化学药物药学研究的一般方法和技术要求

关于化学药物药学研究的一般方法和技术要求第一页，共四十九页，2022年，8月28日1药审中心近期受理的新药申请情况

（包括已有国家标准品种）

化药中药生物制品合计2004年数目（件）11752407162216445比例（％）712541002005年1～6月数目（件）8474428538513144比例（％）64333100第二页，共四十九页，2022年，8月28日2已发布的有关化学药物药学研究的指导原则

1、化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则2、化学药物杂质研究的技术指导原则3、化学药物残留溶剂研究的技术指导原则4、化学药物制剂研究的基本技术指导原则5、化学药物质量控制分析方法验证的技术指导原则6、化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则7、化学药物稳定性研究的技术指导原则

第三页，共四十九页，2022年，8月28日3技术指导原则的指导思想以《中华人民共和国药品管理法》和《药品注册管理办法》为依据借鉴发达国家的技术要求和评价经验

EMEA，EuropeanMedicinesAgency

FDA，USFoodandDrugAdministrationICH，TheInternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse

结合我国药品研发和生产实际

第四页，共四十九页，2022年，8月28日4技术指导原则的目的指导药品研究单位用科学规范的方法开展研究工作

第五页，共四十九页，2022年，8月28日5目录一、合成原料药研究和结构确证二、药物制剂研究三、质量研究和质量标准制定四、稳定性研究

第六页，共四十九页，2022年，8月28日6一、合成原料药研究和结构确证

第七页，共四十九页，2022年，8月28日7研究内容对应的申报资料：№7：药学研究资料综述№8：原料药生产工艺的研究资料及文献资料№9:确证化学结构或者组分的试验资料及文献资料第八页，共四十九页，2022年，8月28日8（一）原料药制备

设计路线：可设计多个路线（参考文献如专利等）。走通路线：拿到目标化合物，为结构确证提供样品。选择路线：综合起始原料及中间体来源、反应条件、反应试剂和溶剂、劳动保护和安全性、成本、成品质量等因素，选择合适的合成路线。第九页，共四十九页，2022年，8月28日9（一）原料药制备工艺优化：制定中间体质量控制方法，积累工艺数据，积累后续研究用样品（赶量）中试放大：是实现最终目的——工业化生产的必经之路，确定工艺参数，为制剂中试、稳定性考察等提供原料药。

第十页，共四十九页，2022年，8月28日10（二）结构确证申报资料中要求:提供样品的精制方法和纯度检验图谱和数据；对照品的来源；从上市制剂产品中提取的，应提供提取、精制方法。结构确证的一般手段：元素分析、IR、UV、NMR、MS、TG-DSC或DTA、X-ray等。结构解析：是指通过一系列的测定，对所获得的波谱数据进行分析解释，以确证被测试的化合物结构组成的过程。第十一页，共四十九页，2022年，8月28日11对照品并非确证结构时所必须的有对照品可能减少我们结构确证研究的工作量及难度一些结构相对复杂或较为特殊的化合物，还要结合运用一些其他手段，如H-Hcosy、H-Ccosy、XRSD、CD、ORD等

（二）结构确证第十二页，共四十九页，2022年，8月28日12二、药物制剂研究第十三页，共四十九页，2022年，8月28日13研究内容对应的是申报资料：№7：药学研究资料综述№8：制剂处方及工艺的研究资料及文献资料№13:原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书

第十四页，共四十九页，2022年，8月28日14（一）剂型的选择

根据药物的理化性质（如在酸中不稳定的药物宜制成肠溶制剂）根据生物学特点（如半衰期很短的药物可考虑缓释制剂）根据临床治疗的需要（如急救药通常选择注射剂）根据患者的用药顺应性（如儿童用药可考虑选择颗粒剂、泡腾片）第十五页，共四十九页，2022年，8月28日15处方前研究

查阅有关文献资料，对原料药进行必要的测试掌握主药的理化性质，特别要根据原料药的初步稳定性结果或文献资料了解热、湿及光对药物稳定性的影响主药与辅料的相容性试验，确定哪些辅料与主要不存在相互作用（二）处方及工艺研究第十六页，共四十九页，2022年，8月28日16相容性试验方法加速降解法按主药：辅料=1：5（或20：1）的比例混合影响因素的试验验（高温、高湿、强光等）纯原料做平行对照试验

DSC法

第十七页，共四十九页，2022年，8月28日17（二）处方及工艺研究处方设计和筛选辅料选择：如片剂一般需要考虑稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等试验设计：正交设计、均匀设计等处方评价：制剂基本性能评价、稳定性评价

第十八页，共四十九页，2022年，8月28日18几种典型剂型的基本性能评价项目

剂型

制剂基本性能评价项目片剂胶囊剂颗粒剂注射剂滴眼剂软膏剂

性状、硬度、脆碎度、崩解度、溶出度、含量均匀度（小规格）性状、内容物流动性（休止角）和堆密度、溶出度、含量均匀度（小规格）性状、粒度、流动性（休止角）、溶化性、溶出度或释放度性状、色泽、澄明度、pH、不溶性微粒、渗透压、热源或细菌内毒素、无菌溶液型：性状、可见异物、澄明度、pH、渗透压；混悬型：性状、沉降体积比、再分散性、粒度、pH性状、粒度、稠度或粘度第十九页，共四十九页，2022年，8月28日19（二）处方及工艺研究工艺研究与放大工艺重现性研究：制备连续3批的样品，进行全检和质量分析，考察工艺的重现性和稳定性中试放大：取得中试工艺参数，对放大产品全检，进行长期稳定性试验第二十页，共四十九页，2022年，8月28日20三、质量研究和质量标准制定

第二十一页，共四十九页，2022年，8月28日21研究内容对应的是申报资料№7：药学研究资料综述№10：质量研究工作的试验资料及文献资料№11:药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品№12:样品的检验报告书

第二十二页，共四十九页，2022年，8月28日22（一）质量研究的一般内容

原料药

性状：包括外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性、溶解度、熔点、吸收系数、比旋度等……鉴别：包括化学法、色谱法、光谱法等……检查：包括一般杂质、有关物质、残留溶剂、水分；酸碱度、溶液颜色、异构体检查等……含量测定：通常采用容量法、重量法等经典方法，也可采用色谱法，一般不用光谱法。

第二十三页，共四十九页，2022年，8月28日23（一）质量研究的一般内容制剂性状：主要是外形和颜色等。鉴别：与原料药相仿，但需注意排除辅料的干扰。检查：有关物质（降解物）、溶出度（释放度）、按《中国药典》对各种剂型通则下所要求的检查、含量均匀度检查等。含量测定：与原料药不同，制剂含量测定多选择光谱法、色谱法等，需注意辅料干扰问题。第二十四页，共四十九页，2022年，8月28日24（二）方法学研究（分析方法验证）

方法学验证术语专属性、准确度、精密度（重复性、中间精密度、重现性）、检测限、定量限、线性、范围、耐用性第二十五页，共四十九页，2022年，8月28日25专属性：是指在一些可能存在的组分如杂质、降解物、辅料等存在时，对被分析物准确可靠测定的能力。鉴别试验、杂质检查和含量测定都需要进行专属性验证。第二十六页，共四十九页，2022年，8月28日26准确度：也称真实度，是指该方法在规定范围内的测量值与真实值或参考值接近的程度。含量测定、杂质定量检测需要进行准确度验证。第二十七页，共四十九页，2022年，8月28日27精密度是指在规定条件下对均质供试品多次取样进行一系列测定结果之间的接近程度（离散程度），通常用SD或RSD表示。杂质定量检测和含量测定需要进行精密度验证。重复性：是指在相同条件下，由同一个分析者测定结果的精密度。中间精密度：是指在同一个实验室，不同日、不同分析者、不同仪器测定结果的精密度。重现性：是指在不同实验室、不同分析者测定结果的精密度。第二十八页，共四十九页，2022年，8月28日28检测限：是指样品中被测物能被检测出的最低量，一般不考虑准确性。验证方法有非仪器目视法和信噪比法。杂质限度检查应确定检测限。

第二十九页，共四十九页，2022年，8月28日29定量限：是指在合适的准确性和精密度下，能够定量测定样品中被测物的最低量。验证方法常用信噪比法。杂质定量检测应确定定量限。

第三十页，共四十九页，2022年，8月28日30线性：是指在给定的范围内检测结果与样品中被测物的浓度（量）成比例关系的程度，表现为线性回归方程、相关系数和线性坐标图。含量测定、杂质定量检测需要进行线性验证。

第三十一页，共四十九页，2022年，8月28日31范围：是指样品中被测物的较高浓度（量）和较低浓度（量）的一个区间，并已证实在此区间内，该方法具有合适的准确性、精密度和线性。第三十二页，共四十九页，2022年，8月28日32耐用性：是指试验条件发生细小改变时，衡量测定结果保持不受影响的能力，以说明分析方法正常使用时的可靠性。鉴别试验、杂质检查和含量测定都应考虑其耐用性。第三十三页，共四十九页，2022年，8月28日33

验证项目鉴别试验杂质检查含量测定定量限度专属性＋＋＋＋准确度－＋－＋精密度

重复性－＋－＋中间精密度－＋－＋检测限－－＋－定量限－＋－－线性－＋－＋范围－＋－＋耐用性＋＋＋＋几种分析方法的方法学验证项目一览表分析类型第三十四页，共四十九页，2022年，8月28日34（三）质量研究举例

杂质检查有关物质检查残留溶剂检查溶出度检查第三十五页，共四十九页，2022年，8月28日35有关物质检查

已知杂质采用外标法测定考察分离度、线性范围、回收率等未知杂质主成分自身稀释对照法或面积归一法考察分离度（特别是与主峰的分离度）、信噪比第三十六页，共四十九页，2022年，8月28日36残留溶剂检查

残留溶剂分类第一类溶剂（应该避免使用的溶剂）第二类溶剂（应该限制使用的溶剂）第三类溶剂（在GMP或其他质量要求中应限制使用的溶剂）第四类溶剂（没有足够毒性资料的溶剂）残留溶剂限度C（ppm）＝[1000×PDE(mg/天)]÷10(g/天)残留溶剂测定（GC法）溶液直接进样法顶空进样法第三十七页，共四十九页，2022年，8月28日37溶出度检查

溶出方法的选择浆法、转篮法、小杯法溶出介质的选择水、0.1NHCl、pH缓冲液、含酶的人工胃液或人工肠液取样时间点的选择至少选择4个时间点进行测定，直到药物溶出90%以上或达到平台统计分析方法Weibull模型、方差分析均一性要求除0时外，第1个时间点溶出结果的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%第三十八页，共四十九页，2022年，8月28日38（三）质量标准制定

格式《中国药典》。内容根据一般要求，结合药物特点、制备工艺、方法学验证结果和积累的测定数据及稳定性研究结果等确定。

样品有代表性，多批，小试和中试的样品都要有。

第三十九页，共四十九页，2022年，8月28日39四、稳定性研究

第四十页，共四十九页，2022年，8月28日40研究内容对应的是申报资料№7：药学研究资料综述№14：药物稳定性研究的试验资料及文献资料№15:直接接触样品的包装材料和容器的选择依据及质量标准

第四十一页，共四十九页，2022年，8月28日41（一）一般内容

影响因素试验

高温试验、高湿试验、强光试验、低温/冻融试验

加速试验一般在40℃±2℃、RH75％±5％对温度敏感的原料药或制剂，在25℃±2℃、RH60％±10％乳剂、混悬剂、乳膏剂、凝胶剂、栓剂、眼膏剂、气雾剂、泡腾剂在30℃±2℃、RH65％±5％

长期试验一般在25℃±2℃、RH60％±10％对温度特别敏感的药品，在6℃±2℃第四十二页，共四十九页，2022年，8月28日42（二）考察项目

《中国药典》二部附录列有原料药和各种制剂稳定性试验的重点考察项目

第四十三页，共四十九页，2022年，8月28日43（三）几个应重视的问题

稳定性试验用的样品来源方法学验证检测结果的表述检测指标“显著变化”的界定有限期的确定多浓度规格或多包装规格的稳定性试验

第四十四页，共四十九页，2022年，8月28日44参考资料指导原则化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物残留溶剂研究的技术指导原则化学药物制剂研究的基本技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证的技术指导原则化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物稳定性研究的技术指导原则第四十五页，共四十九页，2022年，8月28日45参考资料《中华人民共和