神经内分泌和免疫系统(09)课件

神经内分泌免疫网络和疾病

硕士研究生系统病理生理学教材

贵阳医学院病理生理学教研室神经内分泌免疫网络和疾病

贵阳医学院1

传统观点认为，神经系统和内分泌系统调节着动物和人体的机能活动。近2O年来，由于免疫学的迅速发展，使人们认识到在生物体内还存在着第三个大的调节系统--免疫系统。已经证实神经内分泌系统与免疫系统之间存在双向信息传递机制，即免疫系统不仅受神经、内分泌系统的调控，而且还能反馈调节神经、内分泌系统的某些功能。一、神经内-分泌-免疫网络传统观点认为，神经系统和内分泌系统调节着动物和人2

这种相互作用的功能联系是通过神经、内分泌和免疫三大调节系统共有的化学信息分子与受体实现的。即免疫系统不仅具有多种神经内分泌激素的受体和细胞因子受体，并对来自神经内分泌组织的相应配体发生反应，而受神经内分泌系统调节；免疫器官组织还能合成多种激素和细胞因子而影响中枢神经和内分泌系统。

这种相互作用的功能联系是通过神经、内分泌和免疫三3

Besedovsky首次提出体内存在神经-内分泌-免疫网络(neuro—endocrine—immunenetwork，NEIN)的假说。特别是随着分子生物学的发展，已逐步揭示出许多神经内分泌的介质、激素和免疫系统的淋巴因子、单核因子以及三个系统的细胞表面相关受体的存在及其理化生物学特性，使三个系统之间相互作用的机制得到阐明。Besedovsky首次提出体内存在神经-内分泌4(一)三系统间相互作用的物质基础1、受体

免疫、神经及内分泌细胞表面存在细胞因子、激素、神经递质和神经肽类物质的受体，这类受体的存在构成了神经内分泌免疫作用网络重要的物质基础。(一)三系统间相互作用的物质基础5（1）免疫细胞表面的受体

目前已经肯定免疫细胞可以结合多种不同的激素、神经递质及神经肽，即免疫细胞上存在有相应的受体，而且不同免疫细胞上的神经递质及内分泌激素的受体都不仅相同。（2）内分泌组织中细胞因子受体

无论是正常的内分泌组织还是源于内分泌组织的肿瘤细胞上均有细胞因子受体存在。神经内分泌和免疫系统(09)课件6（3）神经系统中细胞因子受体

已证实，无论在基础状态下还是诱导后，脑组织中存在多种细胞因子的受体蛋白或相应的mRNA。

2配体（1）免疫器官中的神经内分泌介质

众所周知，淋巴组织和淋巴器官受神经支配，这些神经纤维伴随血管穿过被膜而进入淋巴组织，其性质为交感或副交感神经纤维。（3）神经系统中细胞因子受体7

近年研究表明，支配中枢和外周器官的神经中含有多种肽能神经纤维分泌：P物质(SP)、血管活性肠肽(VIP)、降钙素基因相关肽(CGRP)、神经肽Y(NPY)、亮脑啡肽(L-ENK)、生长抑素(SS)、去甲肾上腺素(NE)、缩胆囊素(CCK)、乙酰胆碱(Ach)、神经降压素(NT)、甲硫氨酸脑啡肽(M-ENK)等活性物质。这充分表明，免疫组织和器官受到交感神经、副交感神经和肽能神经纤维的支配，体现出神经系统对免疫系统的直接影响。近年研究表明，支配中枢和外周器官的神经中含有多种8

此外，免疫系统可直接分泌神经-内分泌肽类激素，如：ACTH、TSH,、GH、LH、CRH、P物质等。现已证明，这些神经内分泌激素的结构和功能与神经内分泌细胞所产生的完全相同。它们是神经内分泌系统和免疫系统之间双向作用的介质。这些物质可以通过旁分泌或自分泌的方式参与免疫、神经内分泌调节。此外，免疫系统可直接分泌神经-内分泌肽类激素，如9（2）神经内分泌系统中的细胞因子

内分泌系统中正常情况下就存在一些细胞因子，而且经诱导后还可以产生许多细胞因子。中枢神经系统也存在白介素和干扰素等细胞因子。脊髓的神经末梢中可以检测到IFN-样免疫活性物质。（2）神经内分泌系统中的细胞因子10（二）激素、神经递质对免疫功能的影响

1内分泌激素对免疫系统的影响大量的研究已经证明，激素可以导致免疫反应减弱或增强，这取决于激素的种类、剂量和时间。（二）激素、神经递质对免疫功能的影响11

大多数激素起免疫抑制作用，如ACTH、生长抑素（SS）、雄激素、前列腺素等，都属于免疫抑制类内分泌激素，具体表现为抑制吞噬功能、降低淋巴细胞的增殖能力和减少抗体生成等。有部分激素，如甲状腺素、生长激素、P物质、-内啡肽(-END)、催产素和催乳素(PRL)等可增强免疫反应，属于免疫增强类神经激素，具体表现为促进淋巴细胞的增殖，使抗体产生增多，并可活化巨噬细胞，使吞噬功能增强。大多数激素起免疫抑制作用，如ACTH、生长抑素（12

2神经系统对免疫系统的影响（1）条件性免疫反应

研究发现，动物体内免疫反应可形成条件反射，这是中枢神经系统作用于免疫系统的有力证据之一。条件反射可以延长患自身免疫性疾病小鼠的寿命。另外，条件反射也可导致免疫增强效应。2神经系统对免疫系统的影响13（2）中枢神经损伤对免疫功能的影响①下丘脑：前下丘脑损坏可导致有核脾细胞和胸腺细胞减少，降低刀豆球蛋白A(ConA)的促T细胞增殖反应和NK细胞活性，还抑制迟发性皮肤高敏反应(DTH)。损坏下丘脑中部导致T、B淋巴细胞减少。后部下丘脑损坏导致T辅助细胞／T抑制细胞比例的下降，还能促进肿瘤生长。（2）中枢神经损伤对免疫功能的影响14

②边缘前脑结构：损坏边缘前脑结构也影响免疫功能。损坏背侧海马或杏仁复合体可导致脾细胞和胸腺细胞数量一过性增加及对ConA的T细胞增殖反应增强。化学性损坏外侧隔区后，NK细胞活性增强，抗体生成反应下降，脾脏巨噬细胞分泌TNF-减弱，T细胞对ConA的淋巴细胞增殖反应增强。②边缘前脑结构：15

③大脑皮层：Renoux等提出大脑皮层能够调节免疫反应，并且具有左右差异。大面积损坏小鼠左侧的大脑皮层可导致T细胞数目和反应性下降，NK细胞活性下降，而对B细胞和巨噬细胞没有影响。右侧大脑皮层通过调节左侧大脑皮层的传出信号，似乎起到相反的作用。③大脑皮层：16

④脑干：损坏延髓尾侧网状结构和尾侧脑桥，可抑制DTH。损坏吻内侧网状结构和中缝核则可增强DTH。损毁网状结构还可伴随胸腺的退化。电损坏蓝斑后，大鼠的体液免疫和细胞免疫反应均降低。特异地损坏臂旁核，可导致胸腺细胞增殖反应减弱。④脑干：17

（3）神经递质对免疫系统的作用

按化学结构的不同将神经递质分为4类，即氨基酸类、单胺类、乙酰胆碱类和神经肽类。它们通过突触联系，调节钙离子通道和第二信使的信号开闭，进而对局部区域其它类神经末梢和免疫细胞发挥作用。各类神经递质通过还可以直接作用于免疫细胞上的相应受体，调节免疫效应。（3）神经递质对免疫系统的作用18（三）免疫系统对神经内分泌系统的影响

1免疫源性物质对神经系统的影响免疫系统对神经系统的调节途径包括：①免疫细胞产生的免疫调节物、神经活性物质和内分泌激素，通过旁分泌和自分泌的方式不仅调节免疫系统的功能，还可调节神经内分泌和其它系统的功能；②神经细胞上存在免疫调节物的受体，如IL-2受体分布于海马、小脑、下丘脑和大脑皮质；③淋巴细胞通过血脑屏障，在中枢神经系统内起免疫监视作用。（三）免疫系统对神经内分泌系统的影响19

2免疫源性物质对内分泌系统的影响免疫系统对内分泌系统的影响，主要是细胞因子对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的作用。已证实IL-6、IL-1、TNF-和IFN-均能刺激垂体-肾上腺皮质轴，引起ACTH和可的松生成增多。免疫系统还可通过免疫细胞产生的内分泌激素和内分泌组织细胞上的激素受体而影响内分泌功能。2免疫源性物质对内分泌系统的影响20

3免疫神经内分泌网络之间双调节环路综上所述，神经内分泌系统能调控免疫系统，反过来免疫系统亦能调控神经内分泌系统，三者形成完整的调节环路。此网络的正常运行对免疫防御功能和机体内环境稳定具有重要意义。三者间的调节环路可分为两种类型:3免疫神经内分泌网络之间双调节环路21一种为长轴免疫-神经-内分泌相互作用，指的是刺激免疫系统导致免疫源性介质的释放，后者再作用于远处的神经内分泌组织，影响其功能，这种反馈作用称为长环反馈(1ong-loopfeedback)。已知，该环路中，有很多相关的轴，如下丘脑-垂体-肾上腺(性腺，甲状腺)-免疫系统轴，并已证实，介导该环路相互作用的最重要的细胞因子有IL-1、IL-6、TNF-和IFN-。一种为长轴免疫-神经-内分泌相互作用，指的是刺激22

另一种为局部相互作用，它是指免疫源性介质和神经内分泌因子就在它们被释放的组织和器官内发生相互影响，称为短环反馈(short-loopfeedback)，如旁分泌和自分泌。但是长轴作用最初也可能发生在局部，后来逐渐影响到远处。三个系统存在着互相调控组成的完整而精密的调节环路，并且也具有各自的“特色”，从而构成了神经内分泌免疫网络调节系统。另一种为局部相互作用，它是指免疫源性介质和神经内23二、NEIN与复杂性病理过程和疾病的关系

越来越多的研究表明，神经、内分泌、免疫三大系统产生的生物活性物质和信息传递物质，如细胞因子、神经肽和激素与应激、抑郁、癌症、糖尿病、高血压等复杂性病理过程和疾病的发病有密切关系。二、NEIN与复杂性病理过程和疾病的关系越来24（一）神经内分泌免疫网络与应激

下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA轴）在应激反应中发挥重要作用。CRH是调节应激反应的关键因子，应激几乎都伴有循环血液中高水平的糖皮质激素。CRH、ACTH和GC影响着淋巴细胞的活性及其他免疫功能，也调节细胞因子的表达和合成，HPA轴对应激与免疫系统之间的连接有重要作用。（一）神经内分泌免疫网络与应激25

胸腺素对内分泌功能影响很大，切除胸腺可导致性腺和肾上腺功能缺陷。给予胸腺制备物(HTH)则可使之恢复，HTH可使切除胸腺和垂体的动物皮质醇增加，提示胸腺素可直接作用于肾上腺皮质。在应激状态时,PRL升高对T细胞反应非常重要。胸腺缺如不仅影响免疫功能，而且引起垂体前叶发育不良。胸腺素对内分泌功能影响很大，切除胸腺可导致性腺和肾26

在体外，用垂体激素作用于胸腺上皮细胞上的垂体激素受体可增加胸腺激素的释放。应激后血中糖皮质激素长期过度增加可引起胸腺双阳性细胞凋亡与胸腺萎缩。胸腺激素的作用具有多向性，胸腺激素增加自发性行为，提高荷瘤鼠对应激的耐受。胸腺激素调节灵长类、啮齿类动物垂体ACTH和内啡肽的释放，ACTH和内啡肽影响应激和行为。在体外，用垂体激素作用于胸腺上皮细胞上的垂体激素27（二）神经内分泌免疫网络与抑郁

情绪和精神状态可影响免疫功能。抑郁、焦虑均可引起免疫抑制；相反，快乐的情绪可提高免疫力。抑郁症患者HPA轴处于亢进状态，抑郁可促进激素、阿片样物质和儿茶酚胺的产生。垂体和胸腺均可产生细胞因子，研究表明，与抑郁症有关的细胞因子有IL-I、IL-6和TNF-α。（二）神经内分泌免疫网络与抑郁28

在使用白介素治疗疾病过程中，发现免疫物质可使心境、情绪发生不同程度的变化。IL-1具有CRH作用，并加强CRH对ACTH的作用。研究还发现IL-1可引起慢波睡眠、食欲抑制、发热并改变神经中枢的活动。有研究报道，血浆中高水平的促胸腺生成素可能是重症抑郁症的原因，这类患者用抗抑郁药物治疗无效。在使用白介素治疗疾病过程中，发现免疫物质可使心境、29

下丘脑、垂体、胸腺三者存在多水平联系，通过内分泌和旁分泌相互作用形成复杂的信息循环。HPA在精神神经内分泌免疫中的重要作用愈来愈受到科学家们的重视，细胞因子和胸腺激素在调节精神和神经内分泌免疫紊乱中的应用具有广阔的前景。

30（三）神经内分泌免疫网络与癌症

癌症是威胁人类生命最严重的疾病之一，癌症的发生是多因素作用、多基因参与、经多阶段才能最终生成的复杂的生物学现象。现代医学认为癌症的发生与个体生物学特征和社会心理因素有关，心理社会因素与癌症的发生和转归相关性的研究是近年来关注的热点。（三）神经内分泌免疫网络与癌症31

流行病学调查表明，癌症患者都有长期的情志异常，而现代心理神经免疫学认为心理行为因素与人的神经、内分泌、免疫系统有关。情志因素所导致的细胞免疫功能缺陷以及由此导致的神经内分泌的改变是癌症发生的重要机制。研究揭示激素和细胞因子在肿瘤细胞的生长和分化过程中的作用，激素存在的微环境改变可使肿瘤细胞转化为浸润性很强的细胞。神经内分泌和免疫系统(09)课件32

异常的情志可通过神经内分泌免疫网络引起免疫功能降低，从而影响癌症的发生、发展、转移与治疗。有关情志导致疾病发生的假设，主要集中在下丘脑-垂体-肾上腺轴，是情志因素影响免疫功能的基础。应激信息在脑部通过复杂的神经通路激活下丘脑-垂体-肾上腺轴与自主神经反应，改变机体的生理状况，以保持个体稳态的平衡。异常的情志可通过神经内分泌免疫网络引起免疫功能降低33

然而，应激长期存在时，这些生理机能的长期改变就为癌症的发生发展提供了条件。研究表明糖皮质激素的浓度同乳腺癌的发病率密切相关。在近70%的乳腺癌病人中，可的松节律不断波动，或持续处于高水平。一些动物实验研究表明，应激所导致的糖皮质激素升高同肿瘤的生长有关。然而，应激长期存在时，这些生34

一些体外实验也证实可的松可以刺激人肿瘤细胞生长。糖皮质激素可能是通过影响癌细胞的代谢对癌细胞产生促进作用，影响肿瘤的发生和生长。Prolo等发现神经内分泌免疫可以调节各种肿瘤细胞的生长、复制和凋亡。一些体外实验也证实可的松可以刺激人肿瘤细35

免疫监视和清除癌变细胞是免疫系统的主要功能。动物实验证明，给予小鼠交替的忧虑/紧张刺激引起血浆内皮质甾醇增多，继而T细胞数目减少，胸腺退化，淋巴器官重量减轻。研究表明，受紧张刺激的动物与对照组比较肿瘤种植成功率高，肿瘤生长速度快，这表明紧张等应激反应可以通过多条途径来损害宿主免疫系统和机体的免疫功能而引发癌症。免疫监视和清除癌变细胞是免疫系统的主36

用电刺激模拟精神刺激，动物肿瘤转移率明显高于对照组，巨噬细胞吞噬功能和抗体生成能力下降，T淋巴细胞对有丝分裂原ConA的反应明显降低。此外应激小鼠肾上腺增大，胸腺及脾脏重量减轻。由此可证明应激促进肿瘤转移作用和它引起的机体免疫抑制有关。急性应激时血循环糖皮质激素含量增高，免疫受到抑制，造成机体对肿瘤等疾病的易感性升高。用电刺激模拟精神刺激，动物肿瘤转移率明显高于对照37

精神刺激可激发机体一系列神经内分泌变化，其主要机制是下丘脑-垂体-肾上腺轴激活，致使儿茶酚胺和糖皮质类激素增多，可以抑制免疫功能，这包括自然杀伤细胞活性下降、淋巴细胞有丝分裂降低、免疫球蛋白减少及淋巴细胞反应性抑制等。精神刺激可激发机体一系列神经内分泌变化，其主要机38

交感神经系统通过肾上腺素能纤维与各级淋巴器官相连。阻断交感神经可促进松果体分泌褪黑素，从而抑制垂体LH分泌，抗体产生、细胞毒性T细胞的产生等特异性免疫反应降低。因此心理应激可能通过改变个体免疫功能来影响癌症的发生发展。交感神经系统通过肾上腺素能纤维与各级淋巴器官相连39

NK细胞是机体抗肿瘤的第一道防线，在心理应激影响肿瘤的生长过程中起到重要的中介作用。大量的研究证实，脑部的活动同机体的免疫功能相关，其中下丘脑室旁核（PVN）是参与内分泌和免疫系统调节的重要区域。PVN在应激调节免疫功能过程中除了通过可的松发挥作用，也能直接参与对免疫系统调节。NK细胞是机体抗肿瘤的第一道防线，在心40

毁损前部下丘脑后，T淋巴细胞与NK细胞、外周与脾脏的CD4/CD8淋巴细胞的比率显著下降。免疫对交感神经有激活作用，进一步抑制NK细胞的活性。研究发现，在慢性应激时，海马区皮质激素受体的分布以及盐皮质激素受体（MR）/糖皮质醇受体（GR）比例发生变化，可能会影响脑对应激反应的调节，并可能与癌症的发生有关。毁损前部下丘脑后，T淋巴细胞与NK细胞、外周与脾41(四)神经内分泌免疫网络与糖尿病糖尿病发病率不断上升，但糖尿病的病因和发病机制尚未完全阐明。目前糖尿病与神经内分泌免疫网络的关系引起了广泛重视。近年来，对胰岛素抵抗、代谢综合征等在糖尿病发病中的作用有了较深入的认识。研究证实、糖尿病等代谢性疾病与炎症标记物间存在相关性。(四)神经内分泌免疫网络与糖尿病42

慢性、轻微的炎症是代谢综合征发生和复杂化的根源。纤维蛋白原、TNF、PAI-1等炎症因子都参与这个病理过程，非特异性免疫系统的慢性激活与胰岛素抵抗有关。损伤、感染、情感引起最初免疫和神经内分泌系统的功能改变，由此有人提出糖尿病是免疫代谢病的新概念。Ⅱ型糖尿病具有遗传易感性，其发病经历了胰岛素抵抗、细胞功能减退、临床糖尿病等不同发展阶段。慢性、轻微的炎症是代谢综合征发生和43

从糖代谢的神经内分泌免疫网络角度看，糖尿病是糖代谢的一种失调状态，其本质是糖代谢的调节发生障碍。胰岛素和反调激素等与糖代谢有关的神经内分泌免疫调节网络各环节失调可引起糖代谢紊乱，进而引起糖尿病。其中支持应激与2型糖尿病之间存在联系的可能性已经得到证明。从糖代谢的神经内分泌免疫网络角度看，糖尿44

Surwit等认为，无论是动物还是人体，在2型糖尿病时胰腺或其他组织都有肾上腺素能神经敏感性增加，交感神经系统活性过渡增加可减弱胰岛素的分泌与血糖的利用。同时2型糖尿病存在神经性调节自稳的问题，其中应激和自主神经的相互作用可能是疾病发生发展的重要机制。这也是“应激-自主神经系统与2型糖尿病”学说的中心内容。Surwit等认为，无论是动物还是人体，在45

研究发现，应激可以引起动物高血糖，使糖代谢失调。2型糖尿病发病机理中最关键的是胰岛素抵抗。Bjontorp等认为胰岛素抵抗（IR）与神经内分泌异常有关，可能包括垂体肾上腺轴激素CRH、ACTH及皮质醇。胰岛素和皮质醇与睾酮和生长激素平衡的失调引起神经内分泌失常而导致IR。这种平衡可由年龄老化、内脏肥胖而破坏，也可由于环境因素如应激、吸烟、饮酒、压抑和紧张等引起。研究发现，应激可以引起动物高血糖，使糖代谢失调。246

免疫反应在糖尿病发病机制中起着关键作用，持续性高血糖导致甘油三酯代谢产物的蓄积，这些代谢产物对细胞结构和功能是有害的，会通过改变中性粒细胞（PMN）转移和对衰弱细胞的吞噬功能，对微生物发生过度反应等使机体免疫功能衰弱或失调而诱发糖尿病。免疫反应在糖尿病发病机制中起着关键作用，47

胰腺受交感与副交感神经支配，调节正常的糖代谢。肾上腺素通过-受体促进肝内糖原转化成糖，循环中的肾上腺素可以刺激糖原分解，而迷走神经可以抑制肝糖原合成。因此自主神经系统通过直接的通路或间接的体液通路调节着糖代谢。胰腺受交感与副交感神经支配，调节正常的糖48

胰腺存在局部的神经内分泌免疫自我调节系统，包括细胞、神经纤维、细胞间液、结缔组织、免疫活性细胞和内皮细胞等，局部神经内分泌免疫自我调节系统调节正常状态下和机体受到各种应激后的血糖水平。局部神经内分泌免疫自我调节系统的功能由代谢、环境、神经和非特异性免疫因子共同完成。在局部神经回路、形态学和功能方面有一定的独立性。胰腺存在局部的神经内分泌免疫自我调节系49

局部神经内分泌免疫自我调节系统中的各种细胞合成的某细胞因子或生物活性物质的合成增加或减少（如神经递质、神经肽、-氨基丁酸、代谢产物、一氧化氮、离子等）干扰细胞的敏感性和功能。如果局部神经内分泌免疫自我调节系统稳态不能维持，胰岛细胞自身抗原就会产生，而发生病变。应用某些措施维持局部神经内分泌免疫自我调节系统可以防止糖尿病的发生发展.局部神经内分泌免疫自我调节系统中的各种细胞合成的某50

HPA轴释放的CRF、ACTH与GC参与糖代谢的调节。肾上腺作为HPA轴的终末靶腺，髓质与皮质分别分泌肾上腺素和糖皮质激素直接参与糖代谢调节。HPA轴的激活导致糖皮质激素的释放增加，加强肝糖原异生，减少细胞糖的摄取。应激诱导的GH释放也可以降低糖的摄取。-内啡肽可以抑制胰岛素分泌及增加血糖水平，进而引起糖尿病。HPA轴释放的CRF、ACTH与GC参51

胸腺是神经系统、内分泌系统和免疫系统细胞相互传递信息的重要器官，是中枢T淋巴细胞对神经内分泌系统产生自我耐受的器官。基因、环境、性别等不同因素都影响自身免疫性内分泌疾病的发病过程。胸腺功能缺陷、中枢T淋巴细胞功能失调等在1型糖尿病的发生发展中起着重要的作用。有研究表明，去胸腺技术合并射线照射可以诱发大鼠包括甲状腺炎、1型糖尿病在内的自身免疫性疾病。胸腺是神经系统、内分泌系统和免疫系统细胞相52

糖尿病的胃肠道、心血管系统并发症是很常见的，因血糖不能很好的控制在正常范围内，并且长时间持续会导致视网膜病变、肾脏病变、神经病变、心血管病变等并发症。胃肠并发症引起营养不良而干扰糖尿病患者的免疫功能，免疫功能的衰弱会导致感染等。与胃肠道运动有关的神经内分泌系统异常导致糖尿病胃肠道并发症。糖尿病的胃肠道、心血管系统并发症是很常见53

机体稳定糖代谢的功能是牢固的、多样化的、可代偿的。因此正常血糖水平不一定受单一因素的影响，只有当各种缺陷因素达到某一临界时才会使血糖稳定功能失去平衡，这个过程与肿瘤的发病十分相似。由遗传因素与环境因素共同作用，引起神经内分泌免疫调节网络的糖稳定功能失效，是一个由代偿转化成失代偿的慢性发展过程。机体稳定糖代谢的功能是牢固的、多样化的、54（五）神经内分泌免疫网络与高血压

最近的研究证实高血压是神经、内分泌和免疫等多种因素参与的，以血管损伤为特征的心血管系统疾病。神经内分泌免疫网络理论的提出和研究为认识高血压提供了新的线索，高血压的发病过程中往往表现出神经-内分泌-免疫系统网络的功能紊乱。（五）神经内分泌免疫网络与高血压55

近年来作为三大系统的产物和沟通彼此之间联系的信息物质细胞因子、神经肽、激素的有关研究成为高血压研究的热点。免疫系统的重要信息物质细胞因子在高血压的发生发展中起重要作用。众多研究证实，HPA轴活动增强和免疫系统应激反应可能是高血压发病的关键因素。并且心血管系统疾病的危险因子通常与应激反应失调有密切联系，高血压病与HPA功能失调有关。近年来作为三大系统的产物和沟56

研究表明，P物质（PS）、血管活性肠肽（VIP）、神经肽（NPY）和降钙素基因相关肽（CGRP）等对心血管系统发挥重要的调节作用。PS和VIP具有强烈的血管扩张作用。NPY与去甲肾上腺素（NE）共存于交感神经的末梢内，且常与NE共同释放，使血管收缩。动物实验证实，SHR与正常血压大鼠相比，心脏中NPY含量无明显变化，而脑组织含量明显降低，肾脏、肝脏、肺组织中含量明显增高。NYP还在促进心肌细胞的增殖中发挥作用。研究表明，P物质（PS）、血57CGRP是具有多种生物活性的多肽，是调节心血管活动的重要的神经递质。该神经递质能显著降低外周阻力，使实验动物的血压降低。同时，CGRP影响VSMC细胞周期，使VSMC停留于G0/G1期，并能降低细胞周期蛋白D1和E的表达，抑制VSMC的增殖。CGRP能拮抗ET的升压、增加外周血管阻力、促进血管平滑肌增殖等生物学效应。CGRP是具有多种生物活性的多肽，是调节心血管活58

此外CGRP通过拮抗血管紧张素Ⅱ的生物学效应，可改善多种心血管系统疾病。免疫细胞也可以表达和释放CGRP，免疫源性CGRP的发现，进一步证明了高血压的发病过程中存在着神经内分泌和免疫系统的相互调节作用，CGRP可以作为神经内分泌与免疫系统共同的调节分子，参与两个系统的生理和病理反应。此外CGRP通过拮抗血管紧张素Ⅱ的生物学59有关研究证实，高血压与血管损伤、氧化应激和炎症有关。心血管系统功能的体液调节包括儿茶酚胺类、肾素-血管紧张素、阿片肽类等全身性激素和前列腺素、激肽类、5-羟色胺、组胺以及ET等局部激素的调节。有些全身性调节作用的激素兼有局部调节作用，有些局部激素如啡肽在血液中也存在，兼有全身性调节作用。有关研究证实，高血压与血管损伤、氧化应激和炎症有60与高血压有关的这些因素中ANGⅡ作用最大，作为多功能肽，ANGⅡ调节血管的收缩，与组织的氧化损伤、修复、纤维化有密切关系。同时ANGⅡ还参与炎症过程，增加血管通透性，促进炎症细胞向组织浸润，直接激活淋巴细胞而启动炎症。ANGⅡ对心血管系统的长期作用，还可通过促进原癌基因（c-myc，c-fos）表达，引起血管的增生和重构。与高血压有关的这些因素中ANGⅡ作用最大，作为多61

精氨酸加压素（AVP）是下丘脑合成的神经内分泌激素，是调节心血管功能的重要因子。高血压患者血浆AVP水平明显高于正常人，且与血浆-内啡肽呈负相关，二者之间有相互调节作用。此外，内皮素异构体之一的ET-1诱发的细胞水平代谢异常是高血压心血管病变的重要生物学基础。精氨酸加压素（AVP）是下丘脑合成的神62

动物实验结果表明，氧化应激与肾脏炎症以及它们间的相互作用是高血压动物的重要发病机制。同时发现高血压动物NF-B活力增强、细胞间粘附分子-1（ICAM-1）水平提高，白细胞趋化因子mRNA表达增强，淋巴细胞、巨噬细胞聚集。治疗高血压药物能明显降低淋巴细胞浸润。动物实验结果表明，氧化应激与肾脏炎症以63

细胞因子主要通过调控血管内皮原癌基因的表达而发挥作用。TNF-、IFN-、IL-2、IL-6、IL-8等通过不同的作用方式参与高血压的发生和发展。研究表明，高血压患者血清TNF的浓度以及体外淋巴细胞诱生TNF-水平明显高于正常。TNF-与多种复杂性疾病的发病机制有关，血清TNF-蛋白、TNF-mRNA表达以及TNF-基因多态性与高血压有相关性。细胞因子主要通过调控血管内皮原癌64

TNF-通过促进血管内皮细胞的原癌基因的表达，使VSMC增殖分化，同时增加ET释放，一方面ET可直接引起血管的收缩，另一方面可通过促进c-fos和c-sis的表达，使VSMC增殖、血管壁增厚、管腔狭窄，引起外周阻力增大、血压升高。研究发现IFN能减少细胞内ET的表达，IFN使诱生性一氧化氮合成酶（iNOS）的mRNA水平明显增加，提高一氧化氮水平，INF与TNF在调节VSMC增殖方面有拮抗作用，在高血压发病中发挥着重要的保护作用。TNF-通过促进血管内皮细65IL-2可能参与高血压发病机制。Tuttle发现，幼年SHR皮下注射IL-2可预防高血压发生，而成年SHR可降低血压并维持6个月。高血压患者有不同程度的免疫功能紊乱，由此导致的IL-6水平增加和TNF、IL-1、C反应蛋白等细胞因子相互作用共同参与高血压的发病过程。高血压患者血清IL-8明显高于正常水平，在高血压的发病过程中抑制ET活性起到保护作用。IL-2可能参与高血压发病机制。Tuttle发现66

一氧化氮（NO）是亲脂性细胞间信息传递物质，由一氧化氮合成酶（NOS）,如脑一氧化氮合成酶（nNOS）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）合成的细胞因子。NO在心血管疾病的发生和发展中起保护作用。NO的心血管保护作用主要是调节血压、增加血管柔软性、抑制血小板聚集和白细胞粘附、抑制平滑肌细胞的增殖等。NO生物利用度的减弱可促进心血管疾病的病理过程。一氧化氮（NO）是亲脂性67

高血压病患者的血浆NO水平明显低于正常人，提示高血压患者的内皮细胞或VSMC存在功能障碍，导致NO生成释放不足。许多研究证实，NO在中枢和外周与自主神经系统相互作用，从而在心血管系统的调节中起着非常重要的作用。高血压病患者的血浆NO水平明显低于正常人68

除此之外，NO与胆碱类神经系统相互作用，NO通过抑制神经的兴奋性调节血压。NO不足时，ET和NO之间的平衡破坏，血管收缩，周围血管阻力增加，促使VSMC的有丝分裂，VSMC增殖并向内膜下迁移，使血管腔狭窄、管壁增厚；促使血小板粘附和聚集，血液粘滞性增高，加重微循环障碍，增加外周阻力，导致血压升高。除此之外，NO与胆碱类神经系统相互作69

综上所述，机体神经内分泌免疫网络功能的紊乱是发生癌症、糖尿病和高血压病等复杂性疾病的重要因素之一，与疾病的病理发展过程有关，或与疾病的预后有关。可以认为，虽然这些疾病表现不同，但是发病机制方面有神经内分泌免疫网络调节紊乱的共性。这将为肿瘤、糖尿病和高血压病等复杂性疾病的防治提供新的理念，对上述复杂性疾病的预防和及时有效地治疗具有理论和实践意义。综上所述，机体神经内分泌免疫网络功能70四、神经内分泌免疫网络与其他疾病（一）感染细菌、病毒等微生物侵入体内后，免疫系统不仅能感受外界分子的存在，并能把这一信息传递给神经-内分泌系统，进而表现为：①下丘脑-垂体-肾上腺轴兴奋。激活的免疫细胞产生IL-1、IL-6、可能还有TNF，可在下丘脑水平直接刺激CRH和ADH的合成与分泌，继而皮质醇增高，强烈抑制免疫应答，这可能是机体防止自身遭受过度免疫损伤的一种反馈性保护机制。四、神经内分泌免疫网络与其他疾病（一）感染71

②下丘脑-垂体-甲状腺轴的抑制。炎症和败血症可抑制TSH分泌，部分是由于TNF-作用于下丘脑，抑制了促甲状腺激素释放激素（TRH）的分泌，还使TSH对TRH的反应性降低。实验研究表明，甲状腺功能低下可保护感染动物。②下丘脑-垂体-甲状腺轴的抑制。炎症和败血症可抑制TSH72

③下丘脑-垂体-性腺轴的抑制。临床资料显示，严重的炎症性疾病能降低性腺功能。败血症、烧伤和严重的创伤能诱使妇女排卵停止和闭经，使男子精子减少且降低血浆中睾酮的浓度。其机制为，细菌毒素能诱使睾丸和卵巢产生IL-1，或IL-1通过循环途径到达性腺，从而抑制卵巢和睾丸产生固醇类激素。另外,IL-1还可通过下丘脑神经环路抑制促性腺激素的分泌。③下丘脑-垂体-性腺轴的抑制。临床资料显示，严重的炎73(二)、获得性免疫缺陷综合征

获得性免疫缺陷综合征（AIDS）是由于机体感染了人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的综合征。HIV一方面降低细胞免疫功能，另外还能直接感染神经系统，其中以中枢神经系统的感染症状最为常见和突出。(二)、获得性免疫缺陷综合征74

近期研究证实，脑的小神经胶质细胞可合成IL-1、IL-2、IL-4、IL-6和TNF-，这些细胞因子能诱导受感染单核细胞内HIV的表达。而IFN-和TGF-可抑制HIV的复制。另外，大脑内注射HIV包膜蛋白gp120可抑制外周血淋巴细胞和巨噬细胞功能，提示活动的AIDS

脑病能影响外周免疫细胞功能。HIV感染可激活HPA轴，体重迅速减轻的病人血中皮质醇类激素和催乳素水平升高，与体重减轻呈负相关。近期研究证实，脑的小神经胶质细胞可合成IL-1、75

最近一项研究表明，阿片肽（opiate）对AIDS病程的影响随机体状态不同而变化。长期持续接触阿片类物质可能会保护HIV感染者，在一定程度上延缓病情的恶化；而对不定期间断接触或第一次接触者，会加速疾病的进展。这与传统观点有矛盾之处，其机制尚不清楚，但可以肯定的是这与复杂的神经内分泌免疫调节密切相关。最近一项研究表明，阿片肽（opiate）对AIDS76(三)、自身免疫性疾病

系统性红斑狼疮（SLE）是比较常见的自身免疫性疾病，其临床表现复杂多样，尤为突出的是当累及到神经系统时，引起脑组织病变，称为脑狼疮。近来认为，其发病机制与免疫性血管病、抗体介导的脑组织损害以及免疫复合物介导的脉络丛损害有关。(三)、自身免疫性疾病77

目前已在脑狼疮患者的脑脊液和血清中检出抗神经元IgG抗体和淋巴细胞毒抗体水平增高。SLE患者催乳素水平异常增高，女性患者怀孕可加重SLE症状，提示催乳素在SLE发病中发挥重要的调节作用。类风湿性关节炎（RA）也是一种常见的自身免疫性疾病。大量研究显示，RA患者在神经内分泌免疫调节方面有许多异常的改变，其机制尚不清楚。目前已在脑狼疮患者的脑脊液和血清中检出抗神经元Ig78

可以确定的是，存在于患病关节滑膜液中的P物质对关节炎的发生有重要促进作用。P物质是一种神经内分泌肽类，能促进T细胞增殖，使肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒，增强巨噬细胞的吞噬作用，诱导O2、H2O2及TXB-2产生。另外，RA患者HPA

轴被抑制，血中糖皮质激素水平下降，也可导致自身免疫应答异常增强。可以确定的是，存在于患病关节滑膜液中的P物质对关节79(四)、哮喘等过敏性疾病

神经免疫学研究表明，针对特异抗原的IgE可介导哮喘，另外许多非抗原性因素也能引起哮喘发作（如精神因素、运动、寒冷空气或物理化学刺激等）。所以哮喘现被定义为是由于-肾上腺能系统功能低下所引起的气道高反应性疾病。(四)、哮喘等过敏性疾病80

许多重要的神经肽类物质如儿茶酚胺、P物质等都参与了哮喘等过敏性疾病的发病过程，另外在反应过程中产生的细胞因子对-肾上腺能受体有抑制作用。可见，哮喘并非一种单纯的免疫性疾病，神经-内分泌-免疫调节网络中各组份间的相互影响在发病中起着决定性的作用。许多重要的神经肽类物质如儿茶酚胺、P物质等都参与了81(五)、皮肤病

神经免疫调节机制在多种皮肤病的发生中起重要作用，这与皮肤的特殊组织构造密切相关。皮肤内神经纤维能分泌神经递质；皮肤细胞可分泌多种神经介质和神经激素并表达相应受体；短时间内存在于皮肤的免疫细胞（巨噬细胞和淋巴细胞）由神经介质通过受体进行调节。(五)、皮肤病82在银屑病病程中，皮肤的神经分布更为致密，表皮内神经纤维产生P物质、VIP和NGF增加；疾病加剧时某些神经介质尤其是-内啡肽的分泌也明显增多。通过外科方法或创伤去除神经，或皮肤摩擦术后，银屑病皮损常常减退。精神应激常被认为能触发银屑病的发生或恶化，因此目前普遍认为，心理疗法及精神药物可用于治疗银屑病。在银屑病病程中，皮肤的神经分布更为致密，表皮内神83

另外，有一些疾病如：Alzheimer病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、重症肌无力、Parkinson氏病等，其在神经内分泌免疫方面的发病机制引起了众多学者的广泛关注并致力于其研究，但目前尚未有明确的研究结果报道。另外，有一些疾病如：Alzheimer病、肌萎缩侧索84

总之，研究神经-内分泌-免疫调节机制在某些疾病发生、发展中的作用，可为临床治疗相关疾病提供理论基础和科学依据。根据迄今的研究结果，一方面提示可用神经免疫疗法治疗某些疾病，即通过改变一些与疾病发生密切相关的神经介质、细胞因子和激素在体内的浓度和分布，有效地控制疾病的进程和发展；另一方面还可用精神心理疗法治疗某些疾病，从而使病情在一定程度上得以缓解。神经-内分泌-免疫学的快速发展，将有助于阐明某些疾病的发病机制，并对某些疾病的治疗提供新方案。总之，研究神经-内分泌-免疫调节机制在某些疾病发85神经内分泌免疫网络和疾病

硕士研究生系统病理生理学教材

贵阳医学院病理生理学教研室神经内分泌免疫网络和疾病

贵阳医学院86

传统观点认为，神经系统和内分泌系统调节着动物和人体的机能活动。近2O年来，由于免疫学的迅速发展，使人们认识到在生物体内还存在着第三个大的调节系统--免疫系统。已经证实神经内分泌系统与免疫系统之间存在双向信息传递机制，即免疫系统不仅受神经、内分泌系统的调控，而且还能反馈调节神经、内分泌系统的某些功能。一、神经内-分泌-免疫网络传统观点认为，神经系统和内分泌系统调节着动物和人87

这种相互作用的功能联系是通过神经、内分泌和免疫三大调节系统共有的化学信息分子与受体实现的。即免疫系统不仅具有多种神经内分泌激素的受体和细胞因子受体，并对来自神经内分泌组织的相应配体发生反应，而受神经内分泌系统调节；免疫器官组织还能合成多种激素和细胞因子而影响中枢神经和内分泌系统。

这种相互作用的功能联系是通过神经、内分泌和免疫三88

Besedovsky首次提出体内存在神经-内分泌-免疫网络(neuro—endocrine—immunenetwork，NEIN)的假说。特别是随着分子生物学的发展，已逐步揭示出许多神经内分泌的介质、激素和免疫系统的淋巴因子、单核因子以及三个系统的细胞表面相关受体的存在及其理化生物学特性，使三个系统之间相互作用的机制得到阐明。Besedovsky首次提出体内存在神经-内分泌89(一)三系统间相互作用的物质基础1、受体

免疫、神经及内分泌细胞表面存在细胞因子、激素、神经递质和神经肽类物质的受体，这类受体的存在构成了神经内分泌免疫作用网络重要的物质基础。(一)三系统间相互作用的物质基础90（1）免疫细胞表面的受体

目前已经肯定免疫细胞可以结合多种不同的激素、神经递质及神经肽，即免疫细胞上存在有相应的受体，而且不同免疫细胞上的神经递质及内分泌激素的受体都不仅相同。（2）内分泌组织中细胞因子受体

无论是正常的内分泌组织还是源于内分泌组织的肿瘤细胞上均有细胞因子受体存在。神经内分泌和免疫系统(09)课件91（3）神经系统中细胞因子受体

已证实，无论在基础状态下还是诱导后，脑组织中存在多种细胞因子的受体蛋白或相应的mRNA。

2配体（1）免疫器官中的神经内分泌介质

众所周知，淋巴组织和淋巴器官受神经支配，这些神经纤维伴随血管穿过被膜而进入淋巴组织，其性质为交感或副交感神经纤维。（3）神经系统中细胞因子受体92

近年研究表明，支配中枢和外周器官的神经中含有多种肽能神经纤维分泌：P物质(SP)、血管活性肠肽(VIP)、降钙素基因相关肽(CGRP)、神经肽Y(NPY)、亮脑啡肽(L-ENK)、生长抑素(SS)、去甲肾上腺素(NE)、缩胆囊素(CCK)、乙酰胆碱(Ach)、神经降压素(NT)、甲硫氨酸脑啡肽(M-ENK)等活性物质。这充分表明，免疫组织和器官受到交感神经、副交感神经和肽能神经纤维的支配，体现出神经系统对免疫系统的直接影响。近年研究表明，支配中枢和外周器官的神经中含有多种93

此外，免疫系统可直接分泌神经-内分泌肽类激素，如：ACTH、TSH,、GH、LH、CRH、P物质等。现已证明，这些神经内分泌激素的结构和功能与神经内分泌细胞所产生的完全相同。它们是神经内分泌系统和免疫系统之间双向作用的介质。这些物质可以通过旁分泌或自分泌的方式参与免疫、神经内分泌调节。此外，免疫系统可直接分泌神经-内分泌肽类激素，如94（2）神经内分泌系统中的细胞因子

内分泌系统中正常情况下就存在一些细胞因子，而且经诱导后还可以产生许多细胞因子。中枢神经系统也存在白介素和干扰素等细胞因子。脊髓的神经末梢中可以检测到IFN-样免疫活性物质。（2）神经内分泌系统中的细胞因子95（二）激素、神经递质对免疫功能的影响

1内分泌激素对免疫系统的影响大量的研究已经证明，激素可以导致免疫反应减弱或增强，这取决于激素的种类、剂量和时间。（二）激素、神经递质对免疫功能的影响96

大多数激素起免疫抑制作用，如ACTH、生长抑素（SS）、雄激素、前列腺素等，都属于免疫抑制类内分泌激素，具体表现为抑制吞噬功能、降低淋巴细胞的增殖能力和减少抗体生成等。有部分激素，如甲状腺素、生长激素、P物质、-内啡肽(-END)、催产素和催乳素(PRL)等可增强免疫反应，属于免疫增强类神经激素，具体表现为促进淋巴细胞的增殖，使抗体产生增多，并可活化巨噬细胞，使吞噬功能增强。大多数激素起免疫抑制作用，如ACTH、生长抑素（97

2神经系统对免疫系统的影响（1）条件性免疫反应

研究发现，动物体内免疫反应可形成条件反射，这是中枢神经系统作用于免疫系统的有力证据之一。条件反射可以延长患自身免疫性疾病小鼠的寿命。另外，条件反射也可导致免疫增强效应。2神经系统对免疫系统的影响98（2）中枢神经损伤对免疫功能的影响①下丘脑：前下丘脑损坏可导致有核脾细胞和胸腺细胞减少，降低刀豆球蛋白A(ConA)的促T细胞增殖反应和NK细胞活性，还抑制迟发性皮肤高敏反应(DTH)。损坏下丘脑中部导致T、B淋巴细胞减少。后部下丘脑损坏导致T辅助细胞／T抑制细胞比例的下降，还能促进肿瘤生长。（2）中枢神经损伤对免疫功能的影响99

②边缘前脑结构：损坏边缘前脑结构也影响免疫功能。损坏背侧海马或杏仁复合体可导致脾细胞和胸腺细胞数量一过性增加及对ConA的T细胞增殖反应增强。化学性损坏外侧隔区后，NK细胞活性增强，抗体生成反应下降，脾脏巨噬细胞分泌TNF-减弱，T细胞对ConA的淋巴细胞增殖反应增强。②边缘前脑结构：100

③大脑皮层：Renoux等提出大脑皮层能够调节免疫反应，并且具有左右差异。大面积损坏小鼠左侧的大脑皮层可导致T细胞数目和反应性下降，NK细胞活性下降，而对B细胞和巨噬细胞没有影响。右侧大脑皮层通过调节左侧大脑皮层的传出信号，似乎起到相反的作用。③大脑皮层：101

④脑干：损坏延髓尾侧网状结构和尾侧脑桥，可抑制DTH。损坏吻内侧网状结构和中缝核则可增强DTH。损毁网状结构还可伴随胸腺的退化。电损坏蓝斑后，大鼠的体液免疫和细胞免疫反应均降低。特异地损坏臂旁核，可导致胸腺细胞增殖反应减弱。④脑干：102

（3）神经递质对免疫系统的作用

按化学结构的不同将神经递质分为4类，即氨基酸类、单胺类、乙酰胆碱类和神经肽类。它们通过突触联系，调节钙离子通道和第二信使的信号开闭，进而对局部区域其它类神经末梢和免疫细胞发挥作用。各类神经递质通过还可以直接作用于免疫细胞上的相应受体，调节免疫效应。（3）神经递质对免疫系统的作用103（三）免疫系统对神经内分泌系统的影响

1免疫源性物质对神经系统的影响免疫系统对神经系统的调节途径包括：①免疫细胞产生的免疫调节物、神经活性物质和内分泌激素，通过旁分泌和自分泌的方式不仅调节免疫系统的功能，还可调节神经内分泌和其它系统的功能；②神经细胞上存在免疫调节物的受体，如IL-2受体分布于海马、小脑、下丘脑和大脑皮质；③淋巴细胞通过血脑屏障，在中枢神经系统内起免疫监视作用。（三）免疫系统对神经内分泌系统的影响104

2免疫源性物质对内分泌系统的影响免疫系统对内分泌系统的影响，主要是细胞因子对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的作用。已证实IL-6、IL-1、TNF-和IFN-均能刺激垂体-肾上腺皮质轴，引起ACTH和可的松生成增多。免疫系统还可通过免疫细胞产生的内分泌激素和内分泌组织细胞上的激素受体而影响内分泌功能。2免疫源性物质对内分泌系统的影响105

3免疫神经内分泌网络之间双调节环路综上所述，神经内分泌系统能调控免疫系统，反过来免疫系统亦能调控神经内分泌系统，三者形成完整的调节环路。此网络的正常运行对免疫防御功能和机体内环境稳定具有重要意义。三者间的调节环路可分为两种类型:3免疫神经内分泌网络之间双调节环路106一种为长轴免疫-神经-内分泌相互作用，指的是刺激免疫系统导致免疫源性介质的释放，后者再作用于远处的神经内分泌组织，影响其功能，这种反馈作用称为长环反馈(1ong-loopfeedback)。已知，该环路中，有很多相关的轴，如下丘脑-垂体-肾上腺(性腺，甲状腺)-免疫系统轴，并已证实，介导该环路相互作用的最重要的细胞因子有IL-1、IL-6、TNF-和IFN-。一种为长轴免疫-神经-内分泌相互作用，指的是刺激107

另一种为局部相互作用，它是指免疫源性介质和神经内分泌因子就在它们被释放的组织和器官内发生相互影响，称为短环反馈(short-loopfeedback)，如旁分泌和自分泌。但是长轴作用最初也可能发生在局部，后来逐渐影响到远处。三个系统存在着互相调控组成的完整而精密的调节环路，并且也具有各自的“特色”，从而构成了神经内分泌免疫网络调节系统。另一种为局部相互作用，它是指免疫源性介质和神经内108二、NEIN与复杂性病理过程和疾病的关系

越来越多的研究表明，神经、内分泌、免疫三大系统产生的生物活性物质和信息传递物质，如细胞因子、神经肽和激素与应激、抑郁、癌症、糖尿病、高血压等复杂性病理过程和疾病的发病有密切关系。二、NEIN与复杂性病理过程和疾病的关系越来109（一）神经内分泌免疫网络与应激

下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA轴）在应激反应中发挥重要作用。CRH是调节应激反应的关键因子，应激几乎都伴有循环血液中高水平的糖皮质激素。CRH、ACTH和GC影响着淋巴细胞的活性及其他免疫功能，也调节细胞因子的表达和合成，HPA轴对应激与免疫系统之间的连接有重要作用。（一）神经内分泌免疫网络与应激110

胸腺素对内分泌功能影响很大，切除胸腺可导致性腺和肾上腺功能缺陷。给予胸腺制备物(HTH)则可使之恢复，HTH可使切除胸腺和垂体的动物皮质醇增加，提示胸腺素可直接作用于肾上腺皮质。在应激状态时,PRL升高对T细胞反应非常重要。胸腺缺如不仅影响免疫功能，而且引起垂体前叶发育不良。胸腺素对内分泌功能影响很大，切除胸腺可导致性腺和肾111

在体外，用垂体激素作用于胸腺上皮细胞上的垂体激素受体可增加胸腺激素的释放。应激后血中糖皮质激素长期过度增加可引起胸腺双阳性细胞凋亡与胸腺萎缩。胸腺激素的作用具有多向性，胸腺激素增加自发性行为，提高荷瘤鼠对应激的耐受。胸腺激素调节灵长类、啮齿类动物垂体ACTH和内啡肽的释放，ACTH和内啡肽影响应激和行为。在体外，用垂体激素作用于胸腺上皮细胞上的垂体激素112（二）神经内分泌免疫网络与抑郁

情绪和精神状态可影响免疫功能。抑郁、焦虑均可引起免疫抑制；相反，快乐的情绪可提高免疫力。抑郁症患者HPA轴处于亢进状态，抑郁可促进激素、阿片样物质和儿茶酚胺的产生。垂体和胸腺均可产生细胞因子，研究表明，与抑郁症有关的细胞因子有IL-I、IL-6和TNF-α。（二）神经内分泌免疫网络与抑郁113

在使用白介素治疗疾病过程中，发现免疫物质可使心境、情绪发生不同程度的变化。IL-1具有CRH作用，并加强CRH对ACTH的作用。研究还发现IL-1可引起慢波睡眠、食欲抑制、发热并改变神经中枢的活动。有研究报道，血浆中高水平的促胸腺生成素可能是重症抑郁症的原因，这类患者用抗抑郁药物治疗无效。在使用白介素治疗疾病过程中，发现免疫物质可使心境、114

下丘脑、垂体、胸腺三者存在多水平联系，通过内分泌和旁分泌相互作用形成复杂的信息循环。HPA在精神神经内分泌免疫中的重要作用愈来愈受到科学家们的重视，细胞因子和胸腺激素在调节精神和神经内分泌免疫紊乱中的应用具有广阔的前景。

115（三）神经内分泌免疫网络与癌症

癌症是威胁人类生命最严重的疾病之一，癌症的发生是多因素作用、多基因参与、经多阶段才能最终生成的复杂的生物学现象。现代医学认为癌症的发生与个体生物学特征和社会心理因素有关，心理社会因素与癌症的发生和转归相关性的研究是近年来关注的热点。（三）神经内分泌免疫网络与癌症116

流行病学调查表明，癌症患者都有长期的情志异常，而现代心理神经免疫学认为心理行为因素与人的神经、内分泌、免疫系统有关。情志因素所导致的细胞免疫功能缺陷以及由此导致的神经内分泌的改变是癌症发生的重要机制。研究揭示激素和细胞因子在肿瘤细胞的生长和分化过程中的作用，激素存在的微环境改变可使肿瘤细胞转化为浸润性很强的细胞。神经内分泌和免疫系统(09)课件117

异常的情志可通过神经内分泌免疫网络引起免疫功能降低，从而影响癌症的发生、发展、转移与治疗。有关情志导致疾病发生的假设，主要集中在下丘脑-垂体-肾上腺轴，是情志因素影响免疫功能的基础。应激信息在脑部通过复杂的神经通路激活下丘脑-垂体-肾上腺轴与自主神经反应，改变机体的生理状况，以保持个体稳态的平衡。异常的情志可通过神经内分泌免疫网络引起免疫功能降低118

然而，应激长期存在时，这些生理机能的长期改变就为癌症的发生发展提供了条件。研究表明糖皮质激素的浓度同乳腺癌的发病率密切相关。在近70%的乳腺癌病人中，可的松节律不断波动，或持续处于高水平。一些动物实验研究表明，应激所导致的糖皮质激素升高同肿瘤的生长有关。然而，应激长期存在时，这些生119

一些体外实验也证实可的松可以刺激人肿瘤细胞生长。糖皮质激素可能是通过影响癌细胞的代谢对癌细胞产生促进作用，影响肿瘤的发生和生长。Prolo等发现神经内分泌免疫可以调节各种肿瘤细胞的生长、复制和凋亡。一些体外实验也证实可的松可以刺激人肿瘤细120

免疫监视和清除癌变细胞是免疫系统的主要功能。动物实验证明，给予小鼠交替的忧虑/紧张刺激引起血浆内皮质甾醇增多，继而T细胞数目减少，胸腺退化，淋巴器官重量减轻。研究表明，受紧张刺激的动物与对照组比较肿瘤种植成功率高，肿瘤生长速度快，这表明紧张等应激反应可以通过多条途径来损害宿主免疫系统和机体的免疫功能而引发癌症。免疫监视和清除癌变细胞是免疫系统的主121

用电刺激模拟精神刺激，动物肿瘤转移率明显高于对照组，巨噬细胞吞噬功能和抗体生成能力下降，T淋巴细胞对有丝分裂原ConA的反应明显降低。此外应激小鼠肾上腺增大，胸腺及脾脏重量减轻。由此可证明应激促进肿瘤转移作用和它引起的机体免疫抑制有关。急性应激时血循环糖皮质激素含量增高，免疫受到抑制，造成机体对肿瘤等疾病的易感性升高。用电刺激模拟精神刺激，动物肿瘤转移率明显高于对照122

精神刺激可激发机体一系列神经内分泌变化，其主要机制是下丘脑-垂体-肾上腺轴激活，致使儿茶酚胺和糖皮质类激素增多，可以抑制免疫功能，这包括自然杀伤细胞活性下降、淋巴细胞有丝分裂降低、免疫球蛋白减少及淋巴细胞反应性抑制等。精神刺激可激发机体一系列神经内分泌变化，其主要机123

交感神经系统通过肾上腺素能纤维与各级淋巴器官相连。阻断交感神经可促进松果体分泌褪黑素，从而抑制垂体LH分泌，抗体产生、细胞毒性T细胞的产生等特异性免疫反应降低。因此心理应激可能通过改变个体免疫功能来影响癌症的发生发展。交感神经系统通过肾上腺素能纤维与各级淋巴器官相连124

NK细胞是机体抗肿瘤的第一道防线，在心理应激影响肿瘤的生长过程中起到重要的中介作用。大量的研究证实，脑部的活动同机体的免疫功能相关，其中下丘脑室旁核（PVN）是参与内分泌和免疫系统调节的重要区域。PVN在应激调节免疫功能过程中除了通过可的松发挥作用，也能直接参与对免疫系统调节。NK细胞是机体抗肿瘤的第一道防线，在心125

毁损前部下丘脑后，T淋巴细胞与NK细胞、外周与脾脏的CD4/CD8淋巴细胞的比率显著下降。免疫对交感神经有激活作用，进一步抑制NK细胞的活性。研究发现，在慢性应激时，海马区皮质激素受体的分布以及盐皮质激素受体（MR）/糖皮质醇受体（GR）比例发生变化，可能会影响脑对应激反应的调节，并可能与癌症的发生有关。毁损前部下丘脑后，T淋巴细胞与NK细胞、外周与脾126(四)神经内分泌免疫网络与糖尿病糖尿病发病率不断上升，但糖尿病的病因和发病机制尚未完全阐明。目前糖尿病与神经内分泌免疫网络的关系引起了广泛重视。近年来，对胰岛素抵抗、代谢综合征等在糖尿病发病中的作用有了较深入的认识。研究证实、糖尿病等代谢性疾病与炎症标记物间存在相关性。(四)神经内分泌免疫网络与糖尿病127

慢性、轻微的炎症是代谢综合征发生和复杂化的根源。纤维蛋白原、TNF、PAI-1等炎症因子都参与这个病理过程，非特异性免疫系统的慢性激活与胰岛素抵抗有关。损伤、感染、情感引起最初免疫和神经内分泌系统的功能改变，由此有人提出糖尿病是免疫代谢病的新概念。Ⅱ型糖尿病具有遗传易感性，其发病经历了胰岛素抵抗、细胞功能减退、临床糖尿病等不同发展阶段。慢性、轻微的炎症是代谢综合征发生和128

从糖代谢的神经内分泌免疫网络角度看，糖尿病是糖代谢的一种失调状态，其本质是糖代谢的调节发生障碍。胰岛素和反调激素等与糖代谢有关的神经内分泌免疫调节网络各环节失调可引起糖代谢紊乱，进而引起糖尿病。其中支持应激与2型糖尿病之间存在联系的可能性已经得到证明。从糖代谢的神经内分泌免疫网络角度看，糖尿129

Surwit等认为，无论是动物还是人体，在2型糖尿病时胰腺或其他组织都有肾上腺素能神经敏感性增加，交感神经系统活性过渡增加可减弱胰岛素的分泌与血糖的利用。同时2型糖尿病存在神经性调节自稳的问题，其中应激和自主神经的相互作用可能是疾病发生发展的重要机制。这也是“应激-自主神经系统与2型糖尿病”学说的中心内容。Surwit等认为，无论是动物还是人体，在130

研究发现，应激可以引起动物高血糖，使糖代谢失调。2型糖尿病发病机理中最关键的是胰岛素抵抗。Bjontorp等认为胰岛素抵抗（IR）与神经内分泌异常有关，可能包括垂体肾上腺轴激素CRH、ACTH及皮质醇。胰岛素和皮质醇与睾酮和生长激素平衡的失调引起神经内分泌失常而导致IR。这种平衡可由年龄老化、内脏肥胖而破坏，也可由于环境因素如应激、吸烟、饮酒、压抑和紧张等引起。研究发现，应激可以引起动物高血糖，使糖代谢失调。2131

免疫反应在糖尿病发病机制中起着关键作用，持续性高血糖导致甘油三酯代谢产物的蓄积，这些代谢产物对细胞结构和功能是有害的，会通过改变中性粒细胞（PMN）转移和对衰弱细胞的吞噬功能，对微生物发生过度反应等使机体免疫功能衰弱或失调而诱发糖尿病。免疫反应在糖尿病发病机制中起着关键作用，132

胰腺受交感与副交感神经支配，调节正常的糖代谢。肾上腺素通过-受体促进肝内糖原转化成糖，循环中的肾上腺素可以刺激糖原分解，而迷走神经可以抑制肝糖原合成。因此自主神经系统通过直接的通路或间接的体液通路调节着糖代谢。胰腺受交感与副交感神经支配，调节正常的糖133

胰腺存在局部的神经内分泌免疫自我调节系统，包括细胞、神经纤维、细胞间液、结缔组织、免疫活性细胞和内皮细胞等，局部神经内分泌免疫自我调节系统调节正常状态下和机体受到各种应激后的血糖水平。局部神经内分泌免疫自我调节系统的功能由代谢、环境、神经和非特异性免疫因子共同完成。在局部神经回路、形态学和功能方面有一定的独立性。胰腺存在局部的神经内分泌免疫自我调节系134

局部神经内分泌免疫自我调节系统中的各种细胞合成的某细胞因子或生物活性物质的合成增加或减少（如神经递质、神经肽、-氨基丁酸、代谢产物、一氧化氮、离子等）干扰细胞的敏感性和功能。如果局部神经内分泌免疫自我调节系统稳态不能维持，胰岛细胞自身抗原就会产生，而发生病变。应用某些措施维持局部神经内分泌免疫自我调节系统可以防止糖尿病的发生发展.局部神经内分泌免疫自我调节系统中的各种细胞合成的某135

HPA轴释放的CRF、ACTH与GC参与糖代谢的调节。肾上腺作为HPA轴的终末靶腺，髓质与皮质分别分泌肾上腺素和糖皮质激素直接参与糖代谢调节。HPA轴的激活导致糖皮质激素的释放增加，加强肝糖原异生，减少细胞糖的摄取。应激诱导的GH释放也可以降低糖的摄取。-内啡肽可以抑制胰岛素分泌及增加血糖水平，进而引起糖尿病。HPA轴释放的CRF、ACTH与GC参136

胸腺是神经系统、内分泌系统和免疫系统细胞相互传递信息的重要器官，是中枢T淋巴细胞对神经内分泌系统产生自我耐受的器官。基因、环境、性别等不同因素都影响自身免疫性内分泌疾病的发病过程。胸腺功能缺陷、中枢T淋巴细胞功能失调等在1型糖尿病的发生发展中起着重要的作用。有研究表明，去胸腺技术合并射线照射可以诱发大鼠包括甲状腺炎、1型糖尿病在内的自身免疫性疾病。胸腺是神经系统、内分泌系统和免疫系统细胞相137

糖尿病的胃肠道、心血管系统并发症是很常见的，因血糖不能很好的控制在正常范围内，并且长时间持续会导致视网膜病变、肾脏病变、神经病变、心血管病变等并发症。胃肠并发症引起营养不良而干扰糖尿病患者的免疫功能，免疫功能的衰弱会导致感染等。与胃肠道运动有关的神经内分泌系统异常导致糖尿病胃肠道并发症。糖尿病的胃肠道、心血管系统并发症是很常见138

机体稳定糖代谢的功能是牢固的、多样化的、可代偿的。因此正常血糖水平不一定受单一因素的影响，只有当各种缺陷因素达到某一临界时才会使血糖稳定功能失去平衡，这个过程与肿瘤的发病十分相似。由遗传因素与环境因素共同作用，引起神经内分泌免疫调节网络的糖稳定功能失效，是一个由代偿转化成失代偿的慢性发展过程。机体稳定糖代谢的功能是牢固的、多样化的、139（五）神经内分泌免疫网络与高血压

最近的研究证实高血压是神经、内分泌和免疫等多种因素参与的，以血管损伤为特征的心血管系统疾病。神经内分泌免疫网络理论的提出和研究为认识高血压提供了新的线索，高血压的发病过程中往往表现出神经-内分泌-免疫系统网络的功能紊乱。（五）神经内分泌免疫网络与高血压140

近年来作为三大系统的产物和沟通彼此之间联系的信息物质细胞因子、神经肽、激素的有关研究成为高血压研究的热点。免疫系统的重要信息物质细胞因子在高血压的发生发展中起重要作用。众多研究证实，HPA轴活动增强和免疫系统应激反应可能是高血压发病的关键因素。并且心血管系统疾病的危险因子通常与应激反应失调有密切联系，高血压病与HPA功能失调有关。近年来作为三大系统的产物和沟141

研究表明，P物质（PS）、血管活性肠肽（VIP）、神经肽（NPY）和降钙素基因相关肽（CGRP）等对心血管系统发挥重要的调节作用。PS和VIP具有强烈的血管扩张作用。NPY与去甲肾上腺素（NE）共存于交感神经的末梢内，且常与NE共同释放，使血管收缩。动物实验证实，SHR与正常血压大鼠相比，心脏中NPY含量无明显变化，而脑组织含量明显降低，肾脏、肝脏、肺组织中含量明显增高。NYP还在促进心肌细胞的增殖中发挥作用。研究表明，P物质（PS）、血142CGRP是具有多种生物活性的多肽，是调节心血管活动的重要的神经递质。该神经递质能显著降低外周阻力，使实验动物的血压降低。同时，CGRP影响VSMC细胞周期，使VSMC停留于G0/G1期，并能降低细胞周期蛋白D1和E的表达，抑制VSMC的增殖。CGRP能拮抗ET的升压、增加外周血管阻力、促进血管平滑肌增殖等生物学效应。CGRP是具有多种生物活性的多肽，是调节心血管活143

此外CGRP通过拮抗血管紧张素Ⅱ的生物学效应，可改善多种心血管系统疾病。免疫细胞也可以表达和释放CGRP，免疫源性CGRP的发现，进一步证明了高血压的发病过程中存在着神经内分泌和免疫系统的相互调节作用，CGRP可以作为神经内分泌与免疫系统共同的调节分子，参与两个系统的生理和病理反应。此外CGRP通过拮抗血管紧张素Ⅱ的生物学144有关研究证实，高血压与血管损伤、氧化应激和炎症有关。心血管系统功能的体液调节包括儿茶酚胺类、肾素-血管紧张素、阿片肽类等全身性激素和前列腺素、激肽类