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文档简介

抗结核药物肝损伤概述古蔺县人民医院感染科闫文学药物性肝损伤(drug-inducedliverinjury,DILI):指在使用抗结核药物过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。全球DILI发生率13.9/10万,我国抗结核药所致DILI发生率8%-30%。抗结核药物所致DILI居所有药物首位。抗结核药物所致DILI的发生机制代谢特异质发生机制N-乙酰转移酶-2(NAT2)基因多态性细胞色素P450(CYP)2E1的C1/C1基因型谷胱甘肽-S-转移酶基因(GST)多态性GSTM1基因型药物代谢产物对肝脏的细胞毒性作用直接毒性作用具有剂量依耐性个体发生率高氧化应激机制虽尚有争议,但动物实验及临床观察表明,抗结核药物所致DILI中,有氧化应激机制存在。抗结核药物联合治疗增加DILI的机制竞争性抑制胆红素排泄机制肝酶诱导机制异烟肼+利福平诱导CYP2E1、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4等药物代谢酶基因活性提示通过测定基因型而制定合理抗结核药物剂量成为可能常用抗结核药物所致DILI机制异烟肼非过敏性肝损伤活性代谢产物(乙酰肼,二乙酰衍生物)临床表现:胆红素增高,ALT升高异烟肼所致DILI的表型耐受:未出现肝损伤的生化依据适应:出现肝损伤的生化依据,停药后恢复正常易感:初期即出现肝损伤,不及时停药进展为显著地肝损伤利福平单用利福平出现急性肝损伤为个体超敏反应干扰胆红素、胆酸的清除联用异烟肼、利福平DILI发病率显著高于单用异烟肼利福平促进异烟肼代谢产物的产生吡嗪酰胺干扰脱氢酶,抑制自由基的产生,诱导脂质过氧化肝蓄积作用过敏作用严重不良反应事件显著高于异烟肼、利福平乙胺丁醇醇少有肝损损伤过敏反应应极少联用不增增加其他他药物肝肝损害几几率有视力损损害等其其他不良良反应利福布汀汀、利福福喷丁、、丙硫异异烟肼、、PAS发生率率较高。。氟喹诺酮酮类、氯氯法齐明明、克拉拉霉素发发生率低低。氨基糖苷苷类、卷卷曲霉素素、环丝丝氨酸、、利奈唑唑胺极少少有DILI。。抗结核药药物所致致肝功能能衰竭多为超急急性反应应病死率高高原因多为为特异质质反应,,非剂量量相关细细胞毒性性多发生于于用药5d内生育年龄龄女性发发病率高高抗结核药药物所致致DILI的相相关危险险因素老年人酗酒合并肝炎炎结核合并并丙型肝肝炎是独独立危险险因素((高5倍倍)营养不良良HIV感感染遗传易感感性因素素基因多态态性、乙乙酰化状状态抗结核药药物所致致DILI的临临床分型型急性、慢慢性多多为急急性急性DILI的的类型肝细胞损损伤型最最多多见,肝肝衰竭概概率最高高血清ALT≥2倍ULN,且且ALP正常或或ALT/ALP升高高倍数比比≥5。。如合并胆胆红素增增高,预预后不佳佳。胆汁淤积积型预后相对对较好,,很少发发生肝硬硬化血清ALP≥2倍ULN,血血清ALT正常常,或血血清ALT/ALP升升高倍数数比值≤≤2。混合型血清ALT及及ALP同时时增高,且ALT≥2倍倍ULN,ALT/ALP升高倍数数比值为2-5。抗结核药物所所致DLIL的临床表现现临床表现多样样,如无症状状性肝酶增高高、肝炎样表表现、肝功能能衰竭等多发生在用药药后1周-3月内用药后1-2周和2月左左右为高峰期期有以下5种临临床表现1、肝适应性反应应部分抗氧化、、抗炎、抗凋凋亡的调控基基因或细胞通通路被激活,,肝细胞增殖殖并出现保护护性适应反应应。一过性转氨酶酶升高,肝脏脏生化指标轻轻度异常,ALT为2-3倍ULN,无临床症症状。2、急性肝炎或肝肝细胞损伤急性肝炎的临临床表现,如如有消化道症症状,全身症症状,黄疸,,肝脏增大。。ALT增高2倍以上,可可有胆红素增增高。3、急性胆汁淤积积表现轻者有腹胀、、食欲降低等等症状,重者者有与肝内淤淤胆及肝外胆胆道阻塞的表表现相似。血清ALT轻轻度增高,结结合胆红素((直胆)明显显增高。4、超敏反应性肝肝损伤肝损伤的临床床表现发热、乏力、、肌肉疼痛、、皮疹、淋巴巴结肿大、肝肝脾肿大、关关节炎、心肌肌炎等过敏症症状溶血性贫血、、剥脱性皮炎炎、肾衰嗜酸性粒细胞胞增高、抗药药物抗体阳性性5、急性和亚急性性肝功能衰竭竭与药物的数量量、剂量无关关用药前已有肝肝损伤或过敏敏者,再次用用药时易出现现主要表现:黄黄疸、腹水、、出血、肝性性脑病、肾功功能不全抗结核药物所所致DILI的诊断诊断依据其临床诊断思思路主要为排除性诊断1、病史用用药史,过过敏史,相关关危险因素2、掌握肝脏脏血清学指标标改变的时序序特征3、熟悉肝损损伤的临床表表现4、了解有无无基础肝脏疾疾病5、辅助检查查指标辅助检查指标标肝脏生化指标标影像学检查病毒学检查自身抗体其他实验室检检查诊断标准确诊病例(1)发生时时间:与DILI发病规规律相一致,,初次用抗结结核药物后,,多数肝损伤伤发生在5d至2个月,,有特异质反反应者可发生生在5d以内内。(2)临床过过程:停药后后异常肝脏生生化指标迅速速恢复,肝细细胞损伤型患患者血清ALT峰值水平平在8d内下下降>50%为高度提示示,在30d内下降≥50%为重要要提示;胆汁汁淤积型患者者血清ALP或总胆红素素峰值水平在在180d内内下降≥50%为重要提提示。(3)必须排排除其他病因因或疾病所致致的肝损伤。。(4)再次用用药反应阳性性:有再次用用药后肝损伤伤复发史,肝肝酶活性水平平≥2倍ULN。符合上述诊断断标准中第((1)(2))和(3)项项,或前3项项中有2项符符合,加上第第(4)项,,均可确诊为为抗结核药物物所致DILI。疑似病例(1)用药与与肝损伤之间间存在合理的的时序关系,,但同时存在在可能导致肝肝损伤的其他他病因或疾病病状态;(2)用药与与发生肝损伤伤的时序关系系未达到相关关性评价的提提示水平,但但也缺少导致致肝损伤的其其他病因或疾疾病的临床证证据。国际共识意见见RousselUclafCausality评分分表(RUCAM),1993年(1)药物治治疗与发生肝肝损伤的事件件:初次治疗疗5-90d,后续治疗疗1-15d(+2分));初次治疗疗<5d或>>90d,后后续治疗>15d(+1分);停药药时间≤15d(+1分分)。(2)撤药反反应:停药后后8d内ALT从峰值下下降≥50%(+3分)),停药后30d内ALT从峰值下下降≥50%(+2分)),停药30d后ALT从峰值下降降≥50%((0分),停停药30d后后ALT峰值值下降<50%(-2分分)。(3)危险因因素:饮酒或或妊娠(+1分),无饮饮酒或妊娠((0分),年年龄≥55岁岁(+1分)),年龄<55岁(0分分)。(4)伴随用用药:伴随用用药的肝毒性性不明确,但但发病时间符符合(-1分分);已知伴伴随用药的肝肝毒性,且与与发病时间符符合(-2分分);有伴随随用药致肝损损伤的证据,,如再用药反反应等(-3分)。(5)除除外其他他非药物物因素。。(6)主主要因素素:甲、、乙或丙丙型肝炎炎,胆道道阻塞,,酒精性性肝病,,近期有有血压急急剧下降降史;其其他因素素:原发发病的并并发症,,巨细胞胞、EB或疱疹疹病毒感感染。除除外上述述所有因因素(+2分)),除外外上述6个主要要因素((+1分分),可可除外4-5个个主要因因素(0分),,除外4个以下下主要因因素(-2分)),高度度可能为为非药物物因素((-3分分)。(7)药药物肝毒毒性已知知情况::在说明明书中已已注明((+2分分);曾曾有报道道,但在在说明书书中未注注明(+1分));无相相关报告告(0分分)。(8)再再用药反反应:再再用药后后ALT升高>>2倍ULN((+2分分)为阳阳性;再再用药后后ALT升高>>2倍ULN,,同时合合并使用用其他药药物(+1分))为可疑疑阳性;;再用药药后ALT升高高<2倍倍ULN(-1分)为为阴性。。分值说明明:>8分为为极有可可能,6-8分分为很有有可能,,3-5分为可可能有关关,1-2分为为可能无无关,≤≤0分为为无关。。鉴别诊断断病毒性肝肝炎巨细胞病病毒感染染自身免疫疫性肝炎炎酒精性肝肝病血吸虫性性肝病抗结核药药物所致致DILI的处处理处理原则则治疗前综综合评估估患者的的结核病病病情、、肝损伤伤程度、、相关危危险因素素及全身身状况等等。仅ALT<3倍倍ULN,无明明显症状状,无黄黄疸,可可在密切切观察下下保肝治治疗,并并酌情停停用肝损损伤发生生频率高高的抗结结核药物物。ALT≥≥3倍ULN,,或总胆胆红素≥≥2倍ULN,,应停用用肝损伤伤发生频频率高的的结核药药物,保保肝治疗疗,密切切观察。。ALT≥≥5倍ULN,,或ALT≥3倍ULN伴有有黄疸、、恶心、、呕吐、、乏力等等症状,,或总胆胆红素≥≥3倍ULN,应立即即停用所所有抗结结核药物物,积极极保肝治治疗,严严重肝损损伤患者者应住院院采取综综合治疗疗措施,,有肝功功能衰竭竭表现时时应积极极采取抢抢救措施施。抗结核药药物所致致DILI的预预防抗结核治治疗前应应详细询询问既往往用药史史,有无无酗酒史史和肝病病史等,,同时应应进行较较全面的的检查,,包括肝肝脏生化化指标、、肝炎病病毒血清清血清免免疫标志志物等,,必要时时进行肝肝脏、胆胆囊影像像学检查查等。有高危因因素的患患者需谨谨慎选用用抗结核核药物,,尽量少少用或慎慎用肝损损伤发生生频率较较高的抗抗结核药药物。应尽可能能避免同同时并用用其他损损害肝脏脏的药物物。对合并慢慢性乙型型肝炎的的患者,,如具有有抗病毒毒治疗指指征,则则应尽快快采用核核苷类药药物抗病病毒治疗疗,同时时或稍后后进行抗抗结核治治疗;对对合并丙丙型肝炎炎的患者者,可根根据其肝肝功能状状况,建建议先进进行抗结结核治疗疗,再进进行抗丙丙型肝炎炎病毒治治疗。建议对有有高危因因素的患患者给予予预防性性保肝治治疗,对对于无高高危因素素的患者者是否常常规给予予预防性性保肝治治疗,目目前的证证据较少少,且存存在争议议。抗结核药药物所致致DILI的治治疗1、一般般治疗::休息、、营养支支持、维维持水、、电解质质及热量量平衡。。2、保肝肝治疗::GSH对抗氧化化剂破坏坏巯基及及脏器、、保护细细胞中含含巯基的的蛋白和和酶。甘草酸制制剂抗炎症作作用,保保护肝细细胞膜及及改善肝肝功能,,广泛用用于各类类肝炎的的预防和和治疗。。水飞蓟素素制剂抗脂质过过氧化、、清除自自由基、、维持细细胞膜稳稳定性、、促进肝肝细胞再再生。双环醇抗炎、抗抗氧化、、保护肝肝细胞膜膜及细胞胞器作用用,改善善肝脏生生物化学学指标。。硫普罗宁宁新型代谢谢改善解解毒剂,,较强的的防治乙乙醇、四四氯化碳碳、氨基基半乳糖糖所致急急性肝损损伤,抑抑制过氧氧化物产产生,保保护肝线线粒体结结构并改改善其功功能。葡醛内酯酯保保护护肝脏及及解毒作作用,与与含有羟羟基或羧羧基的毒毒物结合合,形成成低毒或或无毒结结合物由由尿排出出。3、降低低胆红素素腺苷蛋氨氨酸调节肝细细胞膜流流动性,,促进解解毒过程程中硫化化产物合合成。熊去氧胆胆酸稳定细胞胞膜、免免疫抑制制和保护护线粒体体、利胆胆、增加加胆汁返返流。茴三硫促进胆汁汁、胆酸酸和胆色色素分泌泌的作用用,增强强肝脏解解毒功能能。4、降酶酶治疗联苯双酯酯双环醇5、改善善肝细胞胞能量代代谢腺苷三磷磷酸、辅辅酶A、、维生素素B6、促肝肝细胞生生长和肝肝功能替替代疗法法促肝细胞胞生长素素人工肝支支持人工肾支支持肝移植7、糖皮皮质激素素的应用用适用范围围:药物物性皮疹疹、剥脱脱性皮炎炎、流感感样症候候群、过过敏性休休克8、中草草药各各种种方剂肝功能恢恢复中和和恢复后后的抗结结核药物物应用中华医学学会结核核病学分分会有关关建议对于仅表表现为单单纯ALT升高高的肝损损伤患者者,待ALT降降至3倍倍ULN时,可可加用链链霉素或或阿米卡卡星、异异烟肼和和乙胺丁丁醇,每每周复查查肝功能能,若肝肝功能进进一步恢恢复则加加用利福福平或利利福喷丁丁,待肝肝功能恢恢复正常常后,视视其基础础肝脏情情况等考考虑是否否加用吡吡嗪酰胺胺。对于ALT升高高伴有总总胆红素素升高或或黄疸等等症状的的患者,,待ALT降至至<3倍倍ULN及总胆胆红素<<2倍ULN时时,可加加用链霉霉素或阿阿米卡星星、乙胺胺丁醇和和氟喹诺诺酮类药药物,若若肝功能能进一步步恢复则则加用异异烟肼,,待肝功功能恢复复正常后后,视其其结核病病严重程程度及基基础肝脏脏情况等等考虑是是否加

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