观察和监测该药品的不良反应，提示临床注意合理使用2007年3月9日SFDA注销了该品种的批准文号。现在，在市面上购买的息斯敏已经不是以阿司咪唑为主要成分，而是息斯敏品牌的氯雷他定片。162已撤销的非镇静性抗组胺药1999年，Janssen(杨森)公第三代抗组胺药非索非那定

特非那定代谢物羧酸特非那定左旋西替利嗪

西替利嗪的单一光学异构体

地氯雷他定

氯雷他定代谢物去乙氧羧基氯雷他定

去甲基阿司咪唑阿司咪唑代谢物163第三代抗组胺药非索非那定48非镇静性抗组胺药总结

氯马斯汀（氨基醚类）阿伐斯汀（丙胺类）西替利嗪（哌嗪类）氯雷他定（三环类）第三代抗组胺药164非镇静性抗组胺药总结

氯马斯汀（氨基醚类）49抗组胺药构效关系Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取代．两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物．NR1R2一般为叔胺，也可为环的一部分X＝N(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或C(丙胺类)165抗组胺药构效关系Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有抗组胺药构效关系n通常为2，芳环与叔氮原子距离为50～60nm两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异166抗组胺药构效关系51案例讨论在考试前的星期五，学生小王因对磺胺类抗菌药过敏，发生皮疹。他来到你的药房寻求一种抗过敏药，他还有有很多功课必须在周末复习，下列抗过敏药哪个最适合小王的需要？并指出药物结构特征。167案例讨论在考试前的星期五，学生小王因对磺胺类抗菌药过敏，发生ABDC氯雷他定异丙嗪马来酸氯苯那敏盐酸苯海拉明案例讨论168ABDC氯雷他定异丙嗪马来酸氯苯那敏盐酸苯海拉明案例讨论53第二节抗溃疡药（AntiulcerDrugs）169第二节抗溃疡药（AntiulcerDrugs）54

消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一般人口中，约有5-10%在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。 170消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一般人口中粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤溃疡非溃疡溃疡的成因图攻击因子171粘膜、粘液防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌溃疡非溃疡溃疡的成因图各类抗胃溃疡药物抗微生物药物

加强保护因子的药物抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药粘膜保护药172各类抗胃溃疡药物抗微生物药物加强保护因子的药物抑制攻击因子一．抗酸药各类抗胃溃疡药物173一．抗酸药各类抗胃溃疡药物58质子泵抑制剂抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药二．抑制胃酸分泌药各类抗胃溃疡药物哌仑西平，阿托品西咪替丁，雷尼替丁奥美拉唑丙谷胺174质子泵抑制剂抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药二．抑制胃硫糖铝三．粘膜保护药枸椽酸铋钾各类抗胃溃疡药物175硫糖铝三．粘膜保护药枸椽酸铋钾各类抗胃溃疡药物60四．抗微生物药物各类抗胃溃疡药物1982年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因

2005年的诺贝尔生理学和医学奖

176四．抗微生物药物各类抗胃溃疡药物2005年的诺贝尔生理学和医本节要点重点药物-西咪替丁

结构、性质、作用-雷尼替丁结构、性质、作用-奥美拉唑

作用机制、前药、合成熟悉抗溃疡药的分类掌握H2受体拮抗剂的构效关系了解H2受体拮抗剂的发展过程177本节要点重点药物62一、H2受体拮抗剂

H2-ReceptorAntagonist发展分类典型药物构效关系178一、H2受体拮抗剂

H2-ReceptorAntagon组胺（H2）受体拮抗剂的发现合理药物设计Rationaldrugdesign179组胺（H2）受体拮抗剂的发现合理药物设计64组胺的研究早在1920年以前，人们发现在狗身上注射组胺能刺激胃酸的分泌后来发现组胺是胃内壁的主要成分从而表明组胺参与胃酸分泌的生理过程。180组胺的研究早在1920年以前，人们发现在狗身上注射组胺能刺激抗组胺药物H1受体拮抗剂抗过敏疾病但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用H2受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关组胺的研究181抗组胺药物组胺的研究66

开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物1821964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始保留部分改变部分组胺的结构改造从组胺的结构改造出发–因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用183保留部分改变部分68假想的H2受体拮抗剂184假想的H2受体拮抗剂69发现微弱作用的拮抗剂胍基四年研究200多个组胺衍生物

发现胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想185发现微弱作用的拮抗剂胍基四年研究200多个组胺衍生物70

第一个H2受体拮抗剂

侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲拮抗作用较胍基组胺强100倍，且选择性好口服无效布立马胺（burimamide）186

第一个H2受体拮抗剂

侧链增长为四碳原子布立马胺（bur

布立马胺（咪丁硫脲）的构效分析

布立马胺咪唑环的pka为7.25（37℃），比组胺的咪唑环的pka（pka5.80）大，离子化倾向较大通过侧链的变化，使布立马胺的咪唑环pka值更接近组胺，可与受体更好的作用，增加拮抗活性布立马胺（burimamide）187

布立马胺（咪丁硫脲）的构效分析

布立马胺咪唑环的pka得到甲硫咪脲（甲硫米特Metiamide）

侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链环的5位接上甲基位阻大，限制了侧链的自由旋转188得到甲硫咪脲（甲硫米特Metiamide）

侧链次甲基换成甲硫咪脲（甲硫米特）证实了设想

体外抑制胃酸分泌的作用比布立马胺大10倍，是一个有效的抑制剂体内试验：对抗组胺引起的胃酸分泌作用，强5倍189甲硫咪脲（甲硫米特）证实了设想

体外抑制胃酸分泌的作用比布立甲硫咪脲（甲硫米特）被枪毙

在初步的临床研究中，观察到

–肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止甲硫米特所产生的粒细胞减少的原因最终归结于分子结构中硫脲基团转向于非硫脲结构的H2受体拮抗剂的研究

硫脲基团190甲硫咪脲（甲硫米特）被枪毙

在初步的临床研究中，观察到

得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求西咪替丁甲硫米特191得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基西咪替丁甲硫1964

1966

1968

1970

1972

1974

1976

197819219641966西咪替丁的成功第一个H2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法，人称胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命。药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物193西咪替丁的成功第一个H2受体拮抗剂药物78西咪替丁项目负责人的感受

“最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。”1988年的诺贝尔生理医学奖

194西咪替丁项目负责人的感受79合理药物设计RationalDrugDesign在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构传统的筛选方法：西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！如全部合成，需一千八百万化学家工作四年“Theyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.”195合理药物设计RationalDrugDesign“The雷尼替丁的发现

Me-tooDrug

Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-tooH2受体拮抗剂选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性1983年上市，第二个上市的H2受体拮抗剂

雷尼替丁西咪替丁196雷尼替丁的发现Me-tooDrug

Glaxo公司亦步噻唑类的发现1986年法莫替丁上市1988年尼扎替丁上市197噻唑类的发现1986年法莫替丁上市82典型药物

西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱，泰胃美第一代H2受体拮抗剂咪唑类

198典型药物

西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱，泰胃美化学名：N-氰基-N’-甲基-N’’-｛2-〔（5-甲基-1H-4-咪唑基）-甲基〕硫基｝乙基胍性质：1）咪唑环：弱碱性，饱和水溶液pH～102）氰胍：中性，强酸条件下pH1高温100加热2小时，氰基失去3）代谢：S氧化，咪唑环甲基羟基化对细胞色素P450有抑制作用西咪替丁

Cimetidine1251234典型药物199化学名：N-氰基-N’-甲基-N’’-｛2-〔（5-甲基-1治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发副作用与雌激素受体有亲和作用

长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用停药后可消失1251234西咪替丁

Cimetidine典型药物200治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发1251234西咪

西咪替丁合成分析典型药物201典型药物86西咪替丁的合成路线20287晶型问题:西咪替丁有A、B、C、Z、H等多种晶型，这些不同晶型的产品物理常数不同。从有机溶剂中可得A型晶，其药检质量，生物利用度及疗效最佳，它的mp.139～l44℃。生产中用水结晶可降低成本，但产品为混晶型。Mp.136～l44℃，影响质量和疗效。203晶型问题:西咪替丁有A、B、C、Z、H等多种晶型，这些不同晶呋喃类雷尼替丁Ranitidine

N‘-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺

性质：

1）潮解后色变深。2）反式；顺式无活性3）在注射用含氨基酸的营养液中，置室温24小时内保持稳定。4）代谢：N氧化，S氧化和N－去甲基失活。第二个上市的H2受体拮抗剂典型药物204呋喃类雷尼替丁RanitidineN‘-甲基-N-[2-[雷尼替丁Ranitidine

为竞争性H2受体拮抗剂，抑制胃酸分泌的强度约为西咪替丁的5~8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，有速效和长效的特点。副作用较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小典型药物205雷尼替丁Ranitidine为竞争性H2受体拮抗剂，抑制胃雷尼替丁的合成