儿科急重症医学及遗传代谢疾病挑战与未来

儿科急重症医学及遗传代谢疾病挑战与

未来［摘要］患有代谢性遗传疾病的儿童经常因严重酸中毒，高蛋白血症，脑水肿，昏迷，嗜睡，癫痫发作，呕吐，肌肉无力，黄疸和呼吸等症状而进入PICU。儿科医生应专注于基因代谢疾病的了解,诊断和治疗可提高遗传性代谢疾病的诊断和治疗水平。［关键词］儿科急重症医学；遗传代谢疾病；挑战与未来进入新生儿重症监护病房的儿童经常患有败血症,急性呼吸窘迫综合征，各种原因引起的震颤，呼吸衰竭，多器官衰竭综合征［1］。还有巴雷综合症和出血,颅内感染，急性肺炎。各种严重感染，包括各种急性中毒等,一些医院在重症监护室也设有NICU⑵。最近，气相色谱和质谱（GC/MS）串联质谱（MS/MS）由于高质量液相色谱已被用作遗传性代谢疾病的常规诊断工具，因此有许多遗传性疾病伴有严重的代谢疾病⑶。在重症监护室过去查不出的严重酸中毒，高蛋白血症，嗜睡，瘫痪，呕吐，肌肉无力，黄疸和呼吸急促的儿童，根据以上原因进行检查后，越来越多的儿童被诊断出遗传性代谢疾病⑷。新生儿科和新生儿重症监护病房对患有无法解释的黄疸，呕吐和低血压的儿童进行了上述研究，因此发现了更多的遗传性代谢异常儿童。因此，儿科专家需要了解遗传性代谢疾病，并了解遗传性代谢疾病的诊断和治疗［5］。1遗传代谢病的概念及分类遗传性代谢病是指根据由异常的酶或受体或异常的细胞膜功能引起的遗传变化，而引起各种临床症状的一组疾病⑹。与体内的生物化学代谢与疾病有关。目前,根据孟德尔遗传定律，已经发现有500多种疾病，其中80%是常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传，或X,Y伴性遗传和线粒体遗传，代谢类疾病患单一疾病的概率低，但总发生率并不低F。根据异常代谢产物的分子大小，先天性代谢疾病可分为两类：小分子疾病和细胞器疾病⑻。小分子疾病包括氨基酸疾病，有机酸疾病，葡萄糖代谢疾病，核酸代谢疾病，卟啉代谢疾病和金属代谢障碍疾病9。细胞器疾病包括溶酶体贮积性疾病，过氧化物酶体疾病，线粒体疾病和合成缺乏症［10］。由于遗传性代谢疾病如此多样,所以临床症状很复杂，严重程度也不同，身体的所有器官和系统都可能受到影响,并且与一般发病没有特异性。在许多情况下，根据年龄，疾病的严重程度和临床表现存在不同的亚型UH。所以临床诊断很困难。早期诊断和及时治疗是挽救生命，预防或减轻严重并发症和神经系统疾病的关键［⑵。2遗传代谢病的临床表现由于遗传性代谢疾病通常与许多器官和系统有关，因此它们可以表现出许多与神经系统，消化系统，循环系统，皮肤，头发，面部形状，姿势，气味等有关的临床症状。神经系统症状包括精神疾病，智力低下，癫痫发作，躁动，共济失调,不自主运动,异常的肌肉紧张和肌肉无力［13］。消化系统经常表现为拒绝进食，呕吐，腹泻，腹痛，肝脏肿大,肝炎以及进食蛋白质餐后进食困难。代谢性疾病包括代谢性酸中毒,高血氨，低血糖症和高乳酸水平。例如：低血糖+乳酸升高+代谢性酸中毒通常是有机酸尿［"I。高血氨+代谢性酸中毒通常是尿素循环，代谢的中断。低血糖+乳酸水平升高通常在葡萄糖代谢中受损。高乳酸性酸中毒通常是脂肪氧化和丙酮酸脱氢酶的缺乏。乳酸和丙酮酸过高是常见的线粒体疾病。高肌酶升高经常会损害脂肪酸代谢［15］。遗传性代谢疾病的最初征兆是急性，慢性复发。慢性疾病在出生时是正常的，但包括神经系统异常（出生后甚至几天），神经系统，消化系统和代谢异常。复发症状是发病之间的间隔，发烧，感染，压力和高蛋白餐后约一小时可见症状。可见1/3患病的孩子。急性症状是神经系统，消化系统和其他全身症状缓慢的破坏性表现［16］。3遗传代谢病的诊断由于遗传性代谢疾病的范围很广，因此涉及许多全身器官的发病形式多种多样，但也有没有症状,症状进展不确定或在定期检查过程中缺乏特殊性的情况［17］。在重症监护室，孩子的临床症状是：无法解释的代谢性酸中毒，电解质失衡，无法解释的高血氨水平，反复低血糖，反复呕吐，饮食失调，肝功能衰竭，肝炎，意识障碍反复发作，可疑中毒却没有接触史，未查出毒物；怀疑有严重的感染，但没有病因学数据；压力引起的发烧，感染,手术，厌食和代谢紊乱；心理运动，智力发育的延迟，发育迟缓，死亡以及同胞的死亡是积极母亲多次流产并发展迟缓的历史和前身四。父母的直系亲属。遗传代谢疾病的诊断方法包括遗传研究和诊断（基因组研究，染色体分析，单个基因分析），蛋白质（酶）研究，蛋白质组学，蛋白质结构分析，蛋白质效率测定和代谢物分析（成分分类）。包括代谢谱分析,代谢混合物研究和临床表征四。它与遗传分析，酶效率分析，代谢产物分析和临床症状相结合以进行诊断［20］。遗传性代谢疾病的临床检查包括：一般临床检查,特殊临床检查（血液和尿液中代谢物的检查，酶效率的检查等）和分子生物学检查（检测遗传变异）⑵］。常见的临床检查包括血液检查,血糖，电解质，血气检查，血氨，乳酸,丙酮酸，肝肾功能，肌肉酶，氨基酸,铜氤胺，血铜等），尿液（尿体酮，氯化铁,尿液中的黏多糖，氨基酸尿检等）包括在CT/MRI，骨X射线和骨髓检查中。具体的临床测试包括尿液GC/MS和血液MS/MS。两种测试的结合为临床提供了更准确的诊断标准⑵］。GC/MS尿液可检测尿液中的有机酸，氨基酸，糖和其他代谢物，并可检测或诊断100多种遗传代谢疾病。血液MS/MS可检测或诊断遗传代谢异常38或42种。为避免误诊，必须同时使用上述两种研究方法。GC/MS检测尿液是诊断有机酸尿的重要工具，也是解决氨基酸和脂肪酸代谢异常的有用工具。它可用于诊断甲基丙二酸血症,I型戊二酸尿症,丙酸血症，酸同工酶充血和4-羟基尿症⑵］。MS/MS血液检测是诊断氨基酸和脂肪酸代谢疾病的重要工具，而是机酸则是代谢疾病的辅助工具。可以诊断肉碱缺乏，枫糖尿症，苯丙酮尿症，酪氨酸血症，精氨酸造血系统疾病，瓜氨酸贫血，中链脂酰A脱氢酶缺乏症等。自2012年初GC/MS研究所成立以来（与日本人文科学研究所松本合作研究），天津市儿童医院儿科研究所已研究了4,000多名儿童。诊断出58例遗传性代谢疾病的风险口4］。类型包括甲基丙二酸血症,B-尿酰丙酸酶缺乏症,I型戊二酸血症,II型戊二酸血症，苯丙酮尿症，尿素循环障碍,4-羟基尿酸血症，尿黑酸尿症、多种羧化酶缺乏症、丙酸血症、高肌氨酸血症等。幼儿患者除了来自新生儿病房外［25］。还来自神经内科，胃肠道疾病科,神经内科，肾脏科等。近年来，随着基因诊断技术的飞速发展，尤其是随着基因测序技术的改变，与遗传性代谢疾病相关的基因的研究仍在继续。当前，使用直接序列PCR对中国各种遗传代谢疾病进行遗传分析，以鉴定致病基因，例如苯丙酮尿症，枫糖尿症，甲基丙二酸和酸血症。天津市儿童医院儿科发现13-尿酰丙酸酶缺乏症。以及4.根据使用GC/MS的尿液代谢特征,通过分析儿童的致病性羟基基因检测出首例2-甲基_3-羟基丁酰辅酶A缺陷症。由于广泛的遗传和代谢疾病，目前能够进行这些基因检测的医疗服务提供者数量很少，而且大多数是针对疾病的，或者不影响方向,大小和收集相应数据。因此，需要多中心和多机构的协作，包括与外部研究机构的协作。对于怀疑患有遗传性代谢紊乱的儿童，医生应立即采集血液样本，使用基因检测分析病因，并直接建立临床诊断和治疗方法，为遗传咨询提供依据如。4加强儿科急重症医学合作当前,局限和失衡不可避免地需要合作，以发展中国的儿科急救和重症监护。没有合作,很难想象最近的健康和公共卫生危机将如何演变。但是，从严格的意义上讲，这种合作意愿仅限于强有力的政府宣传，而这种合作主要是出于指导和支持的性质。而目前国内儿科急重症医学方面的学术合作较少,仅有的合作均是以研究为载体，其中许多研究仅限于国家级以上儿科医院的重症监护室⑵］。除了研究之外，还需要临床研究方面的合作。除了国家级和高级儿科医院之间的横向合作之外，国家新生儿重症监护病房与区域医院的儿科急诊科之间还需要纵向合作。良好协作的最重要基础是打破传统约束况。横向合作要打破那种与人合作即是为人作嫁的观念，纵向合作要打破那种一旦合作就会失去病源的担忧，同时必须了解，孩子的生命权至关重要。合作是改善临床研究的最佳选择。没有合作，就不可能快速有效地进行改进。我们将需要建立地方和国家的儿科初级保健网络,共享资源，分享经验，提供快速和免费的患者接送服务，并确保儿童享有最佳医疗保健权利。需要制定标准化。挑战在于通过省级儿科医学中心牵头建立教育，区域标准，急救或工作的区域网络，并逐步在全国范围内开展工作。作为针对重症儿童的国家教育机构，我们需要创建一个在线平台,进行高效的教育交流和知识转移。［参考文献］［1］国家卫生健康委员会临床检验中心.2020年全国第1次新生儿遗传代谢病串联质谱筛查-氨基酸和酰基肉碱(血斑)室间质量评价结果报告［R］.北京:2020.［2］中国医师协会检验医师分会临床质谱检验医学专业委员会.MS/MS技术在新生儿氨基酸、有机酸及脂肪酸氧化代谢障碍性疾病筛查中的应用共识［J］.检验医学,2019,34(6):479-485.中华医学会检验医学分会，卫生计生委临床检验中心.液相色谱-质谱临床应用建议[J].中华检验医学杂志,2017,40(10):770-779.中国医师协会检验医师分会临床质谱检验医学专业委员会.液相色谱串联质谱临床检测方法的开发与验证[J].检验医学,2019,34(3):189-196.章晓燕，王薇，赵海建，等.我国2015年新生儿遗传代谢病筛查指标切值的调查[J].临床检验杂志,2016,34(9):706-709.国家卫生健康委员会临床检验中心新生儿遗传代谢病筛查室间质评委员会.新生儿遗传代谢病筛查指标切值建立方法专家共识[J].中国实用儿科杂志，2019,34(11):881-884.张瑞雪，宋成荣,马晓萍，等.陕西地区甲基丙二酸血症的新生儿筛查及基因突变分析[J].中华围产医学杂志,2021,24(2):89-96.国家卫生计生委临床检验中心新生儿遗传代谢病筛查实验室专家组.新生儿遗传代谢病筛查质量指标共识[J].中华检验医学杂志,2017,40(5):352-355.刘怡,刘玉鹏，张尧，等.中国1003例甲基丙二酸血症的复杂临床表型、基因型及防治情况分析[J].中华儿科杂志,2018,56(6):414-420.罗小平，张李霞.遗传代谢性疾病的临床诊治进展[J].中国新生儿科杂志，2006,21(4):249-251.罗小平，吴薇.重视和加强新生儿遗传代谢病的筛查[J].中华围产医学杂志,2015,18(3):168-171.中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组，《中华儿科杂志》编辑委员会.第11届中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢病学术会议纪要[J].中华儿科杂志,2012,50(4):317-320.石惠英，杨长仪,张宝泉，等.新生儿重症监护病房遗传代谢病临床分析[J].中华实用儿科临床杂志,2016,31(20):1556-1558.王晓梅，姜春明，曲颖波.新生儿遗传代谢病的筛查诊断及治疗进展[J].国际遗传学杂志,2012,32(1):21-24.钟婉秀.串联质谱技术应用于新生儿遗传代谢性疾病筛查的临床研究[J].中外医学研究,2015,13(2):139-140.韩连书.质谱技术在遗传代谢病及产前诊断中的应用[J].中华检验医学杂志，2017,40(10):761-765.刘怡,刘玉鹏，张尧，等.中国1003例甲基丙二酸血症的复杂临床表型、基因型及防治情况分析[J].中华儿科杂志,2018,56(6):414-420.白洁,郑素军，段钟平.4种常见先天性高胆红素血症的临床特征和诊断思路.临床肝胆病杂志,2019,35(8):1680-1683.郭克建，周旋，陈西贵，等.济宁地区48297例新生儿串联质谱法遗传代谢病筛查的应用[J].中国优生与遗传杂志,2017,25(6):77-79.裴薇，鹿相花，田维兵，等.潍坊地区新生儿遗传代谢病串联质谱筛查结果分析[J].中国中西医结合儿科学,2018,10(5):452-455.黄新文，杨建滨,童凡.串联质谱技术对新生儿遗传代谢病的筛查及随访研究[J].中华儿科杂志,2011,49(10):765-770.叶军.新生儿遗传代谢病发展及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