ITP治疗临床研究进展

主要内容ITP疾病概况ITP一线治疗研究进展ITP二线治疗研究进展ITP是血液科常见的出血性疾病中华医学会血液学分会血栓与止血学组.中华血液病杂志.2012,33(11):975-7.ITP(immunethrombocytopenia)为一种获得性自身免疫性出血性疾病多项流行病学研究显示，ITP的年发病率约为5-10/10万临床以皮肤黏膜出血为主，严重者可有内脏甚至颅内出血ITP约占出血性疾病总数的1/3秦平,侯明.中华医学会血液学分会继续教育教材.育龄期女性与老年患者是ITP的高发人群秦平,侯明.中华医学会血液学分会继续教育教材.SchoonenWM,etal.BrJHaematol.2009;145(2):235-44.ITP可发生于任何年龄段，育龄期女性发病率高于男性，女：男为1.2-1.9:11121086420<1818–2425–3435–4445–5455–5960–6465–7475–8485–100Total年龄(岁)年均发病率

(每100,000人每年)女男N=1145占总患者30.9%育龄女性和老年人发病率高2老年ITP患者更易发生严重出血事件出血事件计数/(人*年）致死性出血风险随年龄增加而升高0.4%1.2%13%0.350.3050.100.050.00<4040–60>60年龄(岁）各种严重出血发生比例1.CohenYC,etal.ArchInternMed.2000;160(11):1630-8.2.FloresA,etal.SeminHematol.2013,50:S26-S30.

ITP患者的预期寿命显著低于非ITP人群CohenYC,etal.ArchInternMed.2000;160(11):1630-8.患者年龄患者年龄预期寿命(生命调整年)预期寿命（年）ITP（血小板计数<30X109/L）非ITP一项临床研究，纳入1817例ITP（血小板计数<30X109/L)患者，旨在观察ITP患者的出血风险和对预后的影响，结果显示，ITP患者出血风险高，出血事件明显缩短患者预期寿命。患者年龄ITP患者生活质量低于癌症患者McMillanR,etal.AmJHematol.2008;83(2):150-4.SF-36生活质量评分SF-36生活质量评分SF-36生活质量评分量表与ITP患者比较，高血压（P<0.0001）关节炎（P=0.0014）癌症（P=0.0003）糖尿病（P=0.52）健康人普通人癌症高血压关节炎慢性ITP糖尿病慢性心衰截肢或瘫痪病人血小板破坏增加和血小板生成减少是ITP的

两大重要发生机制血小板破坏增加血小板生成减少中华医学会血液学分会血栓与止血学组.中华血液病杂志.2012,33(11):975-7.血小板生成减少同样是ITP发病的重要原因

1.Wei,etal.NatMed.2008;14(9):917-8.2.秦平,侯明.临床血液学杂志.2013.26(3):151-155.抗血小板自身抗体的产生介导血小板破坏的自身抗体或者细胞毒Ｔ细胞可损伤巨核细胞或抑制巨核细胞释放血小板，造成ITP患者血小板生成减少2巨核细胞成熟障碍-被吞噬或凋亡导致血小板生成减少Ｔ细胞参与抗体的生成抗巨核细胞抗体ITP患者的TPO水平相对缺乏

Houetal.BrJHaematol.1998;101:420-4减少血小板破坏-Steroids（甾体类激素）-Splenectomy（切脾）-IVIg（免疫球蛋白）-免疫抑制剂（硫唑嘌呤；环孢素A；达那唑；抗CD20单克隆抗体；长春碱类等）增加血小板生成rhTPO（特比澳）-AMG531（雷米斯汀）-Eltrombopag（艾曲泊帕）针对ITP发病机制的治疗措施特比澳是目前我国唯一针对“血小板生成减少”机制的ITP治疗药物ITP的治疗原则与目标治疗原则ITP患者（PLT<30X109/L），应使用药物积极治疗；若患者有出血症状，无论此时血小板减少程度如何，都应该积极治疗治疗目标（特别是重症ITP患者PLT<10X109/L）快速提高血小板至安全水平（50X109/L以上）减少治疗副作用的发生降低治疗成本（缩短住院天数、减少复发）ITP的一线治疗方案：糖皮质激素和丙种球蛋白病史、查体、血常规、血涂片、X线胸片、B超、风湿系列、APA、HIV/HCV、抗甲状腺抗体、骨髓等紧急治疗：血小板输注静脉丙种球蛋白甲泼尼龙重组人活化因子VIIa一线治疗：糖皮质激素（大剂量地塞米松或泼尼龙）或静脉丙种球蛋白ITP观察PLT<10x109/L严重出血或存在出血风险PLT≥30x109/L无出血Conventionalprednisonevshigh-dosedexamethasoneOneortwocoursesofHD-DexdemonstratedhigherCRrate,shortertimetoresponseandlessadverseeventsthanPDN.YuWei,etal,ConventionalOralPrednisoneVersusHigh-DoseDexamethasoneforManagementofAdultImmuneThrombocytopenia:AProspectiveRandomizedMulticenterClinicalTrial,2014ASHabstract,1455大部分ITP患者近期可以获得满意疗效，但仍有约1/3患者初始经糖皮质激素治疗无效2/3患者服用糖皮质激素后2-4周出现治疗反应2目前，ITP患者使用糖皮质激素治疗失败的发生机制尚不完全清楚，可能与患者年龄、受体表达等多种因素有关1/3患者使用糖皮质激素治疗失败1汪福康,等.中华全科医学.2009;7(7):738-739.英国血液学标准化委员会.成人、儿童和孕妇特发性血小板减少性紫癜诊治指南.2004.糖皮质激素诱发多种不良反应干扰糖代谢，升高血糖；合并糖尿病的患者要监控血糖糖皮质激素治疗会干扰儿童的生长发育长期应用部分患者可出现骨质疏松、股骨头坏死，尤其是老年患者1.中华医学会血液学分会血栓与止血学组.中华血液病杂志.2012,33(11):975-7.2.侯明.中华血液学杂志.2012,33(9):697-8.糖皮质激素引起钠水潴留，升高血压，加重心脏负担，合并心脑血管疾病的患者监控血压使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔降低身体抵抗力，诱发各种感染ITP伴某些疾病患者应慎用和禁用糖皮质激素慎用/禁用糖皮质激素BECDA伴肝炎活动患者伴糖尿病患者伴发肿瘤患者伴心衰患者伴消化道出血患者使用糖皮质激素治疗ITP，已有死亡病例报道使用糖皮质激素治疗ITP，已有感染死亡报道伍伟平,等.现代医药卫生.2011.27(5):741-742.熊金元,等.内科急危重症杂志.2004.10(3):184.丙种球蛋白易感染不良反应费用高昂来源紧张丙种球蛋白治疗ITP的局限性可能发生类过敏反应，严重者出现过敏性休克等副作用1按照400mg/kg/天，50kg体重，500-600元（2.5g）/瓶，疗程5天费用：500*8*5=2万-2.4万供应不足，容易缺货血制品，易感染HCV、HIV等丙种球蛋白说明书.ITP诊断与治疗中国专家共识推荐：促血小板生成类药物（TPO和TPO受体激动剂）治疗ITP中华医学会血液学分会血栓与止血学组.中华血液病杂志.2012,33(11):975-7.本研究结果与目前ITP常规治疗用药结果的初步比较

Chengetal.Zajaetal.Sifetal.本研究*

药物RR药物RR药物RR药物RR持续反应(50x109/L)D

47%R+D63%R+D58%D+E

75%D36%D37%持续完全反应(100x109/L)R+D53%

D+E50%D33%持续完全反应(150x109/L)R+D43%

D+E

50%D25%初始反应(30-50x109/L)D85%R+D46%

D+E

100%D37%注：RR:反应率D:地塞米松,R:利妥昔单抗,E:艾曲波帕

*本研究的初步随访情况来自于12例中的4例DavidGomez-Almaguer,etal.2013ASH:Abstrsct3544TPO-RA联合激素一线治疗ITP：较单用激素或联合免疫抑制剂反应率更高D3p=0.022；*D7p=0.009；*D14p=0.001；D28p=0.243特比澳联合激素治疗：快速起效，3天血小板升至安全水平顾史洋,庄静丽,等.中华血液学杂志.2013.34(10):883-886.**血小板计数（X109/L）*一项随机、对照临床研究，纳入62例新诊断重度ITP患者，分为试验组和对照组治疗，试验组接受特比澳15000U，iH，qd，疗程5-7天，甲泼尼松80mg/d至PLT＞（80-100）x109/L改为泼尼松60mg/d；对照组接受甲泼尼松80mg/d至PLT＞（80-100）x109/L改为泼尼松60mg/d；必要时两组均可予以其他对症支持治疗，结果显示，特比澳联合激素较激素单药治疗，血小板恢复快。血小板升高至100X109L，即可出院治疗，快速升高血小板可以有效缩短住院天数，减少出血风险，降低血小板输注P值均＜0.05TPO联合激素治疗：完全反应率更高、疗效更持久完全反应率顾史洋,庄静丽,等.中华血液学杂志.2013.34(10):883-886.一项随机、对照临床研究，纳入62例新诊断重度ITP患者，分为试验组和对照组治疗，试验组接受特比澳15000U，iH，qd，疗程5-7天，甲泼尼松80mg/d至PLT＞（80-100）x109/L改为泼尼松60mg/d；对照组接受甲泼尼松80mg/d至PLT＞（80-100）x109/L改为泼尼松60mg/d；必要时两组均可予以其他对症支持治疗，结果显示，特比澳联合激素较激素单药治疗，完全反应率更高且疗效持久。停药后21天，完全反应率仍显著高于激素单药治疗TPO治疗ITP不良反应轻微，耐受性好TPO主要不良反应为嗜睡、头晕和乏力，未报道严重不良事件出现的不良反应可自行缓解或对症处理后缓解不良反应发生率一项多中心、随机开放、空白对照临床研究，纳入140例激素治疗失败ITP患者，接受rhTPO300U/kg×14d治疗，结果显示，TPO治疗ITP，耐受性良好。WangS,etal.IntJHematol.2012;96(2):222-8.TPO-RA类药物在>65岁ITP患者中的初始使用率较≤65人群逐渐增加MoulisG,etal.AutoimmunRev.2015;14(2):168-73.

患者使用百分比一项法国以全国人口为基础的调查，纳入443例ITP患者，旨在观察ITP患者使用非糖皮质激素治疗的情况，结果显示，TPO-RA在年龄>65岁ITP患者中的使用较≤65岁人群有所增加。一线治疗小结ITP是常见的出血性疾病且严重影响患者的生命及生活质量；现有一线治疗方案虽得到了临床广泛共识，但也存在较多局限性，因此需要进行优化；特比澳联合激素治疗初始重症患者较单用激素，血小板更快达到安全范围；糖皮质激素治疗失败，血小板计数仍<30X109/L

需寻求其他治疗方案中华医学会血液学分会血栓与止血学组.中华血液病杂志.2012,33(11):975-7.糖皮质激素治疗失败患者，血小板计数仍<30X109/L，有出血，需寻求其他治疗方案初始使用糖皮质激素，疗效稳定后剂量至最小维持量（≤15mg/d），如不能维持，应考虑二线治疗方案2012成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识2012成人原发免疫性血小板减少症诊断与

治疗中国专家共识二线治疗方案二线治疗方案脾切除硫唑嘌呤达那唑抗CD20单克隆抗体长春碱类环孢素ATPO及其受体激动剂:如特比澳中华医学会血液学分会血栓与止血学组.中华血液病杂志.2012,33(11):975-7.免疫抑制药物即使经脾切除治疗，20%-30%的患者仍存在失败或复发28%患者经脾切除治疗仍失败11.MikhaelJ,etal.AmJHematol.2009;84(11):743-8.2.WangT,etal.EurJHaematol.2005;75(5):424-9.19.5%患者经脾切除治疗仍复发2一项我国完成的回顾性临床调查，纳入211例慢性ITP行切脾治疗患者，旨在观察切脾治疗ITP的疗效，149例患者随访时间超过6个月，结果显示，即使切脾治疗，患者复发率高。一项系统分析，纳入170项研究，包括1223例行切脾治疗ITP患者，旨在观察切脾治疗ITP的远期失败率，结果显示，即使经切脾治疗，患者5年失败率高。ComplicationsaftersplenectomyLong-termsplenectomizedpatientshavenotonlyanincreaseriskoflife-threateninginfections,butalsoanincreasedriskofthromboembolic,andcardiovascularevents.MonthsaftersplenectomyMonthsaftersplenectomyCardiovasculareventsThromboemboliceventsLan-huongThai,etal,Long-TermComplicationsafterSplenectomyinAdultChronicImmuneThrombocytopeniawithaMinimumFollowupof10Years.FirstResultsfromaSingle-CenterCase-ControlStudyin140PatientswithPrimaryITP,2014ASHabstract,232SplenectomyresponsepredictorTheplateletcountonpostoperativeday1isasignificantpredictoroflongtermresponsetosplenectomy,withalmost4-foldincreasedprobabilityofachievingremissionifthisvalueis>112x109/L.ShylajaMani,etalTheDay1PostoperativePlateletCountPredictsSplenectomyResponseinPatientswithImmuneThrombocytopenia(ITP),2014ASHabstract,1448免疫抑制类药物治疗ITP存在较高比例的无效免疫抑制药物不应答/无效患者比例硫唑嘌呤治疗4-6周，不应答率36%1达那唑+长春新碱治疗8个月，不应答率41.2%2抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）治疗4周，不应答率46%3长春新碱治疗8周，无效率66.7%4环孢素A治疗4周，不应答率45%5QuiquandonI,etal.

BrJHaematol.1990Feb;74(2):223-8.裘红英,等.2002..浙江省医学会成立70周年纪念大会暨2002年浙江省内科系统学术交流会.CooperN,etal.BrJHaematol.2004;125(2):232-9.范芸,等.中华老年医学杂志.2008.27(4):276-279.Kappers-KlunneMC,etal.BrJHaematol.2001;114(1):121-5.TPO是我国目前唯一针对ITP“血小板生成减少”机制的药物特比澳是我国唯一针对

“血小板生成减少”机制的ITP治疗药物中华医学会血液学分会血栓与止血学组.中华血液病杂志.2012,33(11):975-7.TPO快速升高血小板计数BusselJB,ProvanD,KovalevaL,etal.Lancet.2009;373(9664):641-648.KuterDJ,BusselJB,LyonsRM,SenecalFM,etal.Lancet.2008;371(9610):395-403.WangSJ,YangRC,ZouP,etal.IntJHematol.2012;96(2):222-2228.ArnoldDM,DentaliF,CrowtherMA,MeyerRM,CookRJ,SigouinC,etal.AnnInternMed.2007;146:25-33治疗措施 起效时间*（天）达峰时间（天）重组人血小板生成素（rhTPO，特比澳）3-712-14硫唑嘌呤30-9030-180达那唑14-9028-180利妥昔单抗7-5614-180长春新碱7-147-42长春花碱酰胺7-147-42多项临床研究有力验证TPO对ITP的治疗效果文献年份文献标题纳入患者特征有效率2013年重组人血小板生成素联合糖皮质激素治疗重症新诊断原发免疫性血小板减少症患者临床观察62例新诊断重度ITP患者81%22013年重组人血小板生成素治疗老年慢性免疫性血小板减少性紫癜的疗效观察25例慢性ITP老年患者80%42010年重组人血小板生成素治疗特发性血小板减少性紫癜的多中心随机对照临床试验140例激素治疗失败ITP患者66.7%52009年重组人血小板生成素治疗特发性血小板减少性紫癜的临床对照试验21例糖皮质激素治疗失败，且不接受脾切除治疗或脾切除治疗无效84.2%32004年重组人血小板生成素治疗慢性难治性特发性血小板减少性紫癜的多中心临床试验82例正规糖皮质激素和达那唑、免疫抑制剂治疗或脾切除术无效患者85.3%11.顾史洋,庄静丽,等.中华血液学杂志.2013.34(10):883-886.2.刘隽,等.中国临床医学.2013;20(3):390-392.3.王书杰,等.血栓与止血学.2010;15(4):149-157.4.赵娟,等.临床血液学杂志.2009;22(9):457-459.5.赵永强,等.中华内科杂志.2004;43(8):608-610.TPO单药治疗14天：3天快速起效

有效率高达85.3%一项多中心临床研究，纳入82例经正规糖皮质激素和达那唑、免疫抑制剂治疗或脾切除术无效ITP患者，血小板计数<30×109/L，接受rhTPO300U/kg×14d治疗，结果显示，TPO单药治疗ITP，快速升高血小板计数，有效率高。赵永强,等.

中华内科杂志.2004;43(8):608-610.*P<0.01***********停药14天后，血小板水平仍显著高于治疗前水平治疗第3天后，血小板水平即显著升高85.3%有效率高达85.3%TPO单药治疗14天：总有效率高达80%

疗效持久即使停用特比澳，疗效仍显著高于治疗前水平血小板计数（X109/L）一项临床研究，纳入25例慢性ITP老年患者（68-70岁，ITP病程>1年，血小板<30×109/L），旨在评价重组人血小板生成素治疗ITP的临床疗效和不良反应，患者接受皮下注射rhTPO300u／(kg·d)，每天1次，共14d或至血小板计数≥100X109／L时，停止给药，停药后继续观察14d。结果显示，使用特比澳治疗ITP有效率高，且疗效持久。总有效率=完全反应率+有效率。刘隽,等.中国临床医学.2013;20(3):390-392.P<0.01TPO单药维持治疗12周：有效率高达83%维持周数N=注：每周治疗有效（血小板计数≥30×109/L）的患者比例。W4：92.65%（63/68）W8：81.63%（40/49）W12：83.33%（30/36）N=91例。其中3例入组前血小板恢复到正常入组后未参与维持治疗EltrombopagmaintenancetherapyMaintenancetherapywasmanageableandwell-tolerated.Itmaybeaneffectivealternativeforpatientswhocannotdiscontinuethedrug.FrancescoIuliano,etal,EffectivenessandSafetyofLowDoseEltrombopagTwiceWeeklyinITPPatientsThatAchievedCRafter50mgDailyStandardDose,2014ASHabstract,27887CRITPpatientsaftereltrombopaginductiontherapy(50mgqd)maintenancetherapy(25mgevery3days)1patient:tooearlytobeevaluated6patientsAllmaintainedasafeplateletcount.Norelapse.

Noadverseevents

.DiscontinuationofeltrombopagPlateletresponsefollowingeltrombopagcessationmaybesustainedinnearlyhalfofadultpatientswithprimaryITPafterCRwitheltrombopag.260ITPpatients77%(201/260)CR80/201Eltrombopagwasdiscontinued49evalublepatients45%(22/49