本药物效应动力学

1第二章药物效应动力学Pharmacodynamics

药理学总论2药物效应动力学(Pharmacodynamics,简称药效学)

-----研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制。？3药物效应动力学讲授内容：药物作用与药理效应药物作用的两重性-治疗作用与不良反应药物剂量与效应关系药物作用机制4前瞻思考？●什么是药物作用、药理效应、药物作用两重性、对症治疗、对因治疗、副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应？●什么是量反应、质反应、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效应强度、治疗指数、安全范围？5第一节药物作用与药理效应一、定义

药物作用：药物对机体细胞的初始作用。药理效应：药物引起的机体反应结果。NE-R血管收缩心率加快血压升高

?6药理效应结果：●兴奋（stimulationorexcitation） 使机体器官原有功能水平提高或增强(亢进)

如：兴奋药（stimulatorsorexcitants）●抑制（depressionorinhibition） 使机体器官原有功能水平降低或减弱。(麻痹)

如：抑制药（depressantsorinhibitors）7兴奋与抑制8二、药物作用性质：3

●特异性药物化学反应的专一性决定药物作用的特异性。●选择性药物的较小剂量使某个组织器官产生明显药理作用时，其它组织器官无明显改变的现象。●两重性（第二节讲述）

腺体，分泌减少眼，瞳孔放大

平滑肌，舒张心脏，心率加快微血管，舒张中枢神经系统兴奋阻断

阿托品M

例如：特异性选择性10为什么药物有选择性？3差异决定：药物在体内分布的差异组织生化功能的差异细胞结构的差异�选择性是相对的，与药量有关咖啡因

大脑皮层延脑脊髓CNS11?�选择性与特特异性的关关系？-------特异性强不不一定选择择性高，二二者不平行行。-------作用特异性性强及选择择性高的药药物应用时时针对性好好。12?�选择性与副副作用的关关系？-------选择性高，，副作用少少。-------选择性低，，副作用多多。13三、药物作作用的基本本方式：直接作用药物作用于于靶位后所所产生的效效应。间接作用（（继发作用用）由药物的某某种作用而而引发的另另一作用。。�肼屈嗪血管扩张/血压反射性心心率直接作用间接作用14局部作用药物在用药药部位产生生的作用；；全身作用药物自用药药部位吸收收入血后分分布到全身身而产生的的作用。�毒扁豆碱滴眼，缩缩瞳腺腺体分泌局部作用全身作用？区别：局局部给药15治疗作用不良反应对因治疗对症治疗毒性反应副反应停药反应后遗效应变态反应特异质反应—治疗效果与与不良反应应第二节药药物作用的的两重性-治疗作用与与不良反应应16（一）治疗疗作用（therapeuticeffect）：药物作用的的结果有利利于改变病病人的生理理、生化功功能或病理理过程，使使患病机体体恢复正常常。（二）不良良反应(adversereaction)：凡不符合用用药目的，，并给病人人带来不适适甚至危害害的反应。。定义：17“急则治其标标，缓则治治其本，标标本兼治”治疗作用对因治疗(etiologicaltreatment)亦称治本，用药目的在在于消除原发发致病因子，，彻底治愈疾病。。对症治疗（symptomatictreatment）亦称治标，用药目的在在于改善症状状，或减轻患者痛苦。。补充治疗(supplementarytherapy)或称替代治疗用药药目的在于补补充体内营养养或代谢物质的不足足。哪种治疗方式式最重要？18药源性疾病(druginduceddisease)：由药物不良反反应引起的难难于恢复的疾疾病。不良反应◈氨基比比林事事件时间：：1922～1934年原用：：作为一一种新新型的的解热热镇痛痛药物物流行行于欧欧美。。结果：：造成众众多用用药者者粒细细胞缺缺乏，，发生生了口口腔炎炎、发发热、、咽喉喉疼痛痛等症症状，，在美美国死死亡1981人，在在欧洲洲死亡亡200余人。。�世界重大药药品不不良反反应事事件◈二硝基基酚时间：：三十年年代初初期原用：：减肥药药结果：：到1937年人们们发现现这些些国家家的白白内障障患者者大量量增加加，白白内障障的发发生率率大约约在1%左右。。◈磺胺酏酏1937年美国国某工工厂使使用二甘醇醇代替酒酒精生生产磺磺胺酏酏，用用于治治疗感感染性性疾病病，结结果有有300多人发发生肾肾功能能衰竭竭，107人死亡亡。◈氯碘羟羟喹时间：：于1933年上市市原用：：主要用用于治治疗阿阿米巴巴痢疾疾并能能预防防旅行行者腹腹泻。。结果：：引起的的亚急急性脊脊髓视视神经经病。。◈反应停停事件件时间：：于1956年在原原西德德上市市原用：：主要治治疗妊妊娠呕呕吐反反应结果：：形状酷酷似“海豹豹”部分新新生儿儿还伴伴有心心脏和和消化化道畸畸形、、多发发性神神经炎炎等。。�全世界界超过过1万人！！�我国重重大药药品不不良反反应事事件时间药药品出出现的的不良良反应应后后果20世纪甲甲喹酮酮药药物依依赖性性丧丧失失劳动动能力力60年代双双氢埃埃托菲菲药药物依依赖性性丧丧失失劳动动能力力50-70年代四四环环素类类抗生生素四四环素素牙70-80年代米米唑唑类驱驱虫药药迟迟发发性脑脑炎60-90年代氨氨基基糖苷苷类抗抗生素素耳耳聋90年代含含马兜兜铃酸酸中毒毒肾肾毒性性90年代感感冒通通血血尿2003-2005年葛葛根素素注射射液急急性血血管内内溶血血2006年6月1日鱼鱼腥腥草注注射液液事件件◈亮菌甲甲素注注射液液治何何病？？“亮菌菌甲素素注射射液””在临临床上上，一一般用用于急急性胆胆囊炎炎、慢慢性胆胆囊炎炎发作作、其其他胆胆道疾疾病并并发急急性感感染及及慢性性浅表表性胃胃炎、、慢性性浅表表性萎萎缩性性胃炎炎等疾疾病的的治疗疗。◈真相：：经查齐齐齐哈哈尔第第二制制药有有限公公司的的质量量管理理体系系存在在严重重漏洞洞。在在亮菌菌甲素素注射射液的的生产产过程程中，，使用用了工业用用二甘甘醇，导致致多名名患者者死亡亡！“亮菌菌甲素素注射射液””含有有不明明成分分的杂杂质，，为假假药。。生产于安徽华华源生物药业业有限公司的的“欣弗”注注射液，医学学名称叫克林林霉素磷酸酯酯葡萄糖注射射液。该药临床上主主要用于敏感感的革兰阳性性菌、厌氧菌菌引起的多种种感染。◈真相：经查，该公司司未按批准的工工艺参数灭菌菌，降低灭菌温度度，缩短灭菌时间间，增加灭菌柜装装载量，影响了灭菌菌效果。经中中国药品生物物制品检定所所对相关样品品进行检验，，结果表明，，无菌检查和和热原检查不不符合规定。。35●治疗剂量下出出现的与治疗疗目的无关的的作用。1.副反应(Sidereaction)特点：�不可避免（固固有作用）�可预知�可与治疗作用用互相转化�部分副反应可可预防36口干唾液分泌↓扩瞳心率↑解痉抑制瞳孔括约约肌解除迷走神经经对心脏的抑制内脏平滑肌松松弛阿托品(Atropine)M受体阻断药372.毒性反应（toxicreaction）指剂量过大或或用药时间过过久时发生的的危害性反应应，一般比较严重重。（药理作用的的延伸)特点：�用量大；�可预知；�应避免；38●毒性反应分类类（1）急性毒性（（acutetoxicity）因使用剂量过过大而立即发发生的毒性作用用。多损害循循环、呼吸、、神经系统功功能。（2）慢性毒性（（chronictoxicity）长期用药因药药物蓄积而逐逐渐发生的毒性作作用。常损害害肝、肾、造造血器官、内内分泌器官。。39(3)特殊毒性(specialtoxicreaction)，也称“三致反应”，是药物损伤细胞遗遗传物质所致的特殊毒毒性作用或潜在性毒性性作用。�致癌(carcinogenesis)、�致畸(teratogenesis)、�致突变(mutagenesis)副作用与毒性性反应区别？？发生情况损害避免副作用常用量轻微难毒性反应大剂量、长疗程重可413.后遗效应（residualeffect）停药后血药浓浓度已降至阈阈浓度以下时时所残存的生生物效应。4.停药反应（withdrawalreaction，回跃反应，，停药反跳））用药过程中突突然停药或减减量太快，使使原有疾病加加重的现象。。例：巴比妥类类。425.变态反应（allergicreaction）药物作为抗原原或半抗原所所引发的病理理性免疫反应应，又称过敏敏反应。常见表现有发发热、皮疹、、血管神经性性水肿、哮喘喘及血清病样样反应。最严严重表现是过过敏性休克。特点：●仅见于过敏体体质病人；●反应性质：与与药理效应和和剂量无关；；●药理性拮抗药药无效；●致敏物质：药药物、代谢产产物、制剂杂杂质。43环丙沙星致光光敏性皮炎44尼达尔加心律律平致皮肤反反应456.特异质反应（（idiosyncrasy）特异质病人对对某种药物反应应异常增高，，应用小剂量量即出现剧烈烈的药物反应甚甚至中毒症状状。特点：�非免疫反应�高敏体质�与剂量有关�症状与药物固有作用有关�药理性拮抗药有效例：遗传性胆碱酯酶缺乏乏者使用琥珀胆碱可致呼吸肌麻麻痹和窒息。。467.继发反应(治疗矛盾)（Secondaryreaction）是继发于药物物作用之后的的反应。�例如：二重感感染（菌群交交替）葡萄球菌白色念珠菌伪膜性肠炎肠炎、鹅口疮疮4747药物即毒物，，利弊并存，，必须权衡，正正确应用48重要概念4(1)剂量可分：无效量(noneeffectivedose)最小有效量(minimumeffectivedose)有效量(effectivedose)极量，最大治治疗量(maximumtherapeuticdose)最小中毒量和和中毒量(minimumtoxicdose)最小致死量和和致死量(minimumlethaldose)第三节药物物剂量与效应应关系安全范围？50药物剂量大小血药浓度高低药理效应强弱(2)Dose-effectrelationship（量－效关系系）：在一定范围内内，药物剂量量与效应之间间的规律性变变化。51(3)Dose-effectcurve（量－效曲线线）：以药理效应的的强度为纵坐坐标，药物的的剂量或浓度度为横坐标作作图，得出的曲曲线，即为量量－效曲线。。●量－效曲线包包括：量反应应量效曲线、、质反应量效效曲线。52图3－1药物作用的量量－效关系曲曲线�量反应(gradedresponse):药物药理效应应的强弱呈连续增增减的变化，可用用具体数量或最大大反应的百分率表表示。●量反应的量效效曲线53�效能(efficacy，最大效应，，maximalefficacy，Emax)------增加药物剂量量而效应不增增加。反映药物内在在活性大小。。�效价强度(potency)------能引起等效反反应（一般采采用50％效应量）的的相对浓度或或剂量，其值值越小则强度度越大。反映药物与受受体亲和力。。量反应量效曲曲线-重要指标4：54�半数有效量(50%effectivedose,ED50)：能引起50%最大反应强度度的药物浓度度。�半数致死量(50%lethaldose,LD50)：能引起50%试验动物死亡亡的药物浓度度。55阈值Slope最大效应（效能）MaximalEffectED5050%效价强度Potency56pD2pD2EmaxEmax>57�质反应(quantalresponseorall–or–noneresponse)药理效应不是是随着药物剂剂量或浓度的的增减呈连续性量的变化化，而表现为为反应性质的的变化，即药药理效应是用阳阳性或阴性表表示。58频数分布曲线线累加量效曲线线59●半数有效量(50%effectivedose,ED50)能引起50％最大效应（（量反应）或或50％阳性反应（（质反应）时的药量。●半数致死量(50%lethaldose,LD50)能引起50％动物死亡的的药量。质反应量效曲曲线的指标601.治疗指数（TherapeuticIndex,TI）ED99~

LD1。其距离越大越安全。

TI=2.安全范围半数致死量LD50半数有效量ED50

ED95~LD5之间的距离，或注：安全范围围较治疗指数数更可靠。(4)安全性评价指指标61100400TherapeuticIndex400100462概率单位ED50LD5050A药B药%ofEmax99治疗指数：A=B安全范围：A>BED99ED99A药A药B药B药LD1LD1163一、受受体的的概念念受体(receptor，R)：是一类类介导导细胞胞信号号转导导的功功能蛋蛋白质质，存存在于于细胞胞膜上上或细细胞内内，能能识别别周围围环境境中特特异性性配体体，首首先与与之结结合，，并通通过中中介的的信息息放大大系统统，触触发后后续的的生理理反应应或药药理效效应。。配体(legend):体内能能与受受体特特异性性结合合的物物质，，也称称第一一信使使。a)内源性性激激素素、神神经递递质、、血管管活性性物质质b)外源性性第四节节药药物作作用机机制6465二.受体的的特性性①特异性性特定受受体只只与特特定配配体结结合，，产生生特定定效应应，不被其其他生生理信信号干干扰（（极高高的识识别能能力））。②敏感性性（高亲亲和力力）受受体体只需需与很很低浓浓度配配体结结合即即能产生生显著著效应应。③饱和性性每一细细胞或或一定定量组组织内内，受受体数数量一一定，，配体达一一定浓浓度时时，最最大结结合值值不随随配体体浓度度增加而增增加。。66⑤多样性性同一类类型受受体分分布在在不同同细胞胞产生生不同同效应应。⑥调节节性受体的的数量量或反反应性性并不不是固固定不不变的的，常常受配体体的影影响。。④可逆性性配体与与受体体的结结合是是可逆逆的，，结合合后可可以解解离，，得原原来的的配体体。受受体与与配体体的结结合可可被其其他特特异性性配体体置换换。673、二态模型学学说(two-modeltheory)关于药物与受受体相互作用用的学说1、受体占领学学说(occupationtheory)2、速率学说(ratetheory)三、受体与药药物的相互作作用68�受体占领学说说由Clark于1926年提出：受体必须与与药物结合才能被激活并并产生效应。。效应的强弱弱与被占领的的的受体数量量成正比，全全部受体被占占领时出现最最大效应。69�受体占领学说说修正：问题：根据受体占占领学说，受体结合的量效曲线应应与药理效应的量效曲线相相重合。但实实际上①许多药物只需需与一部分(甚至是很少的的一部分)受体结合，就就能产生最大大效应。②作用于同一受受体的不同药药物，产生相相同效应时所所占领的受体体数或比例是是不同的。●1937年修正：药物物还需具备““内在活性””70�速率学说由Paton于1961年创立。该学学说认为药物物作用最重要要的因素是药物分子与受受体结合和分离的速度，即药物分子子与受体碰撞撞的频率。药药物作用的效效应与其占有有受体的速率率成正比。71�二态模型学说说该学说认为受受体的构象分活化状态和失失活状态，二者处于动动态平衡，可可互相转变。。72与受体结合的的能力效价强度�KD反映亲和力大大小（KD与亲和力成反反比）；�pD2(亲和力指数,=-logKD):产生50%最大效应时的的激动剂的摩摩尔浓度的负负对数(EC50的负对数)。----与亲和力成正正比●亲和力(Affinity)受体占领学说说73Emax100%≥≥α≥-100%[DR]RT●内在活性(Intrinsicactivity,αα)----药物与受体结结合后产生效效应的能力。。激活受体的能能力E=α效能受体占领学说说74四、作用于受受体的药物分分类激动药(agonist)有较强的亲和和力又有较强强的内在活性的药物，它它们能与受体体结合并激动动受体而产生效效应。完全激动药（α＝1）部分激动药（partialagonist）：有较强的亲和和力，但内在在活性较弱(0＜α＜1)的药物。75●部分激动药(partialagonist)【特点】KD值不小，0<<100%，具有激动药药和拮抗药的的双重特性。76+高浓度部分激激动药激动药+低浓度部分激激动药ElogC77拮抗药antagonist（α＝0）有较强的亲和和力，而无内内在活性的药药物。竞争性拮抗药药competitiveantagonists非竞争争性拮拮抗药药noncompetitiveantagonists78�降低其其亲和和力�增加激激动药药剂量量后量量效曲曲线平平行右右移；；●竞争性性拮抗抗药与激动动药竞竞争同同一受79ElogC激动药药＋低浓浓度拮拮抗药药＋高浓浓度拮拮抗药药80●非竞争争性拮拮抗药药(noncompetitiveantagonists)•非竞争争性拮拮抗药药多指指拮抗抗药与与受体体结合合是相对不不可逆逆的，它能能引起起受体体构型型的改改变，，从而而干扰扰激动动药与与受体的正正常结结合；；而激激动药药不能能竞争争性对对抗这这种干干扰。。81激动药药＋低剂剂量拮拮抗药药＋高剂剂量拮拮抗药药ElogC82总结：：竞争争性与与非竞竞争性性拮抗抗药左图竞争性性拮抗抗药对对激动动药量量效曲曲线影影响右图非竞争争性拮拮抗药药对激激动药药量效效曲线线影响响箭头表表示当当拮抗抗药浓浓度增增加时时，激激动药药量效效曲线线的移移动方方向83五、受受体类类型（（自学学）1.G蛋白耦耦联受受体2.配体门门控离离子通通道型型受体体3.具有酪酪氨酸酸激酶酶活性性受体体4.细胞内内激素素受体体（甾甾体激激素、、甲状状腺激激素、、维生生素A）5.细胞因因子受受体84�肽链，，7个α-螺旋反反复穿穿过细细胞膜膜。�氨基酸酸组成成不同同导致致配体体特异异性。。�细胞内内部分分有GP结合区区。1、G蛋白耦耦联受受体肾上腺腺素受受体阿片类类受体体85G蛋白分分类•兴奋型型G蛋白(stimulatoryGprotein,Gs)激活AC使cAMP↑↑•抑制型型G蛋白(inhibitoryGprotein,Gi)抑制AC使cAMP↓↓•磷脂酶酶C型G蛋白(PI––PLCGprotein,Gp)激活磷磷脂酰酰肌醇醇特异异的PLC•转导素素(transducin,Gt)及Go参与Ca2+及K+通道的的调节节86离子通通道按按生理理功能能分类类，可可分为配体门门控离离子通通道及电压门门控离离子通通道。。2、配体体门控控离子子通道道型受受体874-5个亚单单位（肽链链）组组成，反反复4次穿过细细胞膜膜受体活活化离子通通道开开放膜去极极化或超极极化烟碱受受体GABA受体88胰岛素素及一些些生长长因子子的受受体本本身具具有酪酪氨酸酸蛋白白激酶酶的活性性，称为酪酪氨酸酸激酶酶受体体(tyrosinekinasereceptor)。�胞内有有可被被磷酸酸化的的酪氨氨酸残残基。。�受体与与配体体结合合后，，受体体变构构，酪酪氨酸酸磷酸酸化，，激活活酪氨氨酸蛋蛋白激激酶，，引起起一系系列细细胞内内信息息传递递。3、酪氨氨酸激激酶受受体8990如类固醇激激素等，在细细胞内有有相应的的受体，，称为细细胞内激激素受体体(cellnuclearhormonereceptor)。所形成成的激素素受体复复合