ACE抑制剂在心力衰竭中应用课件

ACE抑制剂在心力衰竭中的应用ACE抑制剂在心力衰竭中的应用1

充血性心衰（CHF）增加的原因

------人口老龄化------AMI的存活率增加------心衰患者寿命的延长ACE抑制剂在心力衰竭中应用课件2MortalityofPatientswithHeartFailureintheFraminghamStudyKannel,Belanger,1991TimefromdiagnosisMenWomen2 years37%33%6 years82%67%MortalityofPatientswithHea3AnnualMortalityRateofPatientswithHeartFailureAccordingtoNYHAClass

NYHAII/III：10-25%

NYHAIV：40-50%restCaliff,1982AnnualMortalityRateofPatie450年来CHF的变迁

50年代2000年病因高血压缺血性心脏病瓣膜病增加

机制心脏负荷过重神经体液的激活基因表达异常50年来CHF的变迁550年来CHF的变迁CHF机制认识的更新：

50年代60、70年代心肌损伤

心功能

代偿慢性加重

交感兴奋50年来CHF的变迁CHF机制认识的更新：650年来CHF的变迁CHF机制认识的更新：

----2000年心肌损伤心功能急性期慢性期

（代偿）

（心脏重塑）

刺激SNSRASANP

炎症活性细胞因子分泌50年来CHF的变迁CHF机制认识的更新：750年来CHF的变迁

50年代初—60年代后期强心剂与利尿剂60年代后期—70年代末血管扩张剂

---发现心衰伴NE、交感活性、RAS过度激活80年代后期—90年代ACEI、ß-阻滞剂90年代以后ARB

醛固酮拮抗剂？CHF药物治疗策略的改变50年来CHF的变迁50年代初—60年代后期8Neurohormones：agoalfortherapeuticinterventioninheartfailure（2）ACEinhibitorsALLASAldosteroneantagonistsAngiotensinIAngiotensinIIResponsesin：BrainVasculatureMyocardiumAdrenalglandAldosteronesecretionNeurohormones：agoalforthera9ACEI的研究和发展

---心血管疾病治疗领域的一个传奇故事1981年,全球第一个ACEI开博通上市并用于治疗高血压80年代早期ACEI扩展到对慢性心力衰竭（CHF）的治疗80年代末与90年代初,证实ACEI改善左室重构，提高左室功能不全患者的生存率90年代,进一步证实梗死后早期应用ACEI有效改善临床转归晚近的研究表明ACEI对大范围的左室功能正常但具有心血管高危因素的患者有益KhalilME.JACC2001;37(7):1757-64ACEI的研究和发展

---心血管疾病治疗领域的一个传奇故事10

ACEI改善CHF症状/体征

试验名称 药物例数时间卡托普利（开博通）多中心研究 开博通/安慰剂9212周卡托普利-地高辛多中心研究 开博通/地高辛1646月福辛普利（蒙诺）多中心研究 蒙诺/安慰剂 241 6月福辛普利疗效/安全性研究（FEST）蒙诺/安慰剂 30812周

福辛普利/依那普利多中心研究蒙诺/依那普利25412月循证历程,步步坚实ACEI改善CHF症状/体征循证历程,步步坚实11

ACEI改善CHF生存率试验名称 药物 例数 时间北欧依那普利生存协作研究 依那普利/安慰剂 253 平均188天（CONSENSUS-I） 左室功能异常研究治疗试验 依那普利/安慰剂2569 41月（SOLVD-T） 血管扩张剂心力衰竭试验

依那普利/氢氯噻嗪/804 5年（V-HeFTII） 硝酸异山梨酯 急性梗死雷米普利疗效研究雷米普利／安慰剂 200615月（AIRE）循证历程,步步坚实ACEI改善CHF生存率循证历程,步步坚实12

ACEI治疗无症状的左室功能异常试验名称 药物 例数 时间生存与心室扩大试验 开博通/安慰剂 2231 3.5年（SAVE）左室功能异常研究预防试验依那普利/安慰剂 4228 37月（SOLVD-P）群多普利心脏评价 群多普利/安慰剂 1749 24-50月（TRACE）循证历程,步步坚实ACEI治疗无症状的左室功能异常循证历程,步步坚实13ACEI治疗无左室功能不全的高危心血管病患者试验名称 药物 例数 时间开博通预防研究 开博通/传统治疗 108006年(CAPPP)心脏预后预防评估研究 雷米普利/安慰剂 9297 5年(HOPE)福辛普利氨氯地平心 蒙诺/氨氯地平 380 2.5-3.5年血管事件研究(FACET)循证历程,步步坚实ACEI治疗无左室功能不全的高危心血管病患者循证历程,步步14ACEI与心衰ACEI与心衰15卡托普利多中心研究:卡托普利改善CHF症状入选患者:地高辛与利尿剂难治性心力衰竭卡托普利（75-150mg/d）／安慰剂CaptoprilMulticenterResearchGroup.JAmCollCardiol1983;2:755-633.02.82.62.42.2

2.0024681012安慰剂(n=28)卡托普利(n=46)与基线比(p<0.05)与基线比(p<0.01)与基线比(p<0.001)卡托普利组与安慰剂组比(p=0.05)卡托普利组与安慰剂组比(p<0.05)NYHA分级卡托普利多中心研究:卡托普利改善CHF症状入选患者:地高辛16福辛普利疗效与安全性试验（FEST）：

福辛普利降低心力衰竭恶化的临床事件发生率入选患者:轻中度心力衰竭随机、双盲、安慰剂对照蒙诺／安慰剂

20

16

12

8

4

0P=0.002P=0.001P=0.002P<0.001加用利尿剂加用利尿剂或急诊因心力衰竭恶化而住院因心力衰竭恶化退出试验蒙诺安慰剂患者（%）ErhardtL.EurHeartJ1995;16:1892-9福辛普利疗效与安全性试验（FEST）：

福辛普利降低心力衰竭17急性心肌梗死雷米普利疗效试验（AIRE）：

降低梗死后CHF患者死亡率入选患者:慢性心力衰竭随机、安慰剂对照研究雷米普利（2.5-5mgbid)／安慰剂HallAS,etal.Lancet1997;349:1493-7100908070600累积生存率（％）0 1 2 3 4 5随机化后时间（年）雷米普利(83of302)安慰剂(117of301)相对危险降低36%P=0.002急性心肌梗死雷米普利疗效试验（AIRE）：

降低梗死后CHF18ACE抑制剂与无症状左室功能不全ACE抑制剂与无症状左室功能不全19SAVE研究:开博通降低总死亡率0.30.20.1001234死亡率年危险减少19%（P=0.019)安慰剂组开博通组PfefferMA,etal.NEnglJMed1992;327:669-77入选患者:左室功能不全的病人随机、双盲、安慰剂对照研究开博通(75-150mg/d)/安慰剂SAVE研究:开博通降低总死亡率0.3020SAVE研究:开博通降低须住院的心衰发生率,

心梗复发率注解：每一组柱形图中，左边为安慰剂组，右边为开博通组，柱高代表发生的事件数，而绿色代表最终死亡的病例数。P<0.005P<0.05200150100500病人数需要ACEI治疗的心力衰竭须住院的心衰心梗复发PfefferMA,etal.NEnglJMed1992;327:669-77SAVE研究:开博通降低须住院的心衰发生率,

心梗复发率21SOLVD:研究:依那普利对不同射血分数患者的死亡率,CHF发生率以及心衰住院率的影响

NEnglJMed.1992Sep3;327(10):685-91.死亡<0.280.28-0.320.33-0.35死亡z或需住院的CHF<0.280.28-0.320.33-0.35需住院的CHF<0.280.28-0.320.33-0.35CHF进展<0.280.28-0.320.33-0.3520.613.611.532.821.316.618.410.58.138.726.322.917.913.712.224.518.018.510.76.68.723.419.818.5160-63219-647412493022射血分数安慰剂依那普利危险降低(%)患者％-50050危险的降低(%)入选患者：在未经抗心衰治疗、射血分数低于或等于0.35的患者用药剂量：依那普利2.5-20mg/dSOLVD:研究:依那普利对不同射血分数患者的死亡率,C22群多普利心脏评价（TRACE）研究:降低死亡率5040302010001234死亡率(%)年安慰剂群多普利相对危险,0.78P=0.001KoberL,etal.NEnglJMed1995;333:1670-6入选患者：心梗第3-7天,左室收缩功能不全群多普利(1-4mg/d)/安慰剂群多普利心脏评价（TRACE）研究:降低死亡率50023ACE抑制剂在无左室功能不全的

高危病人中的应用ACE抑制剂在无左室功能不全的

高危病人中的应用24开博通预防项目(CAPPP),

第一项比较ACEI与传统降压药物的临床研究研究设计方法：10800高血压患者,PROBE方案,比较开博通与常规用药目的：明确ACE抑制剂在降血压治疗中能否降低各类临床事件(利尿剂或阻滞剂)对于各类心血管时事件的不同作用研究期限：1990-1996年HanssonL,etal.Lancet1999;353:611-6开博通预防项目(CAPPP),

第一项比较ACEI与传统降压25CAPPP:开博通是第一个证明有效降低各类临床心血管事件的ACEI0.2 0.5 1.0 2.0主要终点致死性心血管事件致死或非致死性中风致死或非致死性心肌梗塞所有致死性事件所有心脏事件利于开博通利于传统治疗HanssonL,etal.Lancet1999;353:611-6CAPPP:开博通是第一个证明有效降低各类临床心血管事件的26心脏预后预防评估(HOPE)研究研究设计目的：明确ACE抑制剂能否预防无左室功能不全及CHF的心血管事件高危患者中的作用方法：9297高危患者(有血管性疾病或糖尿病加其他一项心血管高危因素)随机接受雷米普利或安慰剂治疗,疗程5年Lancet2000;355:253-9心脏预后预防评估(HOPE)研究研究设计Lancet2027HOPE研究:ACE抑制剂能预防无左室功能不全及CHF患者的心血管事件或中风0.200.150.100.050.000 500 1000 1500患者比例随访时间P<0.001安慰剂雷米普利Lancet2000;355:253-9HOPE研究:ACE抑制剂能预防无左室功能不全及CHF患28HOPE糖尿病亚组(Micro-HOPE)研究,再次证实ACEI减少高危病人心血管事件的里程碑研究心梗中风心血管死亡总死亡率010203040心血管事件减少（%）22%(p=0.01)33%(p=0.007)37%(p=0.0001)24%(p=0.004)Lancet2000;355:253-9HOPE糖尿病亚组(Micro-HOPE)研究,再次证实A29概率(%)随访(年)蒙诺0.511.522.533.50048121620危险降低51%p=0.03氨氯地平Tattietal,1998.FACET:蒙诺比氨氯地平更显著降低中风、急性心梗和住院心绞痛前瞻性、随机、开放标签、盲终点(PROBE)380例2型糖尿病合并高血压患者服用福辛普利或氨氯地平概率(%)随访(年)蒙诺0.511.522.533.5030CAPPP10800HOPE9217FACET380SAVE2231SOLVD-P4228TRACE1749FEST308CONSENSUS-1253SOLVD-T2569AIRE2006改善CHF症状CHF生存率无症状的LVD无LVD的高危CVDACEI

在心衰中的大型临床研究CAPPPHOPEFACETSAVESOLVD-PTRACE31ACE抑制剂与急性心肌梗死ACE抑制剂与急性心肌梗死32GISSI-3:降低急性心梗患者的死亡率10098969492071421283542累积生存率（%）心梗后时间(天)对照赖诺普利P=0.03

GruppoItalianoperloStudiodellaSopravvinenzanell’InfartoMiocardico.Lancet1994;343:1115-22入选患者：24小时内收治CCU的心肌梗死患者治疗药物：分别接受赖诺普利、硝酸酯类制剂(经皮GTN)、赖诺普利联合硝酸酯类制剂以及不使用试验用药GISSI-3:降低急性心梗患者的死亡率100033GISSI-3:

降低急性心梗患者的死亡率与联合终点

赖诺普利 对照组

OR 2p*死亡数(%) 597(6.3) 673(7.1) 0.88 0.03联合终点事件 1473(15.6) 1609(17.0) 0.99 0.009死亡 597(6.3) 673(7.1)临床心衰 366(3.9) 354(3.7)EF35% 451(4.8) 530(5.8)

GruppoItalianoperloStudiodellaSopravvinenzanell’InfartoMiocardico.Lancet1994;343:1115-22GISSI-3:降低急性心梗患者的死亡率与联合终点 34安慰剂开博通中国心脏研究(CCS-1)

：

开博通降低国人心梗后死亡和心衰的发生2520151050事件发生率(%)7.2%(P=0.02)9.5%(P=0.01)23.1%21.5%18.7%17.0%综合临床终点（死亡+心衰）心衰中华心血管病杂志2001,29(1):18-21入选患者：疑诊心肌梗塞36小时之内被入选并随机接受开博通或安慰剂安慰剂中国心脏研究(CCS-1)：

开博通降低国人心梗后死35CCS-1:长期随访结果随访对象：CCS-1急性期随机入选的AMI（发病36h内）患者用药：开博通（12.5mg/tid）或安慰剂治疗4周随访例数：7079例，平均随访23.3±16.9月，其中开博通组3554例，安慰剂组3525例；两组基线资料无显著差异与安慰剂组相比，开博通组降低总死亡率10.6%（p=0.03）降低心血管死亡率11.4%（p=0.03）降低心力衰竭死亡率25.0%（p=0.004）结论：AMI患者早期接受开博通治疗4周，能显著降低长期死亡率（每治疗1000例患者，2年中累计可挽救生命19人）中华心血管病杂志2001,29(1):18-21CCS-1:长期随访结果随访对象：CCS-1急性期随机入选的36CCS-1：早期与远期病死率（%）102.6**3.661.92.5心力衰竭-10.30.211.92.0心室颤动135.97.278.89.5心血管病00.90.910.10.2非心血管病10.30.420.60.8脑出血21.31.5-10.30.2猝死137.0*8.369.09.6总病死率1000人治疗组对照组1000人治疗组对照组死亡减少远期死亡率死亡减少早期死亡率死亡原因注：与安慰剂组比较，*p=0.05,**p=0.02中华心血管病杂志2001,29(1):18-21CCS-1：早期与远期病死率（%）102.6**3.66137CCS-1长期研究的结果与提示结果卡托普利组4周总病死率未显著降低（p=0.19），远期（p=0.05）及累积病死率（p=0.03）显著降低急性期卡托普利组患者出院后长期应用ACEI与不用ACEI者之间的远期病死率差异无显著性（亚组分析）急性期安慰剂组患者出院后长期应用ACEI与不用ACEI者之间的远期病死率差异无显著性（亚组分析）提示急性心肌梗死早期应用ACEI治疗，部分患者的疗效在较长时间随访中才能看到急性心肌梗死早期应用ACEI治疗，对患者远期生存率的影响意义重大中华心血管病杂志2001,29(1):18-21CCS-1长期研究的结果与提示结果中华心血管病杂志200138SMILE:心肌梗死后生存率长期评价试验1612840071421283542生存率(%)（天）P=0.018佐芬普利安慰剂AmbrosioniE,etal.NEngJMed1995;332:80-5入选患者：心梗患者在发病24小时内入选研究用药：佐芬普利（7.5-60mg／d)／安慰剂降低死亡联合终点与严重慢性心力衰竭发生SMILE:心肌梗死后生存率长期评价试验16039PRACTICAL（ACEI在心梗及左室功能作用的

安慰剂对照、随机化比较）研究50484644422001901801701601201101009080左室射血分数(%)左室舒张末期容积(ml)左室收缩末期容积(ml)P=0.005P=0.004P=0.007P=0.068P=0.30P=0.94基线3月P=0.15P=0.051P=0.0.025ACEI安慰剂FoySG,etal.AmJCardiol1994,73:1180-76入选患者：心梗患者在发病24小时内入选随机接受开博通、依那普利或安慰剂的治疗

ACEI改善急性梗后的左室功能基线3月基线3月PRACTICAL（ACEI在心梗及左室功能作用的

安慰剂对40PRACTICAL研究:改善急性心梗后射血分数

>40%的患者的左室功能左室舒张末期容积(ml)基线3月180170160150P=0.066P=0.066P=0.61P=0.19P=0.056P=0.026左室收缩末期容积(ml)9085807570FoySG,etal.AmJCardiol1994,73:1180-76ACEI安慰剂基线3月PRACTICAL研究:改善急性心梗后射血分数

>40%的41HEART:康复与早期降低后负荷治疗研究76543210安慰剂低剂量足量射血分数改变(%)*p-trend=0.05早期用药的各组EF均获得改善:足量用药组改善4.9%,低剂量组改善3.9%而延迟用药组仅改善2.4%只有早期足量组对EF的改善较对照组比较p<0.05(早期用药的病人)PfefferMA,etal.Circulation1997,95:2643-51入选患者：前壁心梗患者分别在发病第1天以及14天开始应用低剂量(0.625mg)或足量ACEI(10mg雷米普利)心梗后24小时内用药与2周后用药的区别HEART:康复与早期降低后负荷治疗研究7安慰剂低剂量42第一个评价早期蒙诺治疗对已接受溶栓治疗的急性心梗患者远期疗效的大规模临床研究研究设计福辛普利急性心肌梗塞研究(FAMIS)入选患者：急性心梗并接受溶栓治疗的病人试验设计:随机、双盲、安慰剂对照,观察期2年试验分组:蒙诺治疗组，安慰剂对照组BorghiC,etal.AmHeartJ1998,136(2):213-25第一个评价早期蒙诺治疗对已接受溶栓治疗的急性心梗患者远期疗效43FAMIS结果：蒙诺对左室收缩功能障碍

(射血分数<45%)患者的影响安慰剂(n=32)蒙诺(n=34)LVESV(ml/m2)时间(天)120100806040015900159020017014011080LVEDV(ml/m2)P=0.05NSP=0.05NSBorghiC,etal.AmHeartJ1998,136(2):213-25FAMIS结果：蒙诺对左室收缩功能障碍

(射血分数<45%440204060总死亡CHF死亡+CHF死亡+NYHAIII-IV级FAMIS结果：2年内心力衰竭

和死亡的累积发生率发生率(%)RR=-34.7%P=0.0414.114.537.330.551.545.026.817.5安慰剂(n=134)蒙诺(n=131)BorghiC,etal.AmHeartJ1998,136(2):213-250204060总死亡CHF死亡+CHF死亡+NYHAIII-45FAMIS研究：结论早期蒙诺治疗对急性心梗并接受溶栓治疗的患者具有良好的近期和远期疗效；蒙诺治疗AMI患者，安全性和耐受性俱佳；蒙诺的上述疗效可能不仅仅与预防心室重构有关BorghiC,etal.AmHeartJ1998,136(2):213-25FAMIS研究：结论早期蒙诺治疗对急性心梗并接受溶栓治疗46荟萃分析:早期用药的益处:1000人中

可多挽救5人的生命.1.08.06.04.02.000 5 10 15 20 25 30死亡概率ACE-I对照对照:3740/49269(7.59%)ACEI:3501/49214(7.11%)生存率提高0.48%P=0.004天汇总4项研究,98,496例心梗患者,在发病0-36小时内用药(CONSENSUS-II,GISSI-3,ISIS-4,CCS-1)Circulation1998;97:2202-12荟萃分析:早期用药的益处:1000人中

可多挽救5人的生47ACEI与心肌梗塞总结心梗后早期应用ACEI能提高患者的生存率ACEI给药越晚则益处越少无论是否有明显的心衰症状，左室功能不全的患者从ACEI中获得的益处最多ACEI与心肌梗塞总结心梗后早期应用ACEI能提高患者的生存48ACE抑制剂的益处来自哪里?ACE抑制剂的益处来自哪里?49预防CHF机制慢性心衰时,系列代偿性机制激活维持心输出量增加交感活性,提高心肌收缩力增高收缩与舒张时心脏壁张力若受损心肌有限,代偿机制足以缩小扩大的心腔与左室肥大KhalilME.JACC2001;37(7):1757-64预防CHF机制慢性心衰时,系列代偿性机制激活Khalil50预防CHF机制(续)细胞水平肾素-血管紧张素-醛固酮系统促进纤维化及胶原沉积的作用心室弹性降低与左室功能不全ACEI可阻止RASS的促纤维化与胶原沉积作用ACEI改善心肌细胞的收缩功能ACEI抑制非心肌细胞的增生与胶原的沉积ACEI抑制心肌细胞的肥大反应KhalilME.JACC2001;37(7):1757-64预防CHF机制(续)细胞水平KhalilME.JACC51慢性心衰患者全身血管收缩后因后负荷增加

而出现的恶性循环左室功能下降心输出量血压血管阻力上升导致后负荷周围血管收缩代偿机制RAS交感兴奋内皮素REF：HornigB,etal.EurHeartJ1998;19SupplG:G48-53慢性心衰患者全身血管收缩后因后负荷增加

而出现的恶性循环左室52预防缺血事件发生的机制ACEI能抑制RAS肾素水平升高是心肌梗死的独立预测因子血管紧张素II能引起血管平滑细胞的增生与迁移ACEI能预防内皮细胞功能不全释放舒张血管的NO以及缓激肽拮抗血管紧张素II的作用ACEI能延缓动脉粥样硬化进程抑制平滑肌增生,血栓形成,以及LDL的氧化降低PAI-1,改善内原性纤溶功能KhalilME.JACC2001;37(7):1757-64预防缺血事件发生的机制ACEI能抑制RASKhalilME53ACEI抑制血管收缩,促进血管舒张缓激肽内皮活性物质释放NO前列环素EDHF血管紧张素IIACEIREF：HornigB,etal.EurHeartJ1998;19SupplG:G48-53ACEI抑制血管收缩,促进血管舒张缓激肽内皮活性物质释放血管54ACEI改善心衰患者血流动力学,

降低心脏负荷ACEI改善心衰患者血流动力学,

降低心脏负荷55ACEI对慢性心衰患者血流动力学的影响开博通增加心脏排出及射血容量COPCWSWISVRMAPRAPHR40200-20-4025mg50mg100mg变化百分比CO:心输出量PCW:肺毛细血管楔压SWI:射血工作指数SVR:系统血管阻力MAP:平均动脉压RAP:右房压力HR:心率AderR,etal.Circulation1980;61:931-7ACEI对慢性心衰患者血流动力学的影响开博通增加心脏排出及射566420-2-4-6-8校正自基线的变化肺动脉楔压(mmHg)心脏指数(L/min/m2)平均动脉压(mmHg)心率(bpm)平均右房压(mmHg)蒙诺20mg/天(n=48)蒙诺40mg/天(n=44)ACEI对慢性心衰患者血流动力学的影响蒙诺降低全身与肺血管阻力及肺毛细血管楔压BrowEJJr,etal.AmJCardiol1995;75:596相比基线，P<0.056校正自基线的变化肺动脉楔压心脏指数平均动脉压心率平均右房压57ACEI减缓左室重构ACEI减缓左室重构58ACEI抑制左室肥大2.42.22.01.8mg/gH2OCAP

非心梗H2OCAP

20％H2OCAP20%-40%H2OCAP

40%-45％H2OCAP>45％LV/W开博通治疗对不同梗塞面积的心梗模型小鼠左室质量/体重比值的影响注:H2O,未治疗

CAP,开博通治疗心梗面积(相当于左室周缘的比例）PfefferJM,etal.CircRes1985;57:84-95P<0.001P<0.01P<0.05ACEI抑制左室肥大2.4mg/gH2OCAPH2O59正常心肌结构是心肌组织增生与降解作用的平衡心肌结构调节刺激剂抑制剂心肌细胞胶原组织增生凋亡合成降解WeberKT,etal.Circulation2000;102:1342-5正常心肌结构是心肌组织增生与降解作用的平衡心肌结构调节刺激剂60ACEI对心肌胶原增生的抑制作用优于ARB6.04.02.00.0胶元分数(%)非心梗安慰剂依那普利氯沙坦依那普利/氯沙坦TaylorK,etal.JCardiovascPharmacol1998;31:654-60与非心梗组比较p<0.01;与安慰剂比较P<0.01ACEI对心肌胶原增生的抑制作用优于ARB6.0胶元分数(61ACEI抗动脉粥样硬化作用

以及抗缺血作用ACEI抗动脉粥样硬化作用

以及抗缺血作用62血浆内皮素(pg/ml)蒙诺安慰剂P<0.005nsP<0.01ns服药前 服药后 服药前服药后8.07.06.05.04.03.02.01.0CardioraseRes1996;32:1148ACEI显著减少内皮素的释放血浆内皮素(pg/ml)蒙诺安慰剂P<0.005nsP<063ACEI(蒙诺)降低内皮素水平***6420健康志愿者治疗前心衰患者安慰剂蒙诺10~40mg/天(n=21)(n=34)(n=16)(n=18)*

相比治疗前慢性心衰患者,P<0.001

**

相比安慰剂,P<0.01内皮素(pg/ml)JCardiacFailure1996;2:71-6ACEI(蒙诺)降低内皮素水平***6健康志愿者治疗64ACEI：相比CCB有效改善纤溶+5.4-3.8蒙诺（20－40mg/天）氨氯地平（5－10mg/天）96例2型糖尿病高血压患者，随机双盲交叉接受蒙诺或氨氯地平，各治疗4周*

P=0.045*6

4

2

0-2-4-6PAI－1水平改变(ng/ml)ACEI：相比CCB有效改善纤溶+5.4-3.8蒙诺65ACEI具有抗动脉粥样硬化作用20151050百分比(%)基础饮食对照蒙诺致动脉硬化饮食动脉壁内层厚动脉粥样硬化***相比对照组

P<0.05JCardiovasc1994;24:670-7ACEI具有抗动脉粥样硬化作用20百分比(%)基础饮食66ACEI降低心梗死亡的直接证据ACEI降低心梗死亡的直接证据67ACEI能显著减少心梗后猝死的发生MortarinoOladroydNabelSharpeSMILEEDIECCECONSENSUS2SAVEAIREPRACTICALSogaardCATSTRACEEDENOverrall0.010.1110100OR值REF:DomnskiMJ,etal.JAmCollCardiol1999;33:598-604ACEI能显著减少心梗后猝死的发生Mortarino0.068减少心梗后猝死的发生16141210864200 3 6 9 12 15 18雷米普利对心梗存活患者猝死发生率的影响事件发生率(%)事件(月)患者数雷米普利 1004 923 889 760 592 461 290安慰剂 982 872 845 726 575 450 28730%P=0.011REF:ClelandJG,etal.EurHeartJ1997;18:41-51减少心梗后猝死的发生160 3 6 9 691612840室颤期时间(min)**对照雷米普利对照雷米普利体内试验体外实验ACEI多途径阻断心肌再灌注后引起的室颤ACEI对再灌注动物模型心脏室颤时间的影响*P<0.01REF:ClelandJG,etal.EurHeartJ1997;18:41-5116室颤期时间(min)**对照雷米普利对照雷米普利体内试验70ACEI缩小心梗面积(动物研究)ACEI对阻塞冠脉诱导的心梗动物模型心梗面积(心脏切片检测)的影响对照组ACEI组AR3AR1AR2INFARCTSIZE37.5%29.1%28.8%28.4%37.9%28.4%24.4%18.8%AR3,阻塞冠脉的血供区(梗塞危险区);AR1,阻塞冠脉后15分钟,用ACEI前;AR2,阻塞冠脉后6小时危险区心梗区血供正常区域REF:ErtlG,etal.Circulation1982;65:40-8ACEI缩小心梗面积(动物研究)ACEI对阻塞冠脉诱导的心梗71ACEI缩小心梗面积(人体)10.80.60.40.2梗死厚度(mm)2天 2周对照依那普利*+ErtlG,etal.Circulation1982;65:40-8*相比2天，P<0.05+2周后相比对照，P<0.05ACEI缩小心梗面积(人体)1梗死厚度(mm)2天 72缩小心梗面积-(人体)10.80.60.40.2扩大指数2天 2周对照依那普利*+ErtlG,etal.Circulation1982;65:40-8*相比2天，P<0.05+2周后相比对照，P<0.05缩小心梗面积-(人体)1扩大指数2天 73ACEI临床益处的机制(总结)抑制RAS预防内皮细胞功能不全延缓动脉粥样硬化改善血流动力学减缓左室重构降低内皮素水平减少心梗后猝死的发生阻断心梗后心肌再灌注引起的室颤缩小心梗面积ACEI临床益处的机制(总结)抑制RAS74ACE抑制剂的用法ACE抑制剂的用法75HOPE的重要结论心梗后患者应该及早使用ACEI心梗后患者或存在CAD高发因素的患者,即使LV功能正常,也应无限期使用ACEIHOPE的重要结论心梗后患者应该及早使用ACEI76各种ACEI治疗LV功能不全的推荐剂量

药物 初始剂量 目标剂量卡托普利 6.25mgTID 25-50mgTID依那普利 2.5mgQD 10mgBID福辛普利 10mgQD 20-40mgQD赖诺普利 2.5mgQD 5-20mgQD雷米普利 1.25-2.5mgQD2.5-5mgBID西拉普利0.5mgQD2.5mgQD培哚普利2mgQD4mgQD苯那普利2.5mgQD5-10mgBID慢性收缩性心力衰竭治疗建议2002各种ACEI治疗LV功能不全的推荐剂量 慢性收缩性心77各种ACEI治疗高血压的推荐剂量

药物 初始剂量 最大剂量卡托普利 25mgTID 450mgTID依那普利 5mgBID 40mgBID福辛普利 10mgOD 80mgOD赖诺普利 10mgOD 40mgOD奎那普利 10mgBID 80mgBID雷米普利 2.5mgBID 20mgBID群多普利

1mgOD 8mgODKhalilME.JACC2001;37(7):1757-64各种ACEI治疗高血压的推荐剂量 KhalilME78ACEI联合治疗心力衰竭的优势ACEI有引起高钾血症倾向，利尿剂(氢氯噻嗪等)可促进排钾ACEI可以增强利尿剂的钠利尿作用加用利尿剂能减少ACEI剂量,增加降压效果,减轻心脏负荷在大型心衰临床试验中，ACEI均和利尿剂（及地高辛等）合用

ACEI联合治疗心力衰竭的优势ACEI有引起高钾血症倾向，79应用ACEI的注意点血钠水平与血清肌酐水平轻度无症状的低血压以及氮质血症是可以接受的副作用,若患者此时无高容量血症可考虑降低利尿剂用量急性心梗患者应慎防发生低血压发生进行性肾功能损害、高钾血症以及低血压应及时停药血管性水肿极少发生，应予以停药血钾超过5.5mmol/L时慎用KhalilME.JACC2001;37(7):1757-64应用ACEI的注意点血钠水平与血清肌酐水平KhalilME80ACEI与咳嗽对因咳嗽停药应慎重排出其他原因引起的咳嗽,如心功能不全加重引起的咳嗽若咳嗽不能耐受,可先尝试较少致咳嗽的其他ACEI,如福辛普利最后再考虑患用ARBKhalilME.JACC2001;37(7):1757-64ACEI与咳嗽对因咳嗽停药应慎重KhalilME.JAC81研制ARB时的设想

ARB具有与ACEI同样或更好的降压与脏器保护优势

ARB无咳嗽副作用研制ARB时的设想ARB具有与ACEI同样或更好的降压与82大规模临床研究(ELITEII)临床研究结果：

否定了ARB优于ACE抑制剂的假设总死亡率猝死/复苏总死亡/住院15.9%17.7%7.3%9.0%44.9%47.7%卡托普利组（n=1574）氯沙坦组（n=1578）PittB,etal.Lancet2000;355:1582-7大规模临床研究(ELITEII)临床研究结果：

否定了AR83Val-HeFT：ARB虽能进一步降低病残率，

但不能进一步降低总死亡率 缬沙坦组 安慰剂组 相对危险 p值（n=2511） （n=2499） 总死亡率 495(19.7%) 484(19.4%) 1.02 0.800总死亡率 723(28.8%) 801(32.1%) 0.87 0.009/病残率CohnJN,etal.NEngJMed1991;325:303-10Val-HeFT：ARB虽能进一步降低病残率，

但不能进一步84ARB在心力衰竭中的应用要点有效，但未证实相当于或是优于ACEI未应用过ACEI和能耐受ACEI的不宜用ARB取代可用于不能耐受ACEⅠ者可引起低血压、高血钾、肾功能损害恶化对β-受体阻滞剂有禁忌证时,可用ARB+ACEⅠARB在心力衰竭中的应用要点有效，但未证实相当于或是优于85结论并无令人信服的证据表明在治疗心力衰竭时，AII受体拮抗剂的效果等于或优于ACEI未用过ACEI的患者，不应先用AII拮抗剂能耐受ACEI的患者，不应改用AII拮抗剂服用ACEI出现咳嗽的心力衰竭患者，可先考虑换用较少引起咳嗽的ACEI,若不能耐受可用AII拮抗剂代替老年患者或肾功能不全患者优先考虑使用双通道排泄的ACEI结论并无令人信服的证据表明在治疗心力衰竭时，AI86左心室功能异常的治疗方案评价左心室功能（超声心动图，LVEF40%）有症状无症状襻利尿剂+ACE抑制剂ACE抑制剂病情稳定：考虑阻滞剂持续存在心衰症状调整襻利尿剂剂量地高辛小剂量螺内酯（25mgqd）

襻利尿剂+噻嗪类利尿剂硝酸盐+肼屈嗪心房颤动地高辛阻滞剂（若尚未用）华法令电复律胺碘酮心绞痛阻滞剂（若尚未用）硝酸盐长效钙拮抗剂冠状动脉血运重建MillaneT,etal.BMJ2000,320(7234):559-62左心室功能异常的治疗方案评价左心室功能（超声心动图，LVEF87临床试验结果39个应用ACEⅠ试验8308例心力衰竭，1361例死亡LVEF＜45%死亡危险性下降24%（95%可信限13%～33%）亚组分析：延缓心室重塑、防止心室扩大ACEⅠ是心力衰竭治疗的基石和首选药临床试验结果39个应用ACEⅠ试验88适应证所有左心室收缩功能不全（LVEF＜40%）除非有禁忌证或不能耐受包括无症状者体液潴留者应与利尿剂合用轻、中、重度患者的长期治疗症状改善往往出现于治疗后数周ACEⅠ的不良反应常在早期就出现，一般不影响长期应用适应证所有左心室收缩功能不全（LVEF＜40%）89不良反应与AngⅡ抑制有关低血压肾功能恶化钾潴留激肽积聚有关咳嗽血管性水肿（罕见，终身禁用）不良反应与AngⅡ抑制有关90禁忌证

对ACEⅠ曾有致命性不良反应

妊娠妇女

须慎用

双侧肾动脉狭窄

肌酐水平显著升高（>225.2μmol/L)

高血钾症（>5.5mmol/L)

低血压禁忌证对ACEⅠ曾有致命性不良反应91应用方法（一）起始剂量和递增方法从小剂量起始，逐渐递增，直至目标剂量剂量调整快慢取决于个人

目标剂量和最大耐受剂量ATLAS中大剂量组（32.5～35mg/d)减少死亡和住院的复合危险性作用优于小剂量组(2.5～5.0mg/d)应用方法（一）起始剂量和递增方法92应用方法（二）

维持应用剂量调整到目标剂量或最大耐受剂量，终生使用不同类型的效果和选择均无差别临床实践中，各种ACEⅠ均可应用应用方法（二）维持应用93常用ACEI的参考剂量药物起始剂量目标剂量卡托普利6.25mg,3次/d25～50mg,3次/d依那普利2.5mg,1次/d10mg,2次/d培哚普利2mg,1次/d4mg,1次/d雷米普利1.25～2.5mg,1次/d2.5～5mg,2次/d苯那普利2.5mg,1次/d5～10mg,2次/d福辛普利10mg,1次/d20～40mg,1次/d西拉普利0.5mg,1次/d1～2.5mg,1次/d赖诺普利2.5mg,1次/d5～20mg,1次/d注：参考欧洲心脏病学会心力衰竭指南常用ACEI的参考剂量药物起始剂量目标剂量卡托普94不同心功能分级心衰竭患者的治疗NYHA心功能分级ACE抑制剂利尿剂β-受体阻滞剂地高辛其它Ⅰ+---控制危险因素Ⅱ+++±Ⅲ++++Ⅳ

++慎用+螺内酯不同心功能分级心衰竭患者的治疗NYHA心功能分级ACE抑制剂95心力衰竭患者治疗流程图确定慢性收缩性心力衰竭的诊断（左室心腔增大，LEVF≤40%）去除或缓解基本病因和诱因判断液体潴留情况有无利尿剂ACEⅠβ-阻滞剂地高辛醛固酮拮抗剂（Ⅰ～Ⅳ）（Ⅱ～Ⅲ）（Ⅱ～Ⅳ）（Ⅳ）（Ⅳ?）心力衰竭患者治疗流程图确定慢性收缩性心力衰竭的诊断（左室心腔96大剂量ACEI

治疗充血性心力衰竭疗效和安全性观察首都医科大学附属北京安贞医院心内科

吴学思大剂量ACEI治疗首都医科大学附属北京安贞医院心内科97BiologicalactionsofangiotensinIICHFReninsecretionAngiotensinISodiumretentionDirectvasoconstrictionAldosteronesynthesisACEAngiotensinII+++++++Biologicalactionsofangioten98Neurohormones：agoalfortherapeuticinterventioninheartfailure

EvidenceforneurohormonaleffectintrialsofCHFpatientsStudyDrugstudiedNeurohormonaleffectClinicaleffectV-HeFTIICONSENSUSNifedipinevsISDNvscombinationDIMTDIGUSCarvedilolHFstudyACEinhibitorACEinhibitorCalciumantagonistDigoxinDigoxinCarvedilolPlasmanoradernalinePresumedRAASstimulationplasmaBluntedBluntedMortalityGreatestsurvivalinpatientswithmostneurohormonalactivationDeteriorationImprovedexercisetimemortalitytrendmortalityhospitalisationPool,1998Neurohormones：agoalforthera99ACE抑制剂治疗心力衰竭药物的理论基础●减轻神经体液的过度激活●改善血流动力学

—降低血压（后负荷）

—降低肺毛细血管楔嵌压（前负荷）●减轻或防止左心室扩大（重塑）ACE抑制剂治疗心力衰竭药物的理论基础●减轻神经体液的过度100

迄今已有38项8308人安慰剂对照临床试验评价了ACEI对心衰的作用：●降低总死亡率16%～28%●显著改善心肌梗死后心功能不全患者的预后●缓解症状，提高运动耐量，减少因心衰恶化而需急诊住院●改善左心室功能，提高LVEF迄今已有38项8308人安慰剂对照临床101SOLVD Enalapril

GISSI-3:LisinoprilCONCENSUSSAVEISIS-4 CaptoprilLEWISAIREAIREX RamiprilHOPEAPRIE:Benazapril

ACEI

TRIALSINCHFSOLVD EnalaprilGIS102★Captopril-Digoxin

300Ⅱ-ⅢCaptopril150mg/d运动耐量↑

Multicenter

急诊住院次数↓★SOLVD2569Ⅱ-Ⅲenalapril20-40mg/d总死亡↓26%★V-HFTⅡ804Ⅱ-Ⅲenalapril20mg/d总死亡↓28%

★CONSENSUS253Ⅳenalapril40mg/d总死亡↓27%

★AIRE2006Ⅱ-Ⅳramipril5-10mg/d总死亡↓27%ACEITrialsinCHF★Captopril-Digoxin300103

ACEIINCHF

WHO? WHEN?HOWMUCH?HOWLONG?

ACEIINCHF104●ACE抑制剂应使用于所有AMI患者（SBP＜100mmHg，且没有明确禁忌症者）●在其它常规治疗（阿司匹林、β-受体阻滞剂和再灌注治疗）施行，且血压稳定后，应尽快开始（AMI后24-36小时）●治疗应从小剂量开始，并在24-48小时内逐渐增加到足量1996年美国AMI治疗指南●ACE抑制剂应使用于所有AMI患者（SBP＜100mmH105●所有左心功能不全者（无论是否有症状），均应使用ACE抑制剂；伴水肿者可合用利尿剂●应用原则为：以小剂量开始，争取达到循证医学的靶剂量(卡托普利150～300mg/天，依那普利20～40mg/天)后长期服用，切勿轻易撤药●注意首剂低血压，密切观察肾功和血钾●禁用或慎用于：SBP＜80mmHg；血肌酐＞3mg/dl；双肾动脉狭窄；血钾＞5.5mmol/L美国1999年慢性心衰治疗指南●所有左心功能不全者（无论是否有症状），均应使用ACE抑制106目前临床应用ACEI的不足之处：●确诊为CHF

的患者，不足一半的病人使用了ACEI●剂量不足，只是临床试验中靶剂量的25-50%

!目前临床应用ACEI的不足之处：!107Earlyin1989,theefficacyofCilazaprilinmild-moderatehypertensionhasbeenestablished-CAmerJMed1989,87(suppl6B)Earlyin1989,theefficacyof108

Cilazapril N1337

Placebo N324

Activecomparativeagent N429Activecomparativeagent：

—captopril25-50mgbid—enalapril10-20mg/d—atenolol50-100mg/d—propanolol100-120mg/d—H.C.T25-50mg/bidCilazapril N1337109

Cilazaprilaseffective

Cilazapril：half-life>enalapril

2.5mg/dcilazaprilisequivalenttopropanolol120mg/dCilazaprilaseffectivepropan1107580859095100105110-4-3-2-1Base-line8162432404852weekeSittingDiastolicBloodPressure(mm/kg)Cilazaprilduringlong-termtreatment.Dashedline,cilazaprilalone(200patients);dottedline,cilazaprilandhydrochlorothiazide(350patients);T-bars,SD.—AmerJMedVol,87(Suppl6B)7580859095100105110-4-3-2-1Bas111PositiveeffectonmajorhemodynamicparametersHemodynamicparametersMaximumchanges(%)atrestaftersingledosesofcilazapril-30-20-1001020301.25mg(n=24)2.5mg(n=12)5mg(n=11)-7**-20**-24*-16*-15**-27*-16*-21*-19**18**19**16*p0.01**p0.05

ParameterMeanRAPPCWP CI SVRTimepoint(h)66331026610663DosseggerL.etal,1994..Positiveeffectonmajorhemod112DosinginrenalfailureCreatinineclearance Dose>40ml/min 1mg/dinitially(max.5mg/d)10-40ml/min 0.5mg/dinitially(max.2.5mg/d)<10ml/min 0.25-0.5mg1-2timesweeklyDosinginrenalfailureCreatin113大剂量一平苏治疗充血性心力衰竭疗效和安全性观察（前瞻性研究）大剂量一平苏治疗（前瞻性研究）114参与单位北京安贞医院中日友好医院北大第一附属医院北京医院北京宣武医院北京复兴医院ACE抑制剂在心力衰竭中应用课件115Improvedexercisetolerance-4048121604812%Weeks-1501530456004812secWeeksMeanchangeofexercisetolerancefrombaselinePlacebo(n=31)Cilazapril(n=65)DosseggerL.etal,1994..Improvedexercisetolerance-40116Cumulativeresponserateofcilazapril(oncedaily)inheartfailure0%50%100%4575861.0mg2.5mg5.0mgCumulativeresponserateofci117病例选择一、入选标准①充血性心力衰竭NYHA

心功能分级Ⅱ-Ⅳ级②年龄18～80岁③LVEF≤45%④SBP≥90mmHg病例选择一、入选标准118

病例选择二、排除标准①瓣膜疾病②不稳定心绞痛③急性肺水肿④