第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药课件讲义

主讲人：隋国哲E-mail:suiguozhe@齐齐哈尔大学制药工程教研室药物化学第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药主讲人：隋国哲药物化学第六章解热镇痛药和非甾主讲人：隋国哲E-mail:suiguozhe@齐齐哈尔大学制药工程教研室药物化学第一节解热镇痛药主讲人：隋国哲药物化学第一节解热镇痛药解热镇痛药的作用部位

解热作用于下丘脑的体温调节中枢+外周作用

镇痛作用于外周环氧化酶解热镇痛药的作用部位解热作用于下丘脑的体温调节中枢+外周作用的靶点——环氧化酶作用机制：抑制前列腺素的生物合成两个实验：1.解热镇痛药在体外有抑制前列腺素的作用2.解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行作用的靶点——环氧化酶作用机制：解热镇痛药与镇痛药比较解热镇痛药镇痛药作用部位中枢兼外周作用靶点临床作用成瘾性中枢环氧化酶阿片受体强烈疼痛，麻醉前给药慢性钝痛无有解热镇痛药与镇痛药比较解热镇痛药镇痛药作用部位中枢兼外周作用分类——按照结构水杨酸类——阿司匹林苯胺类——对乙酰氨基酚吡唑酮类——安乃近分类——按照结构阿司匹林2-（乙酰氧基）苯甲酸乙酰水杨酸阿司匹林2-（乙酰氧基）苯甲酸乙酰水杨酸发现公元前15世纪——咀嚼柳树皮止痛19世纪（1838年）——首次从植物中提取出水杨酸1860年Kolbe合成水杨酸发现公元前15世纪——咀嚼柳树皮止痛发现各种各样的水杨酸衍生物用于临床（水杨酸钠、水杨酸苯酯等）乙酰水杨酸——1899年临床菲力克斯‧霍夫曼（FelixHoffmann）——德国发现各种各样的水杨酸衍生物用于临床（水杨酸钠、水杨酸苯酯合成合成杂质1.水杨酸——未反应的原料——药品贮存水解2.乙酰水杨酸酐3.碳酸钠中不溶物杂质1.水杨酸3.碳酸钠中不溶物乙酸苯酯乙酰水杨酸苯酯水杨酸苯酯3.碳酸钠中不溶物乙酸苯酯乙酰水杨酸苯酯水杨酸苯酯理化性质——水解理化性质——水解理化性质理化性质鉴别反应鉴别反应代谢代谢作用有效的解热镇痛药广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等。作用有效的解热镇痛药作用机制作用机制老药新用途用于心血管系统疾病的预防和治疗最近研究还表明：对结肠癌有预防作用老药新用途用于心血管系统疾病的预防和治疗不良反应对胃粘膜的刺激作用–游离羧基存在

–将阿司匹林制成前药（盐、酰胺或酯）不良反应水杨酸的衍生物贝诺酯水杨酸的衍生物贝诺酯构效关系如果酸性降低，虽保持其镇痛作用，但抗

炎活性减少。置换羧基成酚羟基可以影响疗效和毒性。羧基与羟基的位置必须是邻位水杨酸阴离子是活性的必要结构构效关系如果酸性降低，虽保羧基与羟基的位置必须是邻位水杨酸苯胺类——对乙酰氨基酚扑热息痛N-（4-羟基苯基）乙酰胺苯胺类——对乙酰氨基酚扑热息痛N-（4-羟基苯基）乙酰胺发现1886年——乙酰苯胺

–退热冰并临床–其毒性太大1887年——非那西汀Aspirin阿司匹林Paracetamol非那西汀Caffeine咖啡因著名的APC发现1886年——乙酰苯胺1887年——非那西汀Aspir非那西汀被撤消

70年代发现严重的副作用——对肾有持续性的毒性——导致胃癌及对视网膜产生毒性被各国陆续废弃使用中国禁止使用时间：单方制剂——1982年复方制剂——2008年6月非那西汀被撤消中国禁止使用时间：发现——对乙酰氨基酚（1893年）上市50年后发现：是非那西汀和乙酰苯胺的体内活性代谢产物

非那西汀对乙酰氨基酚发现——对乙酰氨基酚（1893年）上市50年后发现：非那西汀合成主要杂质：药典规定应检查对氨基酚——对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色合成主要杂质：理化性质——稳定性空气中稳定水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关

理化性质——稳定性空气中稳定水解性对氨基酚水解性对氨基酚鉴别反应水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色鉴别反应水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色鉴别反应芳伯胺特征反应

–其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性β-萘酚反应，呈红色

鉴别反应芳伯胺特征反应代谢代谢代谢与不良反应代谢与不良反应与阿司匹林比较解热镇痛≈阿司匹林无抗炎作用对阿司匹林有过敏的患者，对扑热息痛有很好的耐受性。与阿司匹林比较主讲人：隋国哲E-mail:suiguozhe@齐齐哈尔大学制药工程教研室药物化学第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药主讲人：隋国哲药物化学第六章解热镇痛药和非甾主讲人：隋国哲E-mail:suiguozhe@齐齐哈尔大学制药工程教研室药物化学第一节解热镇痛药主讲人：隋国哲药物化学第一节解热镇痛药解热镇痛药的作用部位

解热作用于下丘脑的体温调节中枢+外周作用

镇痛作用于外周环氧化酶解热镇痛药的作用部位解热作用于下丘脑的体温调节中枢+外周作用的靶点——环氧化酶作用机制：抑制前列腺素的生物合成两个实验：1.解热镇痛药在体外有抑制前列腺素的作用2.解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行作用的靶点——环氧化酶作用机制：解热镇痛药与镇痛药比较解热镇痛药镇痛药作用部位中枢兼外周作用靶点临床作用成瘾性中枢环氧化酶阿片受体强烈疼痛，麻醉前给药慢性钝痛无有解热镇痛药与镇痛药比较解热镇痛药镇痛药作用部位中枢兼外周作用分类——按照结构水杨酸类——阿司匹林苯胺类——对乙酰氨基酚吡唑酮类——安乃近分类——按照结构阿司匹林2-（乙酰氧基）苯甲酸乙酰水杨酸阿司匹林2-（乙酰氧基）苯甲酸乙酰水杨酸发现公元前15世纪——咀嚼柳树皮止痛19世纪（1838年）——首次从植物中提取出水杨酸1860年Kolbe合成水杨酸发现公元前15世纪——咀嚼柳树皮止痛发现各种各样的水杨酸衍生物用于临床（水杨酸钠、水杨酸苯酯等）乙酰水杨酸——1899年临床菲力克斯‧霍夫曼（FelixHoffmann）——德国发现各种各样的水杨酸衍生物用于临床（水杨酸钠、水杨酸苯酯合成合成杂质1.水杨酸——未反应的原料——药品贮存水解2.乙酰水杨酸酐3.碳酸钠中不溶物杂质1.水杨酸3.碳酸钠中不溶物乙酸苯酯乙酰水杨酸苯酯水杨酸苯酯3.碳酸钠中不溶物乙酸苯酯乙酰水杨酸苯酯水杨酸苯酯理化性质——水解理化性质——水解理化性质理化性质鉴别反应鉴别反应代谢代谢作用有效的解热镇痛药广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等。作用有效的解热镇痛药作用机制作用机制老药新用途用于心血管系统疾病的预防和治疗最近研究还表明：对结肠癌有预防作用老药新用途用于心血管系统疾病的预防和治疗不良反应对胃粘膜的刺激作用–游离羧基存在

–将阿司匹林制成前药（盐、酰胺或酯）不良反应水杨酸的衍生物贝诺酯水杨酸的衍生物贝诺酯构效关系如果酸性降低，虽保持其镇痛作用，但抗

炎活性减少。置换羧基成酚羟基可以影响疗效和毒性。羧基与羟基的位置必须是邻位水杨酸阴离子是活性的必要结构构效关系如果酸性降低，虽保羧基与羟基的位置必须是邻位水杨酸苯胺类——对乙酰氨基酚扑热息痛N-（4-羟基苯基）乙酰胺苯胺类——对乙酰氨基酚扑热息痛N-（4-羟基苯基）乙酰胺发现1886年——乙酰苯胺

–退热冰并临床–其毒性太大1887年——非那西汀Aspirin阿司匹林Paracetamol非那西汀Caffeine咖啡因著名的APC发现1886年——乙酰苯胺1887年——非那西汀Aspir非那西汀被撤消

70年代发现严重的副作用——对肾有持续性的毒性——导致胃癌及对视网膜产生毒性被各国陆续废弃使用中国禁止使用时间：单方制剂——1982年复方制剂——2008年6月非那西汀被撤消中国禁止使用时间：发现——对乙酰氨基酚（1893年）上市50年后发现：是非那西汀和乙酰苯胺的体内活性代谢产物

非那西汀对乙酰氨基酚发现——对乙酰氨基酚（1893年）上市50年后发现：非那西汀合成主要杂质：药典规定应检查对氨基酚——对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色合成主要杂质：理化性质——稳定性空气中稳定水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关

理化性质——稳定性空气中稳定水解性对氨基酚水解性对氨基酚