专家幻灯-变应性鼻炎治疗策略课件

变应性鼻炎治疗的药物治疗策略探讨08-2018-RESP-1181995-0071目录010203AR的发病机制、症状和危害AR的药物治疗策略探讨鼻用激素的治疗地位变应性鼻炎（AR）的定义变应性鼻炎(AR)是机体暴露于变应原后主要由IgE介导的鼻黏膜非感染性慢性炎症性疾病11.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编集委员会鼻科组,中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会鼻科学组.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志.2016;51(1):1-17.过敏性鼻炎的发病机制——再暴露2.WheatleyLM,etal.NEnglJMed.2015;372:456-63.摘自WheatleyLM,etal.NEnglJMed.2015;372:456-63.激活的Th2细胞树突状细胞过敏原B细胞分化的浆细胞抗原特应性IgE产物增加嗜碱性粒细胞肥大细胞桥联细胞因子趋化因子组胺白三烯Th2型炎症鼻部症状过敏性鼻炎的发病机制——产生症状2.WheatleyLM,etal.NEnglJMed.2015;372:456-63.摘自WheatleyLM,etal.NEnglJMed.2015;372:456-63.过敏原肥大细胞嗜碱性粒细胞静脉窦白三烯组胺感觉神经三叉神经节粘膜水肿、血管扩张、鼻塞鼻痒副交感神经节腺体流涕血管扩张、鼻塞交感神经喷嚏中枢神经AR可伴发多种症状和疾病下呼吸道1喘鸣咳嗽胸闷憋气支气管哮喘1.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编集委员会鼻科组,中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会鼻科学组.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志.2016;51(1):1-17.眼部1眼痒流泪眼红灼热感耳部3-4咽鼓管功能障碍分泌性中耳炎鼻部1,3,4鼻塞鼻痒喷嚏流涕鼻息肉鼻窦炎咽部3-4过敏性咽炎和喉炎腺样体肥大皮肤3-4湿疹异位性皮炎3.MirE,etal.AsiaPacAllergy.2012;2:93-100.4.陶泽璋,等.儿童过敏性鼻炎伴发其他疾病的诊断及治疗,中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2011;1(46):23-25.AR带来沉重经济负担因疾病所损失的生产力(美元)在美国，每个员工年用于AR的的间接损失的生产力费用大约是偏头痛、抑郁、类风关或焦虑症的2倍；是糖尿病的5倍；是冠心病的10倍5.LambCE,etal.CurrMedResOpin.2006Jun;22(6):1203-10.一项研究，共纳入自愿参加健康体检的47个公司中8267名雇员，从雇主的角度评估由于变应性鼻炎或其他疾病丧失劳动生产力所带来的经济损失。一项纳入自愿参加健康体检的8267名雇员的研究显示5：预防性治疗对因治疗对症治疗AR的药物治疗策略糠酸莫米松预防性治疗显著改善鼻部症状内舒拿®(糠酸莫米松)说明书中指出：对于曾有中至重度季节性过敏鼻炎正常的患者，主张在花粉季节开始前2‐4周使用本品预防性治疗76.GraftD,etal.JAllergyClinImmunol.1996;98(4):724-31.7.内舒拿®说明书.*vs安慰剂，P<0.01最小症状的天数比例该研究共纳入349名对豚草过敏的SAR患者，给予糠酸莫米松200μgqd、二丙酸倍氯米松168μgbid和安慰剂治疗，在花粉季节开始前4周用药，共计观察8周。研究主要终点为“最小症状”（总体鼻部症状评分<2分）的天数比例。一项纳入349名对豚草过敏的SAR患者的研究显示6：预防性治疗对因治疗对症治疗AR的药物治疗策略鼻用糖皮质激素是控制AR多种炎性细胞和介质的有效药物9.卞如濂.鼻用糖皮质激素的药理学.2004年全国过敏性鼻炎与哮喘关系专题学术会议肥大细胞减少粘膜内肥大细胞数目减少鼻灌洗液中组胺与类胰蛋白酶含量减少抑制IL-4等细胞因子合成嗜酸性粒细胞抑制IL-5的分泌与表达，抑制募集反应减少鼻粘膜与分泌物中细胞数目促进嗜酸性粒细胞凋亡嗜碱性粒细胞减少鼻分泌物中细胞数目减少IL-4、IL-13合成抑制IgE介导的组胺释放抑制Th0细胞转为Th2细胞抑制Th2细胞分泌细胞因子抑制IL-4、IL-5合成粘膜上皮细胞减少GM-CSF、IL-6、IL-8等表达树突状细胞减少细胞数目鼻用糖皮质激素(INS)淋巴细胞AR的发病过程由多种炎性细胞和介质参与10.金伯泉主编.医学免疫学(第6版).P146-147.嗜酸性粒细胞肥大细胞（和嗜碱性粒细胞）脱颗粒释放新合成组胺激肽原酶前列腺素D2白三烯(LTC4、LTD4、LTE4)血小板活化因子细胞因子(IL-1、IL-4、IL-13、TNF-α

)脱颗粒释放新合成嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素、嗜酸性粒细胞过氧化物酶和嗜酸性粒细胞胶原酶等白三烯(LTC4、LTD4、LTE4)血小板活化因子糠酸莫米松显著降低AR迟发相的

中性粒细胞和嗜酸性粒细胞水平一项为期14天的双盲、随机、安慰剂对照研究，共纳入42名变应性鼻炎患者，随机给予糠酸莫米松200μgqd或安慰剂治疗，治疗14天。评估参数包含基线及6小时后的鼻部症状以及炎症细胞(嗜酸性粒细胞和中性粒细胞)、鼻腔灌洗液中嗜酸性粒细胞阳离子蛋白及肿瘤坏死因子、鼻部上皮细胞细胞间粘附分子-1的含量。中性粒细胞嗜酸性粒细胞11.CiprandiG,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2001Apr;86(4):433-8.一项纳入42名变应性鼻炎患者的为期14天的双盲、随机、安慰剂对照研究显示11：鼻分泌物中中性粒细胞计数(X109,平均值±标准误)鼻分泌物中嗜酸性粒细胞计数(X109,平均值±标准误)糠酸莫米松显著降低AR速发相的组胺水平12.FrieriM,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.1998Nov;81(5):431-7.豚草激发30min后鼻腔灌洗液中的组胺的浓度组胺浓度平均值±sem(ng/ml)P=0.02一项纳入21名豚草过敏的AR患者的随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验显示12：糠酸莫米松较安慰剂显著降低豚草激发后30min(早发相)的组胺浓度主要研究终点结果：豚草激发后19min和30min，糠酸莫米松组患者的总体鼻部症状评分较安慰剂显著更低。一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验，共纳入21名豚草过敏的AR患者，在豚草季节外使用豚草花粉激发，随机给予糠酸莫米松200μg/d和安慰剂，治疗周期为2周。主要研究终点为糠酸莫米松较安慰剂对鼻部症状评分的改变。一项单中心、随机、双盲、平行对照研究共纳入11例季节性过敏性患者，随机分为两组，糠酸莫米松组（n=7)给予糠酸莫米松200μg/d和安慰剂组（n=4），每日给药1次，共治疗4周，主要终点：治疗后p物质、TNSS和TOSS的变化。14.Igarashi,etal,JNipponMedSch.2012;79(3):182-9P=0.0894W后，糠酸莫米松组与安慰剂组在改变P物质浓度方面虽然没显著差异但是，与基线时相比，糠酸莫米松组下降了44.3pg/mL；安慰剂组上升了277.7pg/mL糠酸莫米松可降低P物质浓度4周后P物质浓度较基线的平均变化（pg/mL）一项纳入11名变应性鼻炎患者的单中心、随机、双盲、平行对照研究显示14：Mann-WhitneyU检测预防性治疗对因治疗对症治疗AR的药物治疗策略一项2008年的荟萃分析，从MEDLINE,LILACS,SCOPUS和CochraneLibrary数据库中选取1966年至2007年16项随机，双盲，安慰剂对照临床研究，对糠酸莫米松鼻用喷雾功效评分，纳入2998名患者，随机给予糠酸莫米松（n=1534）或安慰剂（n=1464），评价糠酸莫米松鼻喷剂与安慰剂对照治疗变应性鼻炎的疗效，若资料间有异质性采用随机效应模型（D-L法），无异质性则采用固定效应模型进行荟萃分析，使用标准化均数差表示总体鼻部症状评分，单个鼻部症状评分，总体非鼻部症状评分和鼻部气流情况。15.PenagosM,etal.Allergy.2008Oct;63(10):1280-91.一项2008年糠酸莫米松治疗变应性鼻炎的疗效的荟萃分析显示15：与安慰剂组相比较，糠酸莫米松能显著改善变应性鼻炎鼻充血、流涕、打喷嚏以及鼻痒等不适临床症状。糠酸莫米松显著改善AR患者鼻部症状标准化均数差,95%CI-2-1012鼻塞流涕喷嚏鼻痒糠酸莫米松更好安慰剂更好鼻部症状-0.41[-0.56,-0.27]-0.44[-0.66,-0.21]-0.40[-0.57,-0.23]-0.39[-0.53,-0.25]P<0.00001P=0.0001P<0.00001P<0.00001鼻部症状糠酸莫米松治疗4周后较基线显著改善PAR患者

鼻部症状一项国内临床研究，共纳入全国10个研究中心完成持续性中重度AR患者463例，经鼻用糠酸莫米松治疗28d(200微克/d)，分别于治疗前和治疗后第1、2、4周，对流涕、鼻塞、鼻痒、喷嚏四项临床症状进行评估。糠酸莫米松与治疗前相比，治疗后第1、2、4W，鼻部各单项症状评分呈下降趋势，能够控制持续性中重度AR患者的临床症状16.张罗,等.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志.2009;44(6):455-459.一项纳入463例持续性中重度AR患者的全国多中心的研究显示16：治疗前后鼻部症状评分P<0.01P<0.01P<0.01鼻部症状一项包含4项随机、双盲、安慰剂对照试验的分析研究显示18

：分析一项包含4项随机、双盲、安慰剂对照试验，共包含982名成人和青少年的季节性变应性鼻炎患者，使用糠酸莫米松鼻喷雾剂200μgqd和安慰剂治疗，比较2W后患者的鼻塞评分变化。糠酸莫米松与安慰剂相比显著改善变应性鼻炎患者的鼻塞症状18.BergerWE,etal.AnnPharmacother.2005;39(12):1984–1989.糠酸莫米松显著改善SAR患者鼻塞症状基线评分2周时较基线的平均变化(%)P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001(n=490)(n=173)(n=113)(n=72)(n=492)(n=163)(n=103)(n=64)鼻部症状糠酸莫米松显著改善变应性鼻炎患者眼部症状一项纳入3132名患者，10项随机，安慰剂对照研究，其中包括4项季节性变应性鼻炎的研究和6项常年性变应性鼻炎的研究，采用倒方差法固定效应模型计算权重均数差，单个研究比较的95%可信区间和总体疗效比较的P值，主要评价糠酸莫米松200mcg,每日1次对缓解季8节性变应性鼻炎和常年性变应性鼻炎患者眼部症状（眼痒/灼热，眼红及流泪）的疗效。19.BieloryL,etal.Allergy.2011;66(5):686-93.一项2011年糠酸莫米松鼻喷剂对变应性鼻炎单个眼部症状作用的荟萃分析显示19：无论是季节性还是常年性变应性鼻炎，糠酸莫米松能显著改善变应性鼻炎流泪、眼痒、眼红等眼部不适症状仅供公司内部培训使用*差异为采用倒方差法固定效应模型计算的权重均数差。糠酸莫米松更好安慰剂更好安慰剂更好糠酸莫米松更好眼部症状流眼泪眼痒眼红-0.2-0.100.10.2-0.2-0.100.10.2差异*,95%CI差异*,95%CI季节性变应性鼻炎常年性变应性鼻炎-0.09[-0.10,-0.07]-0.10[-0.12,-0.08]-0.08[-0.10,-0.06]-0.04[-0.05,-0.03]-0.02[-0.03,-0.00]-0.02[-0.03,-0.00]P<0.00001P<0.00001P<0.00001P<0.00001P=0.02P=0.02眼部症状20.PrenneBM,etal,JAllergyClinImmunol.2010Jun;125(6):1247-1253内舒拿®(糠酸莫米松)显著改善SAR患者的多种眼部症状一项随机、双盲、开放、安慰剂对照研究共纳入429例，＞12岁的SAR患者，随机分为两组，给予糠酸莫米松200ugqd,和安慰剂治疗，随访15天，主要研究终点为总体眼部症状评分。与安慰剂相比，糠酸莫米松显著改善SAR患者的眼痒/眼灼热、眼红、流眼泪症状，并显著降低总体眼部症状评分一项纳入429例AR患者的随机、双盲、开放、安慰剂对照研究显示20：摘自PrenneBM,etal,JAllergyClinImmunol.2010Jun;125(6):1247-1253眼部症状内舒拿®(糠酸莫米松)较安慰剂显著改善

SAR患者的咳嗽症状22.GawchikS,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2003Apr;90(4):416-21.一项多中心、随机、双盲研究，共纳入245名>12岁的SAR患者，随机分为2组，分别接受糠酸莫米松200mcg/d(n=122)或安慰剂(n=123)治疗，共治疗14天。主要研究终点为研究结束时咳嗽严重度评分较基线的变化；次要终点包括不同鼻部症状评分、TNSS、总体症状评分较基线的变化。一项纳入245名SAR患者的多中心、随机、双盲研究显示22：与安慰剂相比，糠酸莫米松显著改善SAR患者的咳嗽严重度评分(P=0.049)摘自GawchikS,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2003Apr;90(4):416-21.其他症状安慰剂糠酸莫米松200mcgqd糠酸莫米松较抗组胺药物显著改善

哮喘合并AR患者的上下呼吸道症状23.PriceD,etal.PrimCareRespirJ.2010Sep;19(3):266-73.糠酸莫米松哮喘控制鼻炎控制0.71(95%CI,0.52–0.98)0.74(95%CI,0.56–0.97)一项回顾性研究，纳入1145名合并哮喘的变应性鼻炎患者，其中395名患者使用糠酸莫米松，750名患者使用口服抗组胺药物，治疗超过1年。主要研究终点为两种药物对哮喘和鼻炎的控制。一项纳入1145名合并哮喘的变应性鼻炎患者的回顾性研究显示23：其他症状p=0.071p=0.035抗组胺药相较于糠酸莫米松控制哮喘的校正后比值比为0.71(95%CI,0.52–0.98)抗组胺药相较于糠酸莫米松控制鼻炎的校正后比值比为0.74(95%CI,0.56–0.97)糠酸莫米松较安慰剂持续显著改善

AR患者的耳痒/上颚不适症状*P<0.001#P=0.003^P=0.01耳痒和上颚不适症状评分较基线的变化(%)治疗时间针对耳痒/上颚不适症状基线评分>1分的AR患者糠酸莫米松200μg/d较安慰剂显著改善AR患者第2-15天的耳痒/上颚不适症状来自4项随机、双盲、安慰剂对照研究中962名季节性AR患者的数据显示24：本项研究数据来自于4项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入962名季节性AR患者，其中480名患者接受糠酸莫米松200μg/d治疗，耳痒/上颚不适症状的基线评分为1.81分，482名患者接受安慰剂，耳痒/上颚不适症状的基线评分为1.85分。主要终点为耳痒和上颚不适症状评分较基线的变化。24.BernsteinDI,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2012May;108(5):359-62.其他症状一项国内临床研究，共纳入全国10个研究中心完成持续性中重度AR患者463例，经鼻用糠酸莫米松治疗28d(200μg/d)，分别于治疗前和治疗后第1、2、4周，对流涕、鼻塞、鼻痒、喷嚏四项临床症状进行评估。与治疗前相比，糠酸莫米松治疗后第1、2、4W，显著改善简要鼻结膜炎症生活质量问卷(Mini-RQLQ)和鼻结膜炎症夜间生活质量问卷（NRQLQ）评分。16.张罗,等.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志.2009;44(6):455-459.一项纳入463例持续性中重度AR患者的全国多中心的研究显示16：糠酸莫米松显著改善持续性中重度AR患者的生活质量Mini-RQLQ总均分P<0.01P<0.01P<0.01NRQLQ总均分P<0.01P<0.01P<0.01生活质量25.MeltzerEO,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2010Jul;105(1):65-74.内舒拿®(糠酸莫米松)显著改善PAR患者的

睡眠质量一项为期4周的双盲研究，共纳入30名合并中度RDS鼻炎相关睡眠障碍的常年变应性鼻炎患者，2:1随机接受糠酸莫米松200μg或安慰剂，每日早晨给药，共治疗4周。主要终点为睡眠呼吸暂停-低通气指数。糠酸莫米松组(n=20)基线评分=12.50-1.90*+0.44安慰剂组(n=9)基线评分=13.33Epworth睡眠评分较基线的变化*与安慰剂相比，P=0.048RDS：鼻炎相关睡眠障碍一项纳入30名合并中度RDS鼻炎相关睡眠障碍的常年变应性鼻炎患者的为期4周的双盲研究显示25：与安慰剂相比，糠酸莫米松可显著降低常年性变应性鼻炎患者的Epworth睡眠评分，改善睡眠质量生活质量对于合并不同症状的中重度AR患者，

应当以INS为用药基础，进行联合治疗中重度间歇性或中重度持续性AR患者，应首选鼻用糖皮质激素，还需根据患者症状倾向选用不同的口服抗过敏药物2626.梁美君,等.临床耳鼻咽喉头颈外科杂志.2015;29(3):202-6.以喷嚏、分泌物增多、鼻痒为主要症状者INS+口服抗组胺药以鼻塞为主要症状者INS+白三烯受体拮抗剂伴有下呼吸道反应性增高、甚至哮喘的患者INS+白三烯受体拮抗剂目录010203AR的发病机制、症状和危害AR的药物治疗策略探讨鼻用激素的治疗地位中外指南充分肯定INS治疗AR的一线地位27.Brozek,etal.AllergicRhinitisanditsimpactonasthmaguidelines.2010.28.RobertsG,etal.Allergy.2013;68(9):1102-1116.29.OkuboK,etal;JapaneseSocietyofAllergology.AllergolInt.2014;63(3):357-375.30.SeidmanMD,etal;OtolaryngolHeadNeckSurg.2015;152(1Suppl):S1-S43.1.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编集委员会鼻科组,中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会鼻科学组.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志.2016;51(1):1-17.2010年ARIA指南27：推荐鼻用糖皮质激素治疗变应性鼻炎（强烈推荐，高质量证据）2014日本变应性鼻炎指南29：鼻用糖皮质激素具有强有力的疗效，相对快速起效，并且较少的副作用2014AAO-HNS变应性鼻炎指南30：强烈推荐鼻用糖皮质激素治疗变应性鼻炎。2013EAACI儿童变应性鼻炎意见书28：大量研究推荐儿童和青少年使用鼻用糖皮质激素2015中国变应性鼻炎指南1：鼻用激素是变应性鼻炎的一线治疗药物，临床推荐使用。中国2015AR指南指出INS治疗需要足量足疗程1.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编集委员会鼻科组,中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会鼻科学组.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志.2016;51(1):1-17.中国2015AR指南指出INS安全性良好，不良反应发生率与药物全身利用度相关9.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编集委员会鼻科组,中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会鼻科学组.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志.2016;51(1):1-17.糠酸莫米松全身生物利用度极低，良好安全性有利于实现足疗程用药1-8分别为糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、丙酸倍氯米松、曲安奈德、氟尼缩松、倍他米松1.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编集委员会鼻科组,中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会鼻科学组.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志.2016;51(1):1-17.各种糖皮质激素的全身利用度1摘自中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编集委员会鼻科组,中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会鼻科学组.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志.2016;51(1):1-17.28.RobertsG,etal.Allergy.2013;68(9):1102-1116.

7.内舒拿®说明书.31.MeltzerEO,etal.TreatRespirMed.2005;4(4):289-96.内舒拿®(糠酸莫米松)依从性更佳，

有利于实现足疗程用药使用糠酸莫米松的患者依从性为丙酸氟替卡松的1.9倍(P=0.03)良好的患者依从性，将带来更好的治疗效果一项纳入100例过敏性鼻炎患者的双盲交叉研究显示31：对鼻腔刺激性更小对鼻腔刺激性更小保持鼻腔湿润不含苯乙醇7无香味31含水合甘油7总结AR带来沉重经济负担5AR由多种炎性细胞和介质参与10，导致鼻部、眼部、下呼吸道等多种症状1,3,4糠酸莫米松针对AR患者的不同症状和不同病因，是AR治疗的一线用药糠酸莫米松有效缓解AR患者的鼻部、眼部和下呼吸道等症状15,19,23糠酸莫米松有效抑制多种炎性因子和炎性细胞的活动11-14糠酸莫米松可根据AR患者的不同症状，与其他药物进行联合治疗26遵循指南，鼻用激素为多项权威指南共同推荐的AR一线治疗药物，糠酸莫米松的疗效获得指南肯定1,27-3015.PenagosM,etal.Allergy.2008Oct;63(10):1280-91.19.BieloryL,etal.Allergy.2011;66(5):686-93.23.PriceD,etal.PrimCareRespirJ.2010Sep;19(3):266-73.26.梁美君,等.临床耳鼻咽喉头颈外科杂志.2015;29(3):202-6.27.Brozek,etal.AllergicRhinitisanditsimpactonasthmaguidelines.2010.28.RobertsG,etal.Allergy.2013;68(9):1102-1116.29.OkuboK,etal;JapaneseSocietyofAllergology.AllergolInt.2014;63(3):357-375.30.SeidmanMD,etal;OtolaryngolHeadNeckSurg.2015;152(1Suppl):S1-S43.1.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编集委员会鼻科组.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志.2016;51(1):1-17.3.MirE,etal.AsiaPacAllergy.2012;2:93-100.4.陶泽璋,等.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2011;1(46):23-25.5.LambCE,etal.CurrMedResOpin.2006Jun;22(6):1203-10.10.金伯泉主编.医学免疫学(第6版).P146-147.11.CiprandiG,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2001Apr;86(4):433-8.12.FrieriM,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.1998Nov