抗心律失常药物治疗进展课件

36、“不可能”这个字(法语是一个字)，只在愚人的字典中找得到。--拿破仑。37、不要生气要争气，不要看破要突破，不要嫉妒要欣赏，不要托延要积极，不要心动要行动。38、勤奋，机会，乐观是成功的三要素。(注意：传统观念认为勤奋和机会是成功的要素，但是经过统计学和成功人士的分析得出，乐观是成功的第三要素。39、没有不老的誓言，没有不变的承诺，踏上旅途，义无反顾。40、对时间的价值没有没有深切认识的人，决不会坚韧勤勉。抗心律失常药物治疗进展抗心律失常药物治疗进展36、“不可能”这个字(法语是一个字)，只在愚人的字典中找得到。--拿破仑。37、不要生气要争气，不要看破要突破，不要嫉妒要欣赏，不要托延要积极，不要心动要行动。38、勤奋，机会，乐观是成功的三要素。(注意：传统观念认为勤奋和机会是成功的要素，但是经过统计学和成功人士的分析得出，乐观是成功的第三要素。39、没有不老的誓言，没有不变的承诺，踏上旅途，义无反顾。40、对时间的价值没有没有深切认识的人，决不会坚韧勤勉。抗心律失常药物治疗进展抗心律失常药物治疗进展中国医学科学院阜外心血管病医院戴研陈柯萍2心律失常药物治疗历史1918年－奎尼丁用于治疗心律失常50年代－普鲁卡因酰胺60年代－利多卡因、β受体阻滞剂、维拉帕咪70年代－胺碘酮80年代－普罗帕酮、英卡胺、氟卡胺的广泛应用，Ⅰ类药物发展达到顶峰90年代－CAST试验，划时代的里程碑Ⅲ类抗心律失常药336、“不可能”这个字(法语是一个字)，只在愚人的字典中找得抗心律失常药物治疗进展课件抗心律失常药物治疗进展课件抗心律失常药物治疗进展课件抗心律失常药物治疗进展课件抗心律失常药物有效性、有限性IA类药物--抑制室性心律失常，但对有器质性心脏病的患者禁忌，因为致心律失常的危险增高IB类药物-不建议在急性心肌梗死（AMI）时预防性应用利多卡因，而对血流动力学稳定的宽QRS心动过速在使用利多卡因之前，先用胺碘酮或普鲁卡因胺Ic类药物一般不用来治疗有器质性心脏病患者的房性快速心律失常或室性快速心律失常III类药物：较I类药物有效，但有明显副作用6抗心律失常药物有效性、有限性IA类药物--抑制室性心律失常负性肌力作用致心律失常作用临床试验（CAST、CASH和MUSTT试验）显示IC类药物增加发生致命的猝发心血管事件危险因此，在有心肌梗死或有持续性室性快速心律失常病史的患者是禁忌若无器质性心脏病，氟卡尼和普罗帕酮致室性心律失常的发生率较低心外毒副作用：胺碘酮抗心律失常药物的副作用7负性肌力作用抗心律失常药物的副作用7抗心律失常药物的不良反应胺碘酮甲状腺功能低下（7.0%）甲状腺功能亢进（1.4%）肺纤维化（1.6%），最为严重周围神经病变（0.5%）心动过缓（2.4%）肝功异常（1.0%）8抗心律失常药物的不良反应胺碘酮8索他洛尔致心律失常作用十分突出成人应用时，Tdp发生率2％～4％男性发生率1.9％，女性4.1%

女性和剂量>320mg/d是预测Tdp发作的最强烈的危险因素

建议在医院开始治疗

抗心律失常药物不良反应Circulation.1996;94:2535-25419索他洛尔抗心律失常药物不良反应Circulation.19传统抗心律失常药物评价临床必不可少，却远不尽人意效果欠佳不良反应发生率较高10传统抗心律失常药物评价临床必不可少，却远不尽人意10抗心律失常药物的进展新的抗心律失常药物III类抗心律失常药物：主要用于房颤治疗维纳卡兰非抗心律失常药物的抗心律失常作用房颤的上游治疗11抗心律失常药物的进展新的抗心律失常药物11抗心律失常药物的进展新的抗心律失常药物III类抗心律失常药物：主要用于房颤治疗决奈达隆维纳卡兰非抗心律失常药物的抗心律失常作用房颤的上游治疗12抗心律失常药物的进展新的抗心律失常药物12治疗房颤的新药—III类药物III类药物：伊布利特、多非利特和决奈达隆伊布利特只能用于心律转复（TDP）指南推荐多非利特能用于心律转复和维持窦性心律，但中国没有此药决奈达隆是非常有希望的药物13治疗房颤的新药—III类药物III类药物：伊布利特、多非利特决奈达隆的特点III类抗心律失常药物胺碘酮相似，但不含碘

（没有甲状腺毒性）Dronedarone(MW=593)OOON(CH2)3C4H9C4H9C4H9CH3SO2NH14决奈达隆的特点III类抗心律失常药物Dronedarone决奈达隆：多通道阻滞剂KathoferS,etal.CardiovascDrugRev2005;23:217-30WegenerFT,etal.JCardiovascElectrophysiol2006;17Suppl2:S17-20决奈达隆可用于节律控制和频率控制（致心律失常风险低）15决奈达隆：多通道阻滞剂KathoferS,etal.药代动力学特点吸收在健康人体中70%-94%吸收首过效应：生物利用度约15%达峰时间3-5小时(4-8天达稳态)分布>99%血浆蛋白(多数是白蛋白)代谢主要通过CYP3A4代谢活性代谢产物SR35021(效力降低3-10x)排泄和清除84%通过肠道排泄半衰期20-40hrs16药代动力学特点吸收16胺碘酮与决奈达隆的比较17胺碘酮与决奈达隆的比较17ATHENA:入选和排除标准HohnloserSH,JCardiovascElectrophysiol2008;19:69-73.入选标准排除标准阵发性或持续性AF/AFL年龄≥75岁，有或无其他危险因素年龄≥70岁和≥1危险因素(高血压、糖尿病、既往卒中/TIA、LA≥50mm、LVEF<0.40)永久性AF血流动力学不稳定（如反复失代偿性心衰）心衰NYHA分级IV心动过缓<50bpm和/或

PR>0.28s病窦综合症GFR基线<10ml/min血钾<3.5mmol/L合并其他AADs严重疾病，预计生存期有限妊娠或哺乳期拒绝或不能签署知情同意书主要终点:CV住院或死亡18ATHENA:入选和排除标准HohnloserSH,JATHENA:心血管疾病住院率或死亡

Placebo23271858162510723853DR400mgbid23011963177611774032Months01020405030CumulativeIncidence(%)6121824300Placeboontopofstandardtherapy*DR400mgbidontopofstandardtherapy*HR=0.76p<0.00124%reductioninrelative

riskPatientsatrisk:HohnloserSH,NEnglJMed2009;360:668-78.19ATHENA:心血管疾病住院率或死亡Placebo232ATHENA:

全因死亡率Meanfollow-up21±5months.HohnloserSH,NEnglJMed2009;360:668-78.Months0248106CumulativeIncidence(%)6121824300PlaceboontopofstandardtherapyDR400mgbidontopofstandardtherapyHR=0.84p=0.18Patientsatrisk:Placebo23272290225016296367DR400mgbid2301227422401593615416%reductioninrelative

risk20ATHENA:全因死亡率Meanfollow-up21ATHENA:心血管死亡率Meanfollow-up21±5months.HohnloserSH,etal.NEnglJMed2009;360:668-78.Patientsatrisk:Placebo23272290225016296367DR400mgbid23012274224015936154MonthsCumulativeIncidence(%)612182430029%reductioninrelative

riskPlaceboontopofstandardtherapyDR400mgbidontopofstandardtherapy02.55.07.5HR=0.71p=0.0321ATHENA:心血管死亡率Meanfollow-up2ATHENA:心血管疾病住院率Meanfollow-up21±5months.HohnloserSH,NEnglJMed2009;360:668-78.Patientsatrisk:Placebo23271858162510723853DR400mgbid23011963177611774032MonthsCumulativeIncidence(%)612182430026%reductioninrelative

riskPlaceboontopofstandardtherapyDR400mgbidontopofstandardtherapy02.55.07.5HR=0.74p<0.00122ATHENA:心血管疾病住院率Meanfollow-upATHENA：降低卒中发生率在充分接受包括抗血栓治疗在内的标准治疗的心房颤动或心房扑动患者中，决奈达隆与安慰剂相比可使中风（缺血性或出血性）风险降低34%（中风事件分别为46对70；p=0.027）23ATHENA：降低卒中发生率在充分接受包括抗血栓治疗在内的标ANDROMEDA试验－设计研究目的：决奈达隆是否能降低心衰患者的住院率和死亡率多中心的、安慰剂对照的、随机双盲试验计划入选1000例收缩性心衰或严重左心室功能不全的住院患者主要终点是全因死亡或因心衰住院的复合终点24ANDROMEDA试验－设计研究目的：决奈达隆是否能降低心衰ANDROMEDA试验－方法入选了627例收缩性心衰或严重左心室功能不全的住院患者310例患者服用决奈达隆（400mgbid）317例服用安慰剂因为安全问题而提前结束25ANDROMEDA试验－方法入选了627例收缩性心衰或严重左ANDROMEDA试验－结果随访2个月时，决奈达隆组的25例患者（8.1%）死亡，安慰剂组的12个患者（3.8%）死亡（HR2.13；95%CI为1.07～4.25；P＝0.03）决奈达隆组死亡率的增加主要与心衰加重有关。两组的主要终点无显著性差异与安慰剂组相比，决奈达隆组患者的肌酐浓度显著增加26ANDROMEDA试验－结果随访2个月时，决奈达隆组的25例在严重心衰及左室收缩功能受损的患者中应用决奈达隆可使早期死亡率升高早期死亡率升高的原因尚不清楚该试验有另外三个发现决奈达隆增加的死亡主要是心衰导致的死亡在左室收缩功能受损最严重的患者中，应用决奈达隆的患者死亡风险最高应用决奈达隆导致因心衰的住院率轻度增高ANDROMEDA试验－结论27在严重心衰及左室收缩功能受损的患者中应用决奈达隆可使早期死亡ANDROMEDA:随机分组至死亡的事件CumulativeIncidence03060120150180210Time

(days)0.00.10.20.30.40.50.60.70.890240决奈达隆400mgbid安慰剂

AnalysisuptoJanuary16th2003Placebo(n=317)

Dronedarone800mg(n=310)12Numberofpatientswhodied25Relativerisk(relativetoplacebo)2.395%CI[1.071;4.247]Logrankpvalue0.0271728ANDROMEDA:随机分组至死亡的事件Cumulativ两个试验的差异ATHENA试验评估在AF/AFL病人中的药效与安全性，病人中71%没有心力衰竭，29%有稳定的心衰并处于NYHAI-III级决奈达隆降低心血管疾病住院率和死亡率复合终点达24%(p<0.001)ANDROMEDANYHAII/III级的患者，仅25%有过AF/AFL病史ANDROMEDA研究的意义，证实决奈达隆不应用于心衰和左室收缩功能受损的患者29两个试验的差异ATHENA试验29PALLAS试验目的：对于合并心血管危险因素的永久性房颤患者，决奈达隆能够降低主要心血管事件多中心的、安慰剂对照的、随机双盲试验计划入选10,800例永久性房颤患者，年龄超过65岁，合并心血管危险因素者主要终点：中风、心梗、体循环栓塞及心血管原因导致死亡的联合终点结果：入选3632例患者后，试验因药物组心血管事件增加而提前终止30PALLAS试验目的：对于合并心血管危险因素的永久性房颤患者PALLAS试验结果NEnglJMed2011;365:2268-7631PALLAS试验结果NEnglJMed2011;36PALLAS试验结果32PALLAS试验结果32PALLAS试验结果33PALLAS试验结果33决奈达隆小结新型的抗心律失常药物，是多通道阻滞剂电生理特性与胺碘酮相似，但不含碘，因此不会引起与碘相关的不良反应决奈达隆对QT间期影响很小，尚未发现有致心律失常作用FDA批准用于治疗非永久性房颤（ATHENA试验）决奈达隆不应用于严重心衰和左室收缩功能受损的患者（ANDROMEDA研究）34决奈达隆小结新型的抗心律失常药物，是多通道阻滞剂34维纳卡兰的特点主要阻断心房特异性超快延迟整流钾通道（IKur），具有心房选择性作用和较弱的心室复极化作用可阻断多种离子通道（K+，Na+通道）药物浓度与剂量呈线性关系；通过CYP2D6代谢35维纳卡兰的特点主要阻断心房特异性超快延迟整流钾通道（IKur维纳卡兰对阵发性房颤的急性转复作用方法：病例选择：从维纳卡兰III期临床试验（ACT1,2,3,4）中筛选房颤时间小于7天的患者，分为缺血性心脏病和非缺血性心脏病两组比较维纳卡兰与安慰剂对两组患者转复房颤的有效性Torp-PedersenC,etalIntJCardiol.2011Nov2136维纳卡兰对阵发性房颤的急性转复作用方法：Torp-Peder维纳卡兰的急性转复作用37维纳卡兰的急性转复作用37维纳卡兰对心房扑动的急性转复作用III期临床试验，随机、双盲、安慰剂对照研究方法：60例心房扑动持续3小时以上，小于45天的患者，以2:1随机分配至药物组和安慰剂组终点：给药90分钟内转复为窦性心律结果：两组间无统计学差异AJCamm,etal.Europace2012,Jan.1938维纳卡兰对心房扑动的急性转复作用III期临床试验，随机、双盲抗心律失常药物的进展新的抗心律失常药物III类抗心律失常药物：主要用于房颤治疗维纳卡兰非抗心律失常药物的抗心律失常作用房颤的上游治疗（Upstream）39抗心律失常药物的进展新的抗心律失常药物39概述作用原理房颤传统抗心律失常药物治疗不能有效维持窦律，其原因可能在于炎症和纤维化引起的结构性心房重构上游治疗因干预结构重构而有可能有效维持窦律定义上游治疗是治疗房颤的非离子通道靶点新型药物治疗策略，减少心房结构重构、肥大、扩张、纤维化，并可能帮助改善房颤持续状态的基质40概述作用原理40上游治疗包括哪些？上游治疗包括：调节非离子电流靶点的药物血管紧张素转换酶抑制剂ACEI血管紧张素受体阻断剂ARB他汀类鱼油其他41上游治疗包括哪些？上游治疗包括：调节非离子电流靶点的药物41上游治疗包括哪些？上游治疗包括：调节非离子电流靶点的药物血管紧张素转换酶抑制剂ACEI血管紧张素受体阻断剂ARB他汀类鱼油其他42上游治疗包括哪些？上游治疗包括：调节非离子电流靶点的药物42上游治疗的作用房颤的一级预防，降低房颤新发率有３项荟萃分析表明，ＡＣＥＩ／ＡＲＢ能够减少房颤发生约３０－４５％ＡＣＥＩ／ＡＲＢ这些益处可能与左室收缩功能减低的改善有关，因为在心衰不明显的病人减少房颤发生的作用不明显房颤的二级预防，降低房颤的复发率研究表明，阵发性房颤患者同时加用普伐他汀和依那普利联合抗心律失常药物在维持窦律上更为有效43上游治疗的作用房颤的一级预防，降低房颤新发率43ACTIVE

I－研究目的研究目的：评价厄贝沙坦150-300mg/d对房颤患者预防血管事件的作用入组标准：收缩压大于等于110mmHg并且没有明确应用ARB的指征所有病人已经入组ACTIVEＡ或者ACTIVEＷ研究，但未用ACEI有高危血管事件的证据44ACTIVE

I－研究目的研究目的：评价厄贝沙坦150-ACTIVE

I－研究方法共入组9016例房颤患者，35个国家参与了此项研究，平均随访4年是迄今最大规模的应用ACEI／ARB进行的有关房颤的研究在ACTIVE

A和ACTIVEW的基础上应用厄贝沙坦每日150-300mg与安慰剂对照进行的研究，随访接近４年45ACTIVE

I－研究方法共入组9016例房颤患者，35个ACTIVE

I－研究结果研究终点一级复合终点：中风／心肌梗死／其他血管事件死亡二级复合终点：中风／心肌梗死／其他血管事件死亡／因心衰而住院研究结果一级复合终点即中风／心肌梗死／其他血管事件死亡与安慰剂对照没有统计学差异（ｐ=0.1222）二级复合终点与安慰剂对照明显降低（ｐ=0.015），病人因心衰而住院减少14%46ACTIVE

I－研究结果研究终点46

厄贝沙坦对房颤合并高血压患者的心脑保护作用显著降低心衰住院风险14%（P=0.018）降低卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）和非中枢神经系统（CNS）栓塞复合终点13%（P=0.024）减少11%的心脑血管事件复发（P=0.016）减少患者心血管病住院次数（P=0.003）及天数（P<0.001）患者对厄贝沙坦耐受性良好，其安全性与安慰剂相似

ACTIVE

I－研究结果47

厄贝沙坦对房颤合并高血压患者的心脑保护作用显著ACTIVEACTIVE

I－研究结果48ACTIVE

I－研究结果48ACTIVE

I－研究结果49ACTIVE

I－研究结果49ACTIVE

I－研究结果50ACTIVE

I－研究结果50患者在充分抗凝或抗血小板治疗以及血压控制良好的基础上，加用厄贝沙坦仍显著降低心脑血管事件风险心衰住院风险降低14%卒中、TIA和非CNS栓塞复合终点降低13%心脑血管事件复发降低11％患者因心血管病住院次数和天数减少房颤防治的优化策略应多途径、全方位综合管理ACTIVE

I－研究结论51患者在充分抗凝或抗血小板治疗以及血压控制良好的基础上，加用厄上游治疗包括哪些？上游治疗包括：调节非离子电流靶点的药物血管紧张素转换酶抑制剂ACEI血管紧张素受体阻断剂ARB他汀类鱼油其他52上游治疗包括哪些？上游治疗包括：调节非离子电流靶点的药物52他汀类药物预防房颤

他汀类药物通过阻断肝脏胆固醇合成，并促进肝细胞表面LDL-C受体的表达，可有效降低LDL-C，同时减少临床心血管事件的患病率和病死率除降脂作用外，他汀类药物对内皮、心肌功能、氧化应激、斑块稳定、炎症及血栓形成都有着直接的作用53他汀类药物预防房颤

他汀类药物通过阻断肝脏胆固醇合成，并促进他汀类药物预防房颤的可能机制改善内皮功能：内皮功能损伤是房颤原因之一抗炎作用：炎症是影响房颤发生的重要因素抗氧化作用：氧化应激损伤房颤的发生机制之一神经激素调节：神经体液机制的参与可能会影响房颤的发生率研究表明，他汀类药物可以减少神经激素的活性，当同时使用AT-1受体拮抗剂可以联合抗氧化、抗炎症及抗纤维化进程54他汀类药物预防房颤的可能机制改善内皮功能：内皮功能损伤是房颤他汀类药物预防房颤的临床试验目前针对他汀类药物预防房颤的临床研究很少，尚无大规模、随机、双盲的临床研究部分研究结果提示他汀类药物对于房颤有预防作用，特别是减少房颤复律后复发的作用55他汀类药物预防房颤的临床试验目前针对他汀类药物预防房颤的临床Advancent注册研究前瞻性、纵向、多中心、观察性注册研究对25268例注册登记的左心室收缩功能减退患者进行亚组分析平均年龄66岁，平均左室射血分数31%71.8%患者有高脂血症，其中66.8%接受了调脂药物的治疗接受调脂治疗患者中，92%服用他汀类药物，98%服用他汀和（或）贝特类药物56Advancent注册研究前瞻性、纵向、多中心、观察性注册研Advancent注册研究－结果调脂药物治疗可以显著降低患者的房颤发病率并且其疗效与治疗前患者的血脂水平无关接受及未接受调脂药物治疗的高脂血症患者房颤发病率分别为25.1%及32.6%（P<0.001）调脂药物对左心室收缩功能障碍出现房颤风险的作用，是独立于降脂之外的效应57Advancent注册研究－结果调脂药物治疗可以显著降低患者ARMYDA-3研究ARMYDA-3研究：atorvastatinforreductionofmyocardialdysrhythmiaaftercardiacsurgery是近期进行的比较有力的他汀类药物对房颤预防作用的研究首次显示他汀类药物降低心脏手术后心血管事件危险的研究58ARMYDA-3研究ARMYDA-3研究：atorvastaARMYDA-3－研究方法入选标准：术前无AF及他汀类治疗史、拟行心脏手术的患者200例，随机分组阿托伐他汀组－101例安慰剂组－99例药物治疗：所有患者均于术前1周（7日）开始服用阿托伐他汀每天40mg或安慰剂试验终点：房颤发生59ARMYDA-3－研究方法入选标准：术前无AF及他汀类治疗史ARMYDA-3－研究结果与安慰剂比较，阿托伐他汀组术后房颤发生率明显下降（35%vs.57%，P=0.003），阿托伐他汀治疗使发生房颤的风险降低61%（P=0.017）阿托伐他汀联合β受体阻滞剂治疗可使发生房颤的风险降低90%（P<0.0001），提示他汀与β受体阻滞剂存在协同作用60ARMYDA-3－研究结果与安慰剂比较，阿托伐他汀组术后房颤理论上他汀类药物通过抗炎、抗氧化、改善内皮功能和神经激素调节等作用影响心脏的电生理、结构、自主神经功能及代谢过程，改善心脏基质，从而消除心律失常产生的基础，预防房颤发生临床研究他汀类药物可以减少心脏外科手术后以及心功能不全患者的房颤发生率及房颤复律后的复发率，具有较高的安全性他汀类药物预防房颤的小结61理论上他汀类药物预防房颤的小结61小结心律失常的药物治疗进展在原有抗心律失常药物基础上的改进—决奈达隆新的特异抑制心房离子通道阻滞剂）—维纳卡兰影响非离子通道的上游治疗—ACEI,ARB，他汀其他：改善传导的G连接治疗—尚在研究中62小结心律失常的药物治疗进展626363谢谢！21、要知道对好事的称颂过于夸大，也会招来人们的反感轻蔑和嫉妒。——培根

22、业精于勤，荒于嬉；行成于思，毁于随。——韩愈

23、一切节省，归根到底都归结为时间的节省。——马克思

24、意志命运往往背道而驰，决心到最后会全部推倒。——莎士比亚

25、学习是劳动，是充满思想的劳动。——乌申斯基供娄浪颓蓝辣袄驹靴锯澜互慌仲写绎衰斡染圾明将呆则孰盆瘸砒腥悉漠堑脊髓灰质炎(讲课2019)脊髓灰质炎(讲课2019)谢谢！21、要知道对好事的称颂过于夸大，也会招来人们的反感轻36、“不可能”这个字(法语是一个字)，只在愚人的字典中找得到。--拿破仑。37、不要生气要争气，不要看破要突破，不要嫉妒要欣赏，不要托延要积极，不要心动要行动。38、勤奋，机会，乐观是成功的三要素。(注意：传统观念认为勤奋和机会是成功的要素，但是经过统计学和成功人士的分析得出，乐观是成功的第三要素。39、没有不老的誓言，没有不变的承诺，踏上旅途，义无反顾。40、对时间的价值没有没有深切认识的人，决不会坚韧勤勉。抗心律失常药物治疗进展抗心律失常药物治疗进展36、“不可能”这个字(法语是一个字)，只在愚人的字典中找得到。--拿破仑。37、不要生气要争气，不要看破要突破，不要嫉妒要欣赏，不要托延要积极，不要心动要行动。38、勤奋，机会，乐观是成功的三要素。(注意：传统观念认为勤奋和机会是成功的要素，但是经过统计学和成功人士的分析得出，乐观是成功的第三要素。39、没有不老的誓言，没有不变的承诺，踏上旅途，义无反顾。40、对时间的价值没有没有深切认识的人，决不会坚韧勤勉。抗心律失常药物治疗进展抗心律失常药物治疗进展中国医学科学院阜外心血管病医院戴研陈柯萍2心律失常药物治疗历史1918年－奎尼丁用于治疗心律失常50年代－普鲁卡因酰胺60年代－利多卡因、β受体阻滞剂、维拉帕咪70年代－胺碘酮80年代－普罗帕酮、英卡胺、氟卡胺的广泛应用，Ⅰ类药物发展达到顶峰90年代－CAST试验，划时代的里程碑Ⅲ类抗心律失常药336、“不可能”这个字(法语是一个字)，只在愚人的字典中找得抗心律失常药物治疗进展课件抗心律失常药物治疗进展课件抗心律失常药物治疗进展课件抗心律失常药物治疗进展课件抗心律失常药物有效性、有限性IA类药物--抑制室性心律失常，但对有器质性心脏病的患者禁忌，因为致心律失常的危险增高IB类药物-不建议在急性心肌梗死（AMI）时预防性应用利多卡因，而对血流动力学稳定的宽QRS心动过速在使用利多卡因之前，先用胺碘酮或普鲁卡因胺Ic类药物一般不用来治疗有器质性心脏病患者的房性快速心律失常或室性快速心律失常III类药物：较I类药物有效，但有明显副作用70抗心律失常药物有效性、有限性IA类药物--抑制室性心律失常负性肌力作用致心律失常作用临床试验（CAST、CASH和MUSTT试验）显示IC类药物增加发生致命的猝发心血管事件危险因此，在有心肌梗死或有持续性室性快速心律失常病史的患者是禁忌若无器质性心脏病，氟卡尼和普罗帕酮致室性心律失常的发生率较低心外毒副作用：胺碘酮抗心律失常药物的副作用71负性肌力作用抗心律失常药物的副作用7抗心律失常药物的不良反应胺碘酮甲状腺功能低下（7.0%）甲状腺功能亢进（1.4%）肺纤维化（1.6%），最为严重周围神经病变（0.5%）心动过缓（2.4%）肝功异常（1.0%）72抗心律失常药物的不良反应胺碘酮8索他洛尔致心律失常作用十分突出成人应用时，Tdp发生率2％～4％男性发生率1.9％，女性4.1%

女性和剂量>320mg/d是预测Tdp发作的最强烈的危险因素

建议在医院开始治疗

抗心律失常药物不良反应Circulation.1996;94:2535-254173索他洛尔抗心律失常药物不良反应Circulation.19传统抗心律失常药物评价临床必不可少，却远不尽人意效果欠佳不良反应发生率较高74传统抗心律失常药物评价临床必不可少，却远不尽人意10抗心律失常药物的进展新的抗心律失常药物III类抗心律失常药物：主要用于房颤治疗维纳卡兰非抗心律失常药物的抗心律失常作用房颤的上游治疗75抗心律失常药物的进展新的抗心律失常药物11抗心律失常药物的进展新的抗心律失常药物III类抗心律失常药物：主要用于房颤治疗决奈达隆维纳卡兰非抗心律失常药物的抗心律失常作用房颤的上游治疗76抗心律失常药物的进展新的抗心律失常药物12治疗房颤的新药—III类药物III类药物：伊布利特、多非利特和决奈达隆伊布利特只能用于心律转复（TDP）指南推荐多非利特能用于心律转复和维持窦性心律，但中国没有此药决奈达隆是非常有希望的药物77治疗房颤的新药—III类药物III类药物：伊布利特、多非利特决奈达隆的特点III类抗心律失常药物胺碘酮相似，但不含碘

（没有甲状腺毒性）Dronedarone(MW=593)OOON(CH2)3C4H9C4H9C4H9CH3SO2NH78决奈达隆的特点III类抗心律失常药物Dronedarone决奈达隆：多通道阻滞剂KathoferS,etal.CardiovascDrugRev2005;23:217-30WegenerFT,etal.JCardiovascElectrophysiol2006;17Suppl2:S17-20决奈达隆可用于节律控制和频率控制（致心律失常风险低）79决奈达隆：多通道阻滞剂KathoferS,etal.药代动力学特点吸收在健康人体中70%-94%吸收首过效应：生物利用度约15%达峰时间3-5小时(4-8天达稳态)分布>99%血浆蛋白(多数是白蛋白)代谢主要通过CYP3A4代谢活性代谢产物SR35021(效力降低3-10x)排泄和清除84%通过肠道排泄半衰期20-40hrs80药代动力学特点吸收16胺碘酮与决奈达隆的比较81胺碘酮与决奈达隆的比较17ATHENA:入选和排除标准HohnloserSH,JCardiovascElectrophysiol2008;19:69-73.入选标准排除标准阵发性或持续性AF/AFL年龄≥75岁，有或无其他危险因素年龄≥70岁和≥1危险因素(高血压、糖尿病、既往卒中/TIA、LA≥50mm、LVEF<0.40)永久性AF血流动力学不稳定（如反复失代偿性心衰）心衰NYHA分级IV心动过缓<50bpm和/或

PR>0.28s病窦综合症GFR基线<10ml/min血钾<3.5mmol/L合并其他AADs严重疾病，预计生存期有限妊娠或哺乳期拒绝或不能签署知情同意书主要终点:CV住院或死亡82ATHENA:入选和排除标准HohnloserSH,JATHENA:心血管疾病住院率或死亡

Placebo23271858162510723853DR400mgbid23011963177611774032Months01020405030CumulativeIncidence(%)6121824300Placeboontopofstandardtherapy*DR400mgbidontopofstandardtherapy*HR=0.76p<0.00124%reductioninrelative

riskPatientsatrisk:HohnloserSH,NEnglJMed2009;360:668-78.83ATHENA:心血管疾病住院率或死亡Placebo232ATHENA:

全因死亡率Meanfollow-up21±5months.HohnloserSH,NEnglJMed2009;360:668-78.Months0248106CumulativeIncidence(%)6121824300PlaceboontopofstandardtherapyDR400mgbidontopofstandardtherapyHR=0.84p=0.18Patientsatrisk:Placebo23272290225016296367DR400mgbid2301227422401593615416%reductioninrelative

risk84ATHENA:全因死亡率Meanfollow-up21ATHENA:心血管死亡率Meanfollow-up21±5months.HohnloserSH,etal.NEnglJMed2009;360:668-78.Patientsatrisk:Placebo23272290225016296367DR400mgbid23012274224015936154MonthsCumulativeIncidence(%)612182430029%reductioninrelative

riskPlaceboontopofstandardtherapyDR400mgbidontopofstandardtherapy02.55.07.5HR=0.71p=0.0385ATHENA:心血管死亡率Meanfollow-up2ATHENA:心血管疾病住院率Meanfollow-up21±5months.HohnloserSH,NEnglJMed2009;360:668-78.Patientsatrisk:Placebo23271858162510723853DR400mgbid23011963177611774032MonthsCumulativeIncidence(%)612182430026%reductioninrelative

riskPlaceboontopofstandardtherapyDR400mgbidontopofstandardtherapy02.55.07.5HR=0.74p<0.00186ATHENA:心血管疾病住院率Meanfollow-upATHENA：降低卒中发生率在充分接受包括抗血栓治疗在内的标准治疗的心房颤动或心房扑动患者中，决奈达隆与安慰剂相比可使中风（缺血性或出血性）风险降低34%（中风事件分别为46对70；p=0.027）87ATHENA：降低卒中发生率在充分接受包括抗血栓治疗在内的标ANDROMEDA试验－设计研究目的：决奈达隆是否能降低心衰患者的住院率和死亡率多中心的、安慰剂对照的、随机双盲试验计划入选1000例收缩性心衰或严重左心室功能不全的住院患者主要终点是全因死亡或因心衰住院的复合终点88ANDROMEDA试验－设计研究目的：决奈达隆是否能降低心衰ANDROMEDA试验－方法入选了627例收缩性心衰或严重左心室功能不全的住院患者310例患者服用决奈达隆（400mgbid）317例服用安慰剂因为安全问题而提前结束89ANDROMEDA试验－方法入选了627例收缩性心衰或严重左ANDROMEDA试验－结果随访2个月时，决奈达隆组的25例患者（8.1%）死亡，安慰剂组的12个患者（3.8%）死亡（HR2.13；95%CI为1.07～4.25；P＝0.03）决奈达隆组死亡率的增加主要与心衰加重有关。两组的主要终点无显著性差异与安慰剂组相比，决奈达隆组患者的肌酐浓度显著增加90ANDROMEDA试验－结果随访2个月时，决奈达隆组的25例在严重心衰及左室收缩功能受损的患者中应用决奈达隆可使早期死亡率升高早期死亡率升高的原因尚不清楚该试验有另外三个发现决奈达隆增加的死亡主要是心衰导致的死亡在左室收缩功能受损最严重的患者中，应用决奈达隆的患者死亡风险最高应用决奈达隆导致因心衰的住院率轻度增高ANDROMEDA试验－结论91在严重心衰及左室收缩功能受损的患者中应用决奈达隆可使早期死亡ANDROMEDA:随机分组至死亡的事件CumulativeIncidence03060120150180210Time

(days)0.00.10.20.30.40.50.60.70.890240决奈达隆400mgbid安慰剂

AnalysisuptoJanuary16th2003Placebo(n=317)

Dronedarone800mg(n=310)12Numberofpatientswhodied25Relativerisk(relativetoplacebo)2.395%CI[1.071;4.247]Logrankpvalue0.0271792ANDROMEDA:随机分组至死亡的事件Cumulativ两个试验的差异ATHENA试验评估在AF/AFL病人中的药效与安全性，病人中71%没有心力衰竭，29%有稳定的心衰并处于NYHAI-III级决奈达隆降低心血管疾病住院率和死亡率复合终点达24%(p<0.001)ANDROMEDANYHAII/III级的患者，仅25%有过AF/AFL病史ANDROMEDA研究的意义，证实决奈达隆不应用于心衰和左室收缩功能受损的患者93两个试验的差异ATHENA试验29PALLAS试验目的：对于合并心血管危险因素的永久性房颤患者，决奈达隆能够降低主要心血管事件多中心的、安慰剂对照的、随机双盲试验计划入选10,800例永久性房颤患者，年龄超过65岁，合并心血管危险因素者主要终点：中风、心梗、体循环栓塞及心血管原因导致死亡的联合终点结果：入选3632例患者后，试验因药物组心血管事件增加而提前终止94PALLAS试验目的：对于合并心血管危险因素的永久性房颤患者PALLAS试验结果NEnglJMed2011;365:2268-7695PALLAS试验结果NEnglJMed2011;36PALLAS试验结果96PALLAS试验结果32PALLAS试验结果97PALLAS试验结果33决奈达隆小结新型的抗心律失常药物，是多通道阻滞剂电生理特性与胺碘酮相似，但不含碘，因此不会引起与碘相关的不良反应决奈达隆对QT间期影响很小，尚未发现有致心律失常作用FDA批准用于治疗非永久性房颤（ATHENA试验）决奈达隆不应用于严重心衰和左室收缩功能受损的患者（ANDROMEDA研究）98决奈达隆小结新型的抗心律失常药物，是多通道阻滞剂34维纳卡兰的特点主要阻断心房特异性超快延迟整流钾通道（IKur），具有心房选择性作用和较弱的心室复极化作用可阻断多种离子通道（K+，Na+通道）药物浓度与剂量呈线性关系；通过CYP2D6代谢99维纳卡兰的特点主要阻断心房特异性超快延迟整流钾通道（IKur维纳卡兰对阵发性房颤的急性转复作用方法：病例选择：从维纳卡兰III期临床试验（ACT1,2,3,4）中筛选房颤时间小于7天的患者，分为缺血性心脏病和非缺血性心脏病两组比较维纳卡兰与安慰剂对两组患者转复房颤的有效性Torp-PedersenC,etalIntJCardiol.2011Nov21100维纳卡兰对阵发性房颤的急性转复作用方法：Torp-Peder维纳卡兰的急性转复作用101维纳卡兰的急性转复作用37维纳卡兰对心房扑动的急性转复作用III期临床试验，随机、双盲、安慰剂对照研究方法：60例心房扑动持续3小时以上，小于45天的患者，以2:1随机分配至药物组和安慰剂组终点：给药90分钟内转复为窦性心律结果：两组间无统计学差异AJCamm,etal.Europace2012,Jan.19102维纳卡兰对心房扑动的急性转复作用III期临床试验，随机、双盲抗心律失常药物的进展新的抗心律失常药物III类抗心律失常药物：主要用于房颤治疗维纳卡兰非抗心律失常药物的抗心律失常作用房颤的上游治疗（Upstream）103抗心律失常药物的进展新的抗心律失常药物39概述作用原理房颤传统抗心律失常药物治疗不能有效维持窦律，其原因可能在于炎症和纤维化引起的结构性心房重构上游治疗因干预结构重构而有可能有效维持窦律定义上游治疗是治疗房颤的非离子通道靶点新型药物治疗策略，减少心房结构重构、肥大、扩张、纤维化，并可能帮助改善房颤持续状态的基质104概述作用原理40上游治疗包括哪些？上游治疗包括：调节非离子电流靶点的药物血管紧张素转换酶抑制剂ACEI血管紧张素受体阻断剂ARB他汀类鱼油其他105上游治疗包括哪些？上游治疗包括：调节非离子电流靶点的药物41上游治疗包括哪些？上游治疗包括：调节非离子电流靶点的药物血管紧张素转换酶抑制剂ACEI血管紧张素受体阻断剂ARB他汀类鱼油其他106上游治疗包括哪些？上游治疗包括：调节非离子电流靶点的药物42上游治疗的作用房颤的一级预防，降低房颤新发率有３项荟萃分析表明，ＡＣＥＩ／ＡＲＢ能够减少房颤发生约３０－４５％ＡＣＥＩ／ＡＲＢ这些益处可能与左室收缩功能减低的改善有关，因为在心衰不明显的病人减少房颤发生的作用不明显房颤的二级预防，降低房颤的复发率研究表明，阵发性房颤患者同时加用普伐他汀和依那普利联合抗心律失常药物在维持窦律上更为有效107上游治疗的作用房颤的一级预防，降低房颤新发率43ACTIVE

I－研究目的研究目的：评价厄贝沙坦150-300mg/d对房颤患者预防血管事件的作用入组标准：收缩压大于等于110mmHg并且没有明确应用ARB的指征所有病人已经入组ACTIVEＡ或者ACTIVEＷ研究，但未用ACEI有高危血管事件的证据108ACTIVE

I－研究目的研究目的：评价厄贝沙坦150-ACTIVE

I－研究方法共入组9016例房颤患者，35个国家参与了此项研究，平均随访4年是迄今最大规模的应用ACEI／ARB进行的有关房颤的研究在ACTIVE

A和ACTIVEW的基础上应用厄贝沙坦每日150-300mg与安慰剂对照进行的研究，随访接近４年109ACTIVE

I－研究方法共入组9016例房颤患者，35个ACTIVE

I－研究结果研究终点一级复合终点：中风／心肌梗死／其他血管事件死亡二级复合终点：中风／心肌梗死／其他血管事件死亡／因心衰而住院研究结果一级复合终点即中风／心肌梗死／其他血管事件死亡与安慰剂对照没有统计学差异（ｐ=0.1222）二级复合终点与安慰剂对照明显降低（ｐ=0.015），病人因心衰而住院减少14%110ACTIVE

I－研究结果研究终点46

厄贝沙坦对房颤合并高血压患者的心脑保护作用显著降低心衰住院风险14%（P=0.018）降低卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）和非中枢神经系统（CNS）栓塞复合终点13%（P=0.024）减少11%的心脑血管事件复发（P=0.016）减少患者心血管病住院次数（P=0.003）及天数（P<0.001）患者对厄贝沙坦耐受性良好，其安全性与安慰剂相似

ACTIVE

I－研究结果111

厄贝沙坦对房颤合并高血压患者的心脑保护作用显著ACTIVEACTIVE

I－研究结果112ACTIVE

I－研究结果48ACTIVE

I－研究结果113ACTIVE

I－研究结果49ACTIVE

I－研究结果114ACTIVE

I－研究结果50患者在充分抗凝或抗血小板治疗以及血压控制良好的基础上，加用厄贝沙坦仍显著降低心脑血管事件风险心衰住院风险降低14%卒中、TIA和非CNS栓塞复合终点降低13%心脑血管事件复发降低11％患者因心血管病住院次数和天数减少房颤防治的优化策略应多途径、