系统性硬化症课件整理

系统性硬化症1系统性硬化症1硬皮病（scleroderma）是一种以局灶性或弥漫性皮肤变硬和增厚为特征，也可影响血管和内脏（包括心、肺、肾、和消化道等）的一种结缔组织病。根据病变所累及的范围，可将硬皮病分明系统性硬化症（SSc）和局限性硬皮病。其中SSc是所有结缔组织病中最具临床异质性的一种，对其的诊断和治疗都颇具挑战性。2硬皮病（scleroderma）是一种以局灶性或弥漫性皮肤变流行病学病因发病机制病理学临床分型临床表现辅助检查诊断鉴别诊断治疗3流行病学3流行病学全球发病，发病无季节性和地区聚集性。发病率随年龄增长而增加，发病高峰为30-50岁，女性多见，男：女为1：（3-6），育龄中晚期女性比例更高。患病率为19/10万-75/10万。亚裔美国患者与白人患者相比发病年龄更轻，且2/3的亚裔患者为lcSSc，而绝大部分白人患者为dcSSc。4流行病学全球发病，发病无季节性和地区聚集性。4病因遗传因素：明显家族史，SSc患者一级亲属发病危险性为普通人的11-158倍，出现抗核抗体阳性的可能性也高于普通人。同时也发现SSc患者中HLA-DR1，HLA-DR2，HLA-DR3，HLA-DR5及HLA-DQA2等的频率增高。重症患者中HLA-B8频率升高。环境因素：长期服药（食物抑制药、博来霉素、喷他佐辛、异烟肼、紫衫醇），职业性经常接触化学物质（二氧化硅、杀虫剂），感染（巨细胞病毒、人细小病毒、疏螺旋体）。恶性肿瘤（乳癌、类癌、转移性黑色素瘤）等。微嵌合状态：近来研究表明，来自SSc患者的外周血中的微嵌合状态细胞(特别活跃的并可以识别患者的白细胞抗原)明显增加。5病因遗传因素：明显家族史，SSc患者一级亲属发病危险性为普通发病机制尚不明确。目前认为，在有遗传易患基因的背景下，由于某些环境或感染的因素的影响，导致体内细胞免疫和体液免疫异常，产生多种自身抗体和细胞因子而导致发病。已知的发病机制包括：血管损伤和破坏、免疫系统的激活以及广泛的血管和间质纤维化，最终导致了胶原过度产生和其他细胞外基质蛋白包括纤连蛋白、黏蛋白、原纤维蛋白I和氨基葡聚糖在皮肤和其他器官的沉积。6发病机制尚不明确。目前认为，在有遗传易患基因的背景下，由于某SSc的发病机制：血管病、炎症和纤维化

血管对损伤因素的反应

在趋化因子和黏附受体作用下，炎性细胞聚集成纤维细胞激活的过程.7SSc的发病机制：血管病、炎症和纤维化血管对损伤因素的反病理学皮肤：早期阶段皮肤活检显示真皮和皮下组织紧密排列的玻璃样变胶原纤维增多，血管周围和间质内有淋巴细胞和组织细胞浸润。胃肠道：食管下2/3黏膜变薄，固有层、黏膜下层和浆膜层胶原增多。病程晚期，受累胃肠道发生扩张，固有层可见淋巴细胞和浆细胞浸润。肺部：可出现弥漫性肺间质性纤维化、肺泡膜增厚、支气管周围和胸膜纤维化。肺小动脉和微动脉内膜增厚，弹力层断裂，肌层肥厚，从而引起肺动脉高压。8病理学皮肤：早期阶段皮肤活检显示真皮和皮下组织紧密排列的玻璃骨骼：关节炎患者早期的滑膜改变和类风湿关节炎早期相似，表现为滑膜水肿，淋巴细胞及浆细胞浸润，随后出现滑膜表面和滑膜内纤维素层增厚，为其特征性改变。病程晚期可出现滑膜纤维化。心脏：心肌纤维变性，血管周围不规则间质纤维化。传导系统纤维化则导致房室传导障碍和心律失常。部分患者可出现纤维样心包炎和心包积液。肾脏：小叶间动脉内膜增生、微动脉及肾小球血管丛的纤维素样坏死、肾小球基底膜增厚。9骨骼：关节炎患者早期的滑膜改变和类风湿关节炎早期相似，表现为临床分型1.局限性皮肤系统硬化症（LSSc）皮肤增厚局限于肘（膝）关节的远端直通，但可累及面部、颈部。

CREST综合征：为局限性皮肤型SSc的一个亚型，表现为钙质沉着（C）、雷诺现象（R）食管功能障碍（E）、指端硬化（S）、毛细血管扩张

（T）。后期可发生肺动脉高压、伴或不伴肺间质纤维化、皮肤钙化、毛细血管扩张、三叉神经痛。抗着丝点抗体（ACA）阳性多见。甲床毛细血管扩张，常无缺失。10临床分型1.局限性皮肤系统硬化症（LSSc）皮肤增厚局限于肘CREST综合症：lSSc的一个亚型钙质沉积（Calcinosis，C）雷诺现象（Raynaudphenomenon，R）食管功能障碍（Esophagealdysfunction，E）指（趾）硬化（Sclerodactyly，S）毛细血管扩张（Telangiectasia，T）常伴有抗着丝点抗体（ACA）阳性病情轻，进展慢，预后较好11CREST综合症：lSSc的一个亚型11弥漫性皮肤系统硬化症（DSSc）：除面部、肢体远端皮肤增厚外，还可累及肢体近端和躯体皮肤。早期即可出现明显的肺间质纤维化病变、肾功能不全、弥漫性胃肠病变和心肌受累及腱鞘摩擦音。抗Scl-70抗体可阳性。甲床毛细血管扩张和缺失。无皮肤硬化的SSc：无明显的皮肤增厚的表现，但有雷诺现象、SSc特征性内脏受累、特征性血管和血清学异常。12弥漫性皮肤系统硬化症（DSSc）：除面部、肢体远端皮肤增厚外重叠综合征：系统性硬化或局限性皮肤型SSc同时伴有符合诊断标准的系统性红斑狼疮、多发性肌炎或皮肌炎、类风湿关节炎等1-3种疾病为重叠综合征。未分化结缔组织病：雷诺现象伴SSc的部分临床或血清学特点（如指端溃疡、手指水肿、甲床毛细血管异常、ACA阳性），但无皮肤硬化，亦无特征性内脏器官受累。13重叠综合征：系统性硬化或局限性皮肤型SSc同时伴有符合诊断标临床表现1.一般表现：早期乏力、体重减轻等慢性消耗性疾病特征。其中疲劳感最明显。发热在SSc并不常见，如出现需排除感染或恶性肿瘤等原因。2.雷诺现象：指手指或足趾遇冷或情绪影响等因素诱发的发作性肢端缺血。典型表现为苍白、发绀、潮红。其中苍白为最可靠表现，为SSc最常见的首发症状（70-90%），也是常见的早期症状。3.皮肤病变：皮肤增厚变硬是SSc的标志性症状。

14临床表现1.一般表现：早期乏力、体重减轻等慢性消耗性疾病特征皮肤改变水肿期：

早期改变，手指肿胀呈腊肠样，皮纹消失硬化期：

皮肤变硬，变紧、表面有蜡样光泽，皮褶消失，不能用手指捏起，可伴色素沉着萎缩期：5-10年后；皮肤、皮下组织及肌肉萎缩、硬化；指端及关节处易发生顽固性溃疡15皮肤改变151616面容呆板，皮肤皱褶消失，口唇变薄萎缩鼻端变小变尖、鼻翼萎缩变软口裂变小，口周皮肤收缩呈放射状，张口困难17口裂变小，口周皮肤收缩呈放射状，张口困难17可恢复的皮肤颜色变化：白-紫-红；常为首发症状与微血管的舒缩功能障碍有关18可恢复的皮肤颜色变化：白-紫-红；常为首发症状18

骨关节关节痛关节活动不良：自由活动度受限，以至关节强直或挛缩畸形手改变最常见：手指僵硬、变短和变形

指端骨的吸收可呈截切状表现，X线可见骨质溶解（“笔帽”样）1919

咳嗽和进行性呼吸困难，活动耐力下降

肺泡和小动脉、小静脉基底膜上的胶原样物质增多

肺间质纤维化（ILD）

肺动脉高压（PAH）

肺心病

20咳嗽和进行性呼吸困难，活动耐力下降

肺泡和小动脉、小静肺动脉高压（PAP）平均肺动脉压（PAP）大于25mmHg（休息时）或大于30mmHg（活动时）

右心导管测压超声检查21肺动脉高压（PAP）平均肺动脉压（PAP）21心血管系统心脏受累发生率约60%早期特点为冠脉微循环紊乱，血管痉挛症状常隐匿，临床表现为气急、胸闷、心绞痛及心悸，严重者左心或全心衰竭，心源性猝死22心血管系统心脏受累发生率约60%22消化系统食道受累胃食管反流：食道下括约肌失弛缓及蠕动下降，胸骨后或上腹饱胀或灼痛感

Barrett食管食道癌发生率增加，应予以筛查胃肠道受累：食欲不振、消化不良、腹痛、腹胀、腹泻与便秘交替等原发性胆汁性肝硬化23消化系统食道受累23肾脏受累肾脏受累占60-80%

硬化性肾小球炎临床表现为蛋白尿、镜下血尿、恶性高血压及氮质血症，严重时急进性肾功能衰竭24肾脏受累肾脏受累占60-80%24肾危象发生率10％，是SSc重要的死亡原因之一1、临床表现：急骤进展的恶性高血压（高血压脑病、急性左心衰，舒张压升高为主）急骤进展的肾功能衰竭，死亡率高2、病因：肾小动脉狭窄肾血流减少肾素释放激活RAAS系统加重血管收缩肾缺血坏死3、诱因：感染、心衰、失水、创伤、寒冷等

4、危险因素弥漫性硬皮病、病程进展快、抗RNA多聚酶抗体阳性、服用大剂量激素、病程小于1年等。25肾危象发生率10％，是SSc重要的死亡原因之一25肌肉肌无力、弥漫性肌痛、肌萎缩、肌酶升高肌活检示纤维组织替代肌纤维，无炎细胞浸润50%患者可显示肌电图异常26肌肉肌无力、弥漫性肌痛、肌萎缩、肌酶升高26神经系统少见三叉神经病变周围神经病变中枢神经系统受累少见，少数病例有多神经炎（包括颅神经）、惊厥、癫痫样发作、性格改变、脑血管硬化、脑出血自主神经功能紊乱27神经系统少见27辅助检查28辅助检查28常规检查血沉增快C反应蛋白可正常或轻度升高血象：轻度贫血、血小板减少、嗜酸粒细胞增多有蛋白尿或镜下血尿和管型尿血清白蛋白降低，球蛋白增高，γ球蛋白增高肌酶：部分患者CK、LDH和AST升高肾功能：尿素氮与肌酐可出现不同程度异常29常规检查血沉增快29硬皮病的标志性抗体抗Scl-70抗体(抗拓扑异构酶I型抗体)，阳性率为20-40％与皮肤弥漫性SSc紧密相关，与末端指（趾）缺血、肺间质纤维化相关联。抗着丝点抗体(anticentromereantibodies,ACA)是CREST综合征的标志性抗体，阳性率约为70％；与性别（女性）、钙质沉着、毛细血管扩张、胆汁性肝硬化及局限性皮肤SSc相关联，与指（趾）末端缺血、关节炎或肺间质纤维化呈明显负相关，提示预后好。30硬皮病的标志性抗体30其他血浆免疫球蛋白可升高；类风湿因子阳性（30％）抗核抗体(以斑点型和核仁型多见)阳性率达50～90％；抗内皮细胞抗体（AECA）：与肺血管受累、肺泡毛细血管损伤有关抗RNA多聚酶III抗体(ARA)，在Scl-70和ACA阴性患者中阳性率为20％

提示从雷诺发展到脏器损害进展迅速。脑钠肽(BNP)，筛查PAH。31其他血浆免疫球蛋白可升高；313232病理及甲床检查硬变皮肤活检见网状真皮致密胶原纤维增多。表皮变薄，表皮突消失，皮肤附属器萎缩。甲床毛细血管显微镜检查显示毛细血管襻扩张与正常毛细血管缺失。33病理及甲床检查33甲床微循环早期：增大（巨大）毛细血管和出血点偶见，毛细血管无减少，无分杈毛细血管34甲床微循环早期：增大（巨大）毛细血管和出血点偶见，毛细血管无甲床微循环活动期：增大（巨大）毛细血管和出血点常见，毛细血管明显减少，可见分杈毛细血管35甲床微循环活动期：增大（巨大）毛细血管和出血点常见，毛细血管甲床微循环晚期：增大（巨大）毛细血管和出血点少见，毛细血管严重减少，毛细血管排列紊乱可见分杈毛细血管36甲床微循环晚期：增大（巨大）毛细血管和出血点少见，毛细血管严硬皮病的指端缺血坏死37硬皮病的指端缺血坏死37影像学检查X线：可示双手指端骨质吸收，软组织内有钙盐沉积。钡餐：可显示食管、胃肠道蠕动减慢或消失，下端狭窄，近端增宽，小肠蠕动亦减少，近侧小肠扩张，结肠袋呈球形改变。超声和MRI：可用来评估骨关节受累情况肌SSc相关的血管病变。38影像学检查38硬皮病的远端骨质溶解39硬皮病的远端骨质溶解39胃肠道蠕动减慢或消失，下端狭窄，近端增宽40胃肠道蠕动减慢或消失，下端狭窄，近端增宽40结肠袋呈球形改变41结肠袋呈球形改变41诊断42诊断421980年美国风湿病学会诊断标准（一）主要指标

近端硬皮：对称性手指及掌指或跖趾近端皮肤增厚、紧硬，不易提起。（二）次要指标

（1）硬皮指：上述皮肤改变仅限于手指；（2）指端下凹性结疤或指垫变薄：由于缺血指端有下陷区，指垫组织丧失；（3）下肺纤维化：无原发性肺疾病而双下肺出现网状条索、结节、密度增加，亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状。具备上述标准之中的一个主要标准或二个次要标准者，即可诊断431980年美国风湿病学会诊断标准43≥9分的患者为明确的SSc2013年ACR/EULARSSc分类标准项目子项目权重/积分双手手指皮肤增厚至掌指关节近端-9手指皮肤增厚（仅取较高分）手指肿胀2手指指端硬化（掌指关节以远，近至近端指（趾）间关节）4指尖病变（仅取较高分）指尖溃疡 2指尖凹陷性瘢痕3毛细血管扩张-2甲皱襞毛细血管异常-2肺动脉高压和/或间质性肺疾病肺动脉高压2间质性肺疾病2雷诺现象-3SSc相关自身抗体抗着丝点抗体、抗拓扑异构酶I抗体（抗Scl-70抗体）、抗RNA多聚酶III抗体3VandenhF,etal.AnnRheumDis2013;72:1747-1755.44≥9分的患者为明确的SSc2013年ACR/EULARSS

2013ACR/EULAR标准总分大于或等于9分即可诊断为SSc双侧手指近端至掌指关节的皮肤硬化为诊断SSc的充分条件，满足此项即可诊断为SSc相比于1980年的标准，2013标准的敏感性与特异性均更高，有利于SSc的早期诊断452013ACR/EULAR标准454646SSC相关的器官并发症

47SSC相关的器官并发症

47治疗48治疗48治疗针对炎症表现的治疗：如肌炎、间质性肺炎、心包积液、关节炎、皮肤肿胀期（激素+免疫抑制剂）针对血管病变的治疗：雷诺现象、PAH、肾危象（抗血小板、抗凝、ACEI、扩血管药）针对皮肤病变的治疗：肿胀期（同炎症治疗）、增厚期（青霉胺、秋水仙碱）、萎缩期（对症）49治疗针对炎症表现的治疗：如肌炎、间质性肺炎、心包积液、关节炎糖皮质激素一般认为糖皮质激素不能阻止SSc的进展。但对SSc早期水肿期、炎症性肌病、间质性肺病的炎症期、心包积液及心肌病变有一定疗效，可用泼尼松30～40mg/d，连用数周后渐减量至维持量10-15mg/d。有学者认为，中小剂量糖皮质激素长期治疗对SSc病情改善有很大帮助，对晚期特别是有氮质血症患者，能促进肾血管闭塞性改变，故禁用。50糖皮质激素一般认为糖皮质激素不能阻止SSc的进展。但对SSc免疫抑制剂常有的有环磷酰胺（CTX）、环孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤（MTX）、霉酚酸酯（MMF）、他克莫司等。其中对于MTX和CTXEULAR有如下共识：1、MTX可使早期弥漫性SSc患者的皮肤评分下降，故可用于早期皮肤损害。2、CTX可改善SSc相关肺间质病变患者的肺功能、呼吸困难、生活质量，故推荐用于治疗SSc相关肺间质病变。

免疫抑制剂的使用对皮肤、肺或肾脏病变有一定效果，与糖皮质激素合用，常可提高疗效和减少糖皮质激素用量51免疫抑制剂常有的有环磷酰胺（CTX）、环孢素、硫唑嘌呤、甲氨

指尖溃疡以及雷诺综合征的治疗抗血小板聚集药物：阿司匹林（100mgqd）、双密达莫（25mgtid）、前列地尔（5-10mg加入10ml生理盐水中静滴qd）扩血管药物：钙离子通道阻滞剂（治疗雷诺现象一线药，硝苯地平最常用，10-20mgtid）

ACEI类：卡托普利6.5-25mg/dPDE5抑制剂：西地那非、戈地那非选择性色氨酸重摄取抑制剂：氟西汀如雷诺现象重或存在活动性指端溃疡，应考虑静注前列腺素类似物，如：伊洛前列腺素0.5-3ng/（kg.min）连续3-5d，或口服50-150ug，bid52指尖溃疡以及雷诺综合征的治疗抗血小板聚集药物：阿司匹林（1

己酮可可碱：0.4gqd，口服或静注。西洛他唑：50mgbid。有研究显示，内皮素受体拮抗剂如波生坦对治疗SSc继发肢端溃疡无效，但可有效预防新生溃疡的发生，故推荐用于钙离子拮抗剂、前列腺类似物治疗无效的SSc继发肢端溃疡患者。53己酮可可碱：0.4gqd，口服或静注。53肺动脉高压的治疗SSc合并肺动脉高压时：主要治疗的是基础疾病糖皮质激素和免疫抑制剂治疗本身对肺动脉压力有无影响尚不清，早期可能有效糖皮质激素、环孢素A、CTX及血浆置换等54肺动脉高压的治疗SSc合并肺动脉高压时：主要治疗的是基础疾病肺动脉高压的治疗一般治疗：氧疗：低氧血症者大剂量激素和免疫抑制剂：首选环磷酰胺抗血小板聚集药物：同雷诺现象。利尿药及强心药：并发右心功能不全者注：肺动脉高压者有低钾倾向，应积极补充并密切监测血钾55肺动脉高压的治疗一般治疗：氧疗：低氧血症者55肺动脉血管扩张药钙离子拮抗剂：急性血管扩张试验阳性才考虑使用。基础心率慢者选择二氢吡啶类，基础心率快者选择地尔硫卓，小剂量开始。应用1年以上者再次行急性血管扩张试验再次评估。前列环素类似物：静脉用依前列醇、皮下注射用曲前列环素、口服制剂贝前列环素、吸入制剂伊洛前列素。内皮素-1受体拮抗剂：波生坦，62.5mgbid开始，连用4周，125mgbid维持治疗。被欧美认为是治疗心功能III级的肺动脉高压首选治疗5型磷酸二酯酶抑制剂：西地那非，推荐初始剂量为20mgtid氧化亚氮：长期吸入有一定疗效，但安全性及有效性有待评估。56肺动脉血管扩张药56

抗凝治疗对风湿病合并肺动脉高压者，常推荐使用抗凝治疗，原因如下：

病理：有微血栓病变易出现静脉血栓性疾病首选华法令，INR2.0左右57抗凝治疗对风湿病合并肺动脉高压者，常推荐使用抗凝治疗，原

SSc合并间质性肺疾病的治疗

首先应对患者进行疾病分期和慢性化的评估。对肺间质性病变病情进展期可短期予以小剂量激素症状改善后减量至停用。近年来，国外研究用甲泼尼龙（10mg/kg）和环磷酰胺（15mg/kg），3-4周1次，连用6次后皮肤症状明显改善，连用12次后，有85.7%的患者肺间质性病变明显改善。早期或进展期患者适合采用免疫抑制剂治疗，而终末期患者可考虑肺移植。58SSc合并间质性肺疾病的治疗首先应对患者进行疾硬皮病相关肾危象（SRC）治疗关键是迅速控制恶性高血压，早期应使用最大耐受量ACEI，将血压控制在130/80mmHg，即使肾功能不全进入终末期肾衰竭，ACEI仍继续常规使用，并联合使用利尿药、强效血管扩张药。肾功能多半在血压控制后改善，若肾功能仍进行性恶化，需透析或肾移植。SRC患者肌酐265.2umol/L，血压升高持续3d以上，出现充血性心力衰竭时常提示预后不良。应避免使用大剂量激素。59硬皮病相关肾危象（SRC）治疗关键是迅速控制恶性高血压，早期

皮肤纤维化的治疗

没有单一的药物治疗证实有效青霉胺（0.125gqd应用2-4周后每日增加0.125g，6-12月）；秋水仙碱（0.5-1.5mg/d，连用3月至数年）；积雪苷（12mgtid）一项多中心研究显示甲氨喋呤治疗24个月后有改善症状的趋势（早期弥漫性SSc皮肤硬化有效，对其他脏器无效）另一项研究显示环磷酰胺治疗后患者mRSS评分显著改善。60皮肤纤维化的治疗没有单一的药物治疗证实有效60

肌肉骨骼并发症的治疗低剂量GC可改善症状和功能，但dcSSc患者应避免使用剂量超过15mg。其他方法还包括甲氨喋呤、TNF阻断剂等61肌肉骨骼并发症的治疗低剂量GC可改善症状和功能，但dcS

一些正在进行的系统性硬化临床研究治疗药物作用机制研究现状间质性肺疾病麦考酚酸酯免疫抑制剂与环磷酰胺对照的随机化研究，进行中吡非尼酮抗纤维化开放性安全性研究，已完成Palmolidomide抗纤维化开放性安全性研究，已完成总体疾病Fresolimumab抗纤维化开放性安全性研究，已完成利纳西普IL-1抑制剂随机临床研究，进行性托珠单抗IL-6受体特异性抗体随机临床研究，进行性阿贝西普T细胞激活抑制剂随机临床研究，进行性62一些正在进行的系统性硬化临床研究治疗药物作用机制研究现状间Thanks63Thanks63系统性硬化症64系统性硬化症1硬皮病（scleroderma）是一种以局灶性或弥漫性皮肤变硬和增厚为特征，也可影响血管和内脏（包括心、肺、肾、和消化道等）的一种结缔组织病。根据病变所累及的范围，可将硬皮病分明系统性硬化症（SSc）和局限性硬皮病。其中SSc是所有结缔组织病中最具临床异质性的一种，对其的诊断和治疗都颇具挑战性。65硬皮病（scleroderma）是一种以局灶性或弥漫性皮肤变流行病学病因发病机制病理学临床分型临床表现辅助检查诊断鉴别诊断治疗66流行病学3流行病学全球发病，发病无季节性和地区聚集性。发病率随年龄增长而增加，发病高峰为30-50岁，女性多见，男：女为1：（3-6），育龄中晚期女性比例更高。患病率为19/10万-75/10万。亚裔美国患者与白人患者相比发病年龄更轻，且2/3的亚裔患者为lcSSc，而绝大部分白人患者为dcSSc。67流行病学全球发病，发病无季节性和地区聚集性。4病因遗传因素：明显家族史，SSc患者一级亲属发病危险性为普通人的11-158倍，出现抗核抗体阳性的可能性也高于普通人。同时也发现SSc患者中HLA-DR1，HLA-DR2，HLA-DR3，HLA-DR5及HLA-DQA2等的频率增高。重症患者中HLA-B8频率升高。环境因素：长期服药（食物抑制药、博来霉素、喷他佐辛、异烟肼、紫衫醇），职业性经常接触化学物质（二氧化硅、杀虫剂），感染（巨细胞病毒、人细小病毒、疏螺旋体）。恶性肿瘤（乳癌、类癌、转移性黑色素瘤）等。微嵌合状态：近来研究表明，来自SSc患者的外周血中的微嵌合状态细胞(特别活跃的并可以识别患者的白细胞抗原)明显增加。68病因遗传因素：明显家族史，SSc患者一级亲属发病危险性为普通发病机制尚不明确。目前认为，在有遗传易患基因的背景下，由于某些环境或感染的因素的影响，导致体内细胞免疫和体液免疫异常，产生多种自身抗体和细胞因子而导致发病。已知的发病机制包括：血管损伤和破坏、免疫系统的激活以及广泛的血管和间质纤维化，最终导致了胶原过度产生和其他细胞外基质蛋白包括纤连蛋白、黏蛋白、原纤维蛋白I和氨基葡聚糖在皮肤和其他器官的沉积。69发病机制尚不明确。目前认为，在有遗传易患基因的背景下，由于某SSc的发病机制：血管病、炎症和纤维化

血管对损伤因素的反应

在趋化因子和黏附受体作用下，炎性细胞聚集成纤维细胞激活的过程.70SSc的发病机制：血管病、炎症和纤维化血管对损伤因素的反病理学皮肤：早期阶段皮肤活检显示真皮和皮下组织紧密排列的玻璃样变胶原纤维增多，血管周围和间质内有淋巴细胞和组织细胞浸润。胃肠道：食管下2/3黏膜变薄，固有层、黏膜下层和浆膜层胶原增多。病程晚期，受累胃肠道发生扩张，固有层可见淋巴细胞和浆细胞浸润。肺部：可出现弥漫性肺间质性纤维化、肺泡膜增厚、支气管周围和胸膜纤维化。肺小动脉和微动脉内膜增厚，弹力层断裂，肌层肥厚，从而引起肺动脉高压。71病理学皮肤：早期阶段皮肤活检显示真皮和皮下组织紧密排列的玻璃骨骼：关节炎患者早期的滑膜改变和类风湿关节炎早期相似，表现为滑膜水肿，淋巴细胞及浆细胞浸润，随后出现滑膜表面和滑膜内纤维素层增厚，为其特征性改变。病程晚期可出现滑膜纤维化。心脏：心肌纤维变性，血管周围不规则间质纤维化。传导系统纤维化则导致房室传导障碍和心律失常。部分患者可出现纤维样心包炎和心包积液。肾脏：小叶间动脉内膜增生、微动脉及肾小球血管丛的纤维素样坏死、肾小球基底膜增厚。72骨骼：关节炎患者早期的滑膜改变和类风湿关节炎早期相似，表现为临床分型1.局限性皮肤系统硬化症（LSSc）皮肤增厚局限于肘（膝）关节的远端直通，但可累及面部、颈部。

CREST综合征：为局限性皮肤型SSc的一个亚型，表现为钙质沉着（C）、雷诺现象（R）食管功能障碍（E）、指端硬化（S）、毛细血管扩张

（T）。后期可发生肺动脉高压、伴或不伴肺间质纤维化、皮肤钙化、毛细血管扩张、三叉神经痛。抗着丝点抗体（ACA）阳性多见。甲床毛细血管扩张，常无缺失。73临床分型1.局限性皮肤系统硬化症（LSSc）皮肤增厚局限于肘CREST综合症：lSSc的一个亚型钙质沉积（Calcinosis，C）雷诺现象（Raynaudphenomenon，R）食管功能障碍（Esophagealdysfunction，E）指（趾）硬化（Sclerodactyly，S）毛细血管扩张（Telangiectasia，T）常伴有抗着丝点抗体（ACA）阳性病情轻，进展慢，预后较好74CREST综合症：lSSc的一个亚型11弥漫性皮肤系统硬化症（DSSc）：除面部、肢体远端皮肤增厚外，还可累及肢体近端和躯体皮肤。早期即可出现明显的肺间质纤维化病变、肾功能不全、弥漫性胃肠病变和心肌受累及腱鞘摩擦音。抗Scl-70抗体可阳性。甲床毛细血管扩张和缺失。无皮肤硬化的SSc：无明显的皮肤增厚的表现，但有雷诺现象、SSc特征性内脏受累、特征性血管和血清学异常。75弥漫性皮肤系统硬化症（DSSc）：除面部、肢体远端皮肤增厚外重叠综合征：系统性硬化或局限性皮肤型SSc同时伴有符合诊断标准的系统性红斑狼疮、多发性肌炎或皮肌炎、类风湿关节炎等1-3种疾病为重叠综合征。未分化结缔组织病：雷诺现象伴SSc的部分临床或血清学特点（如指端溃疡、手指水肿、甲床毛细血管异常、ACA阳性），但无皮肤硬化，亦无特征性内脏器官受累。76重叠综合征：系统性硬化或局限性皮肤型SSc同时伴有符合诊断标临床表现1.一般表现：早期乏力、体重减轻等慢性消耗性疾病特征。其中疲劳感最明显。发热在SSc并不常见，如出现需排除感染或恶性肿瘤等原因。2.雷诺现象：指手指或足趾遇冷或情绪影响等因素诱发的发作性肢端缺血。典型表现为苍白、发绀、潮红。其中苍白为最可靠表现，为SSc最常见的首发症状（70-90%），也是常见的早期症状。3.皮肤病变：皮肤增厚变硬是SSc的标志性症状。

77临床表现1.一般表现：早期乏力、体重减轻等慢性消耗性疾病特征皮肤改变水肿期：

早期改变，手指肿胀呈腊肠样，皮纹消失硬化期：

皮肤变硬，变紧、表面有蜡样光泽，皮褶消失，不能用手指捏起，可伴色素沉着萎缩期：5-10年后；皮肤、皮下组织及肌肉萎缩、硬化；指端及关节处易发生顽固性溃疡78皮肤改变157916面容呆板，皮肤皱褶消失，口唇变薄萎缩鼻端变小变尖、鼻翼萎缩变软口裂变小，口周皮肤收缩呈放射状，张口困难80口裂变小，口周皮肤收缩呈放射状，张口困难17可恢复的皮肤颜色变化：白-紫-红；常为首发症状与微血管的舒缩功能障碍有关81可恢复的皮肤颜色变化：白-紫-红；常为首发症状18

骨关节关节痛关节活动不良：自由活动度受限，以至关节强直或挛缩畸形手改变最常见：手指僵硬、变短和变形

指端骨的吸收可呈截切状表现，X线可见骨质溶解（“笔帽”样）8219

咳嗽和进行性呼吸困难，活动耐力下降

肺泡和小动脉、小静脉基底膜上的胶原样物质增多

肺间质纤维化（ILD）

肺动脉高压（PAH）

肺心病

83咳嗽和进行性呼吸困难，活动耐力下降

肺泡和小动脉、小静肺动脉高压（PAP）平均肺动脉压（PAP）大于25mmHg（休息时）或大于30mmHg（活动时）

右心导管测压超声检查84肺动脉高压（PAP）平均肺动脉压（PAP）21心血管系统心脏受累发生率约60%早期特点为冠脉微循环紊乱，血管痉挛症状常隐匿，临床表现为气急、胸闷、心绞痛及心悸，严重者左心或全心衰竭，心源性猝死85心血管系统心脏受累发生率约60%22消化系统食道受累胃食管反流：食道下括约肌失弛缓及蠕动下降，胸骨后或上腹饱胀或灼痛感

Barrett食管食道癌发生率增加，应予以筛查胃肠道受累：食欲不振、消化不良、腹痛、腹胀、腹泻与便秘交替等原发性胆汁性肝硬化86消化系统食道受累23肾脏受累肾脏受累占60-80%

硬化性肾小球炎临床表现为蛋白尿、镜下血尿、恶性高血压及氮质血症，严重时急进性肾功能衰竭87肾脏受累肾脏受累占60-80%24肾危象发生率10％，是SSc重要的死亡原因之一1、临床表现：急骤进展的恶性高血压（高血压脑病、急性左心衰，舒张压升高为主）急骤进展的肾功能衰竭，死亡率高2、病因：肾小动脉狭窄肾血流减少肾素释放激活RAAS系统加重血管收缩肾缺血坏死3、诱因：感染、心衰、失水、创伤、寒冷等

4、危险因素弥漫性硬皮病、病程进展快、抗RNA多聚酶抗体阳性、服用大剂量激素、病程小于1年等。88肾危象发生率10％，是SSc重要的死亡原因之一25肌肉肌无力、弥漫性肌痛、肌萎缩、肌酶升高肌活检示纤维组织替代肌纤维，无炎细胞浸润50%患者可显示肌电图异常89肌肉肌无力、弥漫性肌痛、肌萎缩、肌酶升高26神经系统少见三叉神经病变周围神经病变中枢神经系统受累少见，少数病例有多神经炎（包括颅神经）、惊厥、癫痫样发作、性格改变、脑血管硬化、脑出血自主神经功能紊乱90神经系统少见27辅助检查91辅助检查28常规检查血沉增快C反应蛋白可正常或轻度升高血象：轻度贫血、血小板减少、嗜酸粒细胞增多有蛋白尿或镜下血尿和管型尿血清白蛋白降低，球蛋白增高，γ球蛋白增高肌酶：部分患者CK、LDH和AST升高肾功能：尿素氮与肌酐可出现不同程度异常92常规检查血沉增快29硬皮病的标志性抗体抗Scl-70抗体(抗拓扑异构酶I型抗体)，阳性率为20-40％与皮肤弥漫性SSc紧密相关，与末端指（趾）缺血、肺间质纤维化相关联。抗着丝点抗体(anticentromereantibodies,ACA)是CREST综合征的标志性抗体，阳性率约为70％；与性别（女性）、钙质沉着、毛细血管扩张、胆汁性肝硬化及局限性皮肤SSc相关联，与指（趾）末端缺血、关节炎或肺间质纤维化呈明显负相关，提示预后好。93硬皮病的标志性抗体30其他血浆免疫球蛋白可升高；类风湿因子阳性（30％）抗核抗体(以斑点型和核仁型多见)阳性率达50～90％；抗内皮细胞抗体（AECA）：与肺血管受累、肺泡毛细血管损伤有关抗RNA多聚酶III抗体(ARA)，在Scl-70和ACA阴性患者中阳性率为20％

提示从雷诺发展到脏器损害进展迅速。脑钠肽(BNP)，筛查PAH。94其他血浆免疫球蛋白可升高；319532病理及甲床检查硬变皮肤活检见网状真皮致密胶原纤维增多。表皮变薄，表皮突消失，皮肤附属器萎缩。甲床毛细血管显微镜检查显示毛细血管襻扩张与正常毛细血管缺失。96病理及甲床检查33甲床微循环早期：增大（巨大）毛细血管和出血点偶见，毛细血管无减少，无分杈毛细血管97甲床微循环早期：增大（巨大）毛细血管和出血点偶见，毛细血管无甲床微循环活动期：增大（巨大）毛细血管和出血点常见，毛细血管明显减少，可见分杈毛细血管98甲床微循环活动期：增大（巨大）毛细血管和出血点常见，毛细血管甲床微循环晚期：增大（巨大）毛细血管和出血点少见，毛细血管严重减少，毛细血管排列紊乱可见分杈毛细血管99甲床微循环晚期：增大（巨大）毛细血管和出血点少见，毛细血管严硬皮病的指端缺血坏死100硬皮病的指端缺血坏死37影像学检查X线：可示双手指端骨质吸收，软组织内有钙盐沉积。钡餐：可显示食管、胃肠道蠕动减慢或消失，下端狭窄，近端增宽，小肠蠕动亦减少，近侧小肠扩张，结肠袋呈球形改变。超声和MRI：可用来评估骨关节受累情况肌SSc相关的血管病变。101影像学检查38硬皮病的远端骨质溶解102硬皮病的远端骨质溶解39胃肠道蠕动减慢或消失，下端狭窄，近端增宽103胃肠道蠕动减慢或消失，下端狭窄，近端增宽40结肠袋呈球形改变104结肠袋呈球形改变41诊断105诊断421980年美国风湿病学会诊断标准（一）主要指标

近端硬皮：对称性手指及掌指或跖趾近端皮肤增厚、紧硬，不易提起。（二）次要指标

（1）硬皮指：上述皮肤改变仅限于手指；（2）指端下凹性结疤或指垫变薄：由于缺血指端有下陷区，指垫组织丧失；（3）下肺纤维化：无原发性肺疾病而双下肺出现网状条索、结节、密度增加，亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状。具备上述标准之中的一个主要标准或二个次要标准者，即可诊断1061980年美国风湿病学会诊断标准43≥9分的患者为明确的SSc2013年ACR/EULARSSc分类标准项目子项目权重/积分双手手指皮肤增厚至掌指关节近端-9手指皮肤增厚（仅取较高分）手指肿胀2手指指端硬化（掌指关节以远，近至近端指（趾）间关节）4指尖病变（仅取较高分）指尖溃疡 2指尖凹陷性瘢痕3毛细血管扩张-2甲皱襞毛细血管异常-2肺动脉高压和/或间质性肺疾病肺动脉高压2间质性肺疾病2雷诺现象-3SSc相关自身抗体抗着丝点抗体、抗拓扑异构酶I抗体（抗Scl-70抗体）、抗RNA多聚酶III抗体3VandenhF,etal.AnnRheumDis2013;72:1747-1755.107≥9分的患者为明确的SSc2013年ACR/EULARSS

2013ACR/EULAR标准总分大于或等于9分即可诊断为SSc双侧手指近端至掌指关节的皮肤硬化为诊断SSc的充分条件，满足此项即可诊断为SSc相比于1980年的标准，2013标准的敏感性与特异性均更高，有利于SSc的早期诊断1082013ACR/EULAR标准4510946SSC相关的器官并发症

110SSC相关的器官并发症

47治疗111治疗48治疗针对炎症表现的治疗：如肌炎、间质性肺炎、心包积液、关节炎、皮肤肿胀期（激素+免疫抑制剂）针对血管病变的治疗：雷诺现象、PAH、肾危象（抗血小板、抗凝、ACEI、扩血管药）针对皮肤病变的治疗：肿胀期（同炎症治疗）、增厚期（青霉胺、秋水仙碱）、萎缩期（对症）112治疗针对炎症表现的治疗：如肌炎、间质性肺炎、心包积液、关节炎糖皮质激素一般认为糖皮质激素不能阻止SSc的进展。但对SSc早期水肿期、炎症性肌病、间质性肺病的炎症期、心包积液及心肌病变有一定疗效，可用泼尼松30～40mg/d，连用数周后渐减量至维持量10-15mg/d。有学者认为，中小剂量糖皮质激素长期治疗对SSc病情改善有很大帮助，对晚期特别是有氮质血症患者，能促进肾血管闭塞性改变，故禁用。113糖皮质激素一般认为糖皮质激素不能阻止SSc的进展。但对SSc免疫抑制剂常有的有环磷酰胺（CTX）、环孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤（MTX）、霉酚酸酯（MMF）、他克莫司等。其中对于MTX和CTXEULAR有如下共识：1、MTX可使早期弥漫性SSc患者的皮肤评分下降，故可用于早期皮肤损害。2、CTX可改善SSc相关肺间质病变患者的肺功能、呼吸困难、生活质量，故推荐用于治疗SSc相关肺间质病变。

免疫抑制剂的使用对皮肤、肺或肾脏病变有一定效果，与糖皮质激素合用，常可提高疗效和减少糖皮质激素用量114免疫抑制剂常有的有环磷酰胺（CTX）、环孢素、硫唑嘌呤、甲氨

指尖溃疡以及雷诺综合征的治疗抗血小板聚集药物：阿司匹林（100mgqd）、双密达莫（25mgtid）、前列地尔（5-10mg加入10ml生理盐水中静滴qd）扩血管药物：钙离子通道阻滞剂（治疗雷诺现象一线药，硝苯地平最常用，10-20mgtid）

ACEI类：卡托普利6.5-25mg/dPDE5抑制剂：西地那非、戈地那非选择性色氨酸重摄取抑制剂：氟西汀如雷诺现象重或存在活动性指端溃疡，应考虑静注前列腺素类似物，如：伊洛前列腺素0.5-3ng/（kg.min）连续3-5d，或口服50-150ug，bid115指尖溃疡以及雷诺综合征的治疗抗血小板聚集药物：阿司匹林（1

己酮可可碱：0.4gqd，口服或静注。西洛他唑：50mgbid。有研究显示，内皮素受体拮抗剂如波生坦对治疗SSc继发肢端溃疡无效，但可有效预防新生溃疡的发生，故推荐用于钙离子拮抗剂、前列腺类似物治疗无效的SSc继发肢端溃疡患者。116己酮可可碱：0.4gqd，口服或静注。53肺动脉高压的治疗SSc合并肺动脉高压时：主要治疗的是基础