放疗与免疫广州教学课件

.恶性肿瘤的放射治疗联合免疫治疗进展

广州20160603.恶性肿瘤的放射治疗联合广州201606031.WilliamBradleyColey，M.D.1890sFirstcancerVaccinedeveloped1960s-1997AdjuvantsandimmuneregulatoryagentsLiepingChen,Ph.D.1997—Antibodytherapy1960197019801990200020102015StevenRosenberg，M.D.1985—adoptivecelltherapy(eg,LAK、TIL、DC、CAR-T)2011年诺贝尔生理学或医学奖获201320142015肿瘤免疫治疗火热发展JamesAllison,Ph.D.2015荣膺“拉斯克奖”免疫疗法先驱.WilliamBradleyColey，M.D.182.治疗手段手术非手术放射治疗内科治疗化学治疗靶向治疗免疫治疗内分泌治疗……局部控制新的肿瘤治疗模式？多种手段综合治疗放疗+手术（化疗，靶向）………immunoradiation,orimmunoradiotherapy免疫放疗.治疗手段手术非手术放射治疗内科治疗化学治疗靶向治疗免疫治疗3.联合治疗的机制临床研究进展问题与研究方向展望主要内容.联合治疗的机制主要内容4.肿瘤发生发展是与机体免疫密切相关的过程：“3E”理论免疫编辑学说肿瘤与免疫KimR1,EmiM,TanabeK.

Immunology.2007May;121(1):1-14..肿瘤发生发展是与机体免疫密切相关的过程：“3E”理论肿瘤与5.肿瘤免疫编辑学说Science331.6024(2011):1565-1570..肿瘤免疫编辑学说Science331.6024(2016.抗PD-1抗体联合立体放射治疗能延长脑胶质瘤小鼠存活率52天J.Zengetal.,

IntJRadiatOncolBiolPhys,vol.86,no.2,pp.343–349,2013..抗PD-1抗体联合立体放射治疗能延长脑胶质瘤小鼠存活率527.脑胶质瘤“治愈”后90天的小鼠与普通小鼠在体侧注射脑胶质瘤成瘤细胞后观察成瘤率InsituvaccinationJ.Zengetal.,

IntJRadiatOncolBiolPhys,vol.86,no.2,pp.343–349,2013..脑胶质瘤“治愈”后90天的小鼠与普通小鼠Insituv8.

局部放射治疗联合免疫制剂IL-2能增强小鼠肾腺癌的治疗效应E.Younes,etal.,”CellularImmunology,vol.165,no.2,pp.243–251,1995..

局部放射治疗联合免疫制剂IL-2能增强小鼠肾腺癌9.放射治疗与IL-2联用效果优于两者的单一治疗增加放疗的剂量，不仅可以提高肿瘤照射部位的局控，也可以增加非照射部位的肿瘤控制300cGy后效应明显增加结论：E.Younes,etal.,”CellularImmunology,vol.165,no.2,pp.243–251,1995..放射治疗与IL-2联用效果优于两者的单一治疗结论：E.Y10.放疗后免疫异位效应异位效应abscopaleffectM.Z.Dewanetal.,”ClinCanRes,vol.15,no.17,pp.5379–5388,2009.放疗后免疫异位效应异位效应abscopaleffec11.临床中“异位效应”女性，33岁，皮肤恶性黑色素瘤患者DuranteM,ReppingenNandHeldKD.TrendsMolMed.2013;19:565-582.临床中“异位效应”女性，33岁，皮肤恶性黑色素瘤患者Dur12.临床异位效应（abscopaleffect）FormentiSCetal.JNatlCancerInst.2013;105:256-265.胸腺癌患者

GM-CSF+放疗3.5Gy/10F.临床异位效应（abscopaleffect）Formen13.免疫放射联合理论基础.免疫放射联合理论基础14.小结放疗后机体肿瘤免疫活性变化复杂，其机制是多方面的2.“异位效应”是RT+IT协同作用的重要体现.小结放疗后机体肿瘤免疫活性变化复杂，其机制是多方面的15.联合治疗的机制临床研究进展问题与研究方向展望主要内容.联合治疗的机制主要内容16.Lancetoncol——RT+GM-CSFNature——RT+antiCTLA-4AnnalsofOncology——RT+Z-100JournalofTranslationalmedicine——peptidevaccine临床研究进展.Lancetoncol——RT+GM-CSF临床研究进展17.转移性实体瘤；单药化疗或激素治疗至少3个不同位置的肿瘤选取两个部位照射35Gy/10F，d1-d14125μg/m²/d，d7-d21RT+GM-CSF主要终点：异位效应发生次要终点：安全性和生存率EncouseBGolden,etalLancetOncol2015;16:795–803June19,2015/10.1016/S1470-2045(15)00054-6.转移性实体瘤；RT+GM-CSF主要终点：异位效应发生En18.RT+GM-CSF基线特征Responder：11ptsNon-responder：30ptsEncouseBGolden,etalLancetOncol2015;16:795–803June19,2015/10.1016/S1470-2045(15)00054-6.RT+GM-CSF基线特征Responder：11pts19.NSCLC的远隔效应明显EncouseBGolden,etalLancetOncol2015;16:795–803June19,2015/10.1016/S1470-2045(15)00054-6.NSCLC的远隔效应明显EncouseBGolden,20.RT+GM-CSF8.33月vs20.98月HR2.06,95%CI1.04–4.11EncouseBGolden,etalLancetOncol2015;16:795–803June19,2015/10.1016/S1470-2045(15)00054-6.RT+GM-CSF8.33月vs20.98月Encou21.RT+GM-CSFEncouseBGolden,etalLancetOncol2015;16:795–803June19,2015/10.1016/S1470-2045(15)00054-610.9vs6.74p=0.0109.71vs4.89P=0.037外周血细胞差异.RT+GM-CSFEncouseBGolden,et22.GM-CSF的抗肿瘤作用机制由活化的免疫细胞及某些基质细胞分泌的蛋白质多肽类，可介导并调节免疫和炎症反应等。如：白细胞介素-2，肿瘤坏死因子，GM-CSF

等。直接杀伤肿瘤靶细胞激活具有抗肿瘤活性的效应细胞通过细胞因子网络增强免疫细胞活性GM-CSF.GM-CSF的抗肿瘤作用机制由活化的免疫细胞及某些基质细23.

2011年诺贝尔医学奖——发现作为关键免疫调节的DC细胞2011年10月03日，已故加拿大细胞生物学家拉尔夫·斯坦曼（1943-2011.09.30）因发现“作为关键免疫应答调节物的DC细胞”而被授予本届诺贝尔医学奖。DC是机体最主要、抗原提呈能力最强的抗原提呈细胞，最大的特点是能够刺激初始型T细胞（naïveT）活化和增殖。因此，DC是特异性免疫应答的始动者。

.2011年诺贝尔医学奖——发现作为关键免疫调节的DC细胞24.

GM-CSF的受体包括α和β两个亚单位GM-CSF与其受体结合后，通过激活JAK/STAT,MAPK,PI3K信号通路及IKK复合物实现对NF-kB信号通路激活，调节DC细胞的生成。GM-CSF激活信号分子调节DC生成LiannevandeLaar.etal

Blood.2012,119(15):83-93..GM-CSF的受体包括α和β两个亚单位GM-CSF激活信25.

GM-CSF激活转录因子的活性和其他细胞内的效应蛋白通路，促进造血干细胞和不同阶段的DC细胞生成、分化、增殖。LiannevandeLaar.etal

Blood.2012,119(15):83-93.

GM-CSF激活分子信号调节DC生成.GM-CSF激活转录因子的活性和其他细胞内的效应蛋白通路26.

051015200P=0.0214P=0.0198AveragePercentageofCellsMonos-preMonos-postDC-PreDC-Post化疗后24h给予GM-CSF500ug/d，连续4天,73%的结直肠癌患者体内循环DC细胞提高近给药前的3倍(5.8%vs.13.6%,p=0.0198)，其中化疗有效患者增长为原来的5倍(3.2%-14.5%,p<0.001)。化疗有效者DC增加效应中维持了多个周期Martinez,Ono,Planutieneetal.CancerCellInternational2012,12:2

0400600200020080010001200140016001800PercentageChange[(pre-post)×100/pre]FirstCycleDCsSubseqentCycleDCsGM-CSF可增加化疗患者DC数量.051015200P=0.0214P=0.0198Ave27.G.Solinas.etalJLeukocBiol.2009Nov;86(5):1065-73.M1型具有抗肿瘤作用，M2型具有促进肿瘤生长作用。单核细胞在GM-CSF作用下分化为M1型巨噬细胞，从而抑制肿瘤。GM-CSF诱导M1型巨噬细胞的生成.G.Solinas.etalJLeukocBi28.GM-CSF

促进APC（DC、巨噬细胞）生成，促进表面MHCⅡ类分子表达上调，增强其活性；通过非特异的免疫增强，实现细胞免疫和体液免疫的特异性免疫激活。

GM-CSF促进APC使得激活机体特异性免疫应答APCAPC抗原抗原提呈细胞CD4+辅助T细胞1.CD4+辅助T细胞与APC表面MHCII类复合物结合，APC与T细胞释放细胞因子活化的辅助T细胞细胞因子2.细胞因子诱导T细胞克隆增殖B细胞克隆增殖CD8+T活化为CTL3.活化的T细胞合成不同的细胞因子，进一步活化B细胞和CD8+T细胞CD4+T细胞T细胞受体.GM-CSF促进APC（DC、巨噬细胞）生成，促进表面M29.GM-CSF：机体免疫能力的“基石”PD1/PDL1GM-CSF.GM-CSF：机体免疫能力的“基石”PD1/PDL1GM-30.GM-CSF：放疗远隔效应的“助燃剂”放疗产生的凋亡/坏死的肿瘤细胞作为抗原，引发T细胞免疫应答，GM-CSF相当于“助燃剂”促进树突状细胞/M1型巨噬细胞增殖和活性，增强抗原提呈作用，放大机体特异性免疫效应。.GM-CSF：放疗远隔效应的“助燃剂”放疗产生的凋亡/坏31.Ipilimumab+RT22例患者转移性黑色素瘤SBRT:6–8Gy/F，2F或3F4

周期ipilimumab在最后一次RT后3–5天给予ChristinaTwyman-SaintVictor1,2etaldoi:10.1038/nature1429216APRIL2015|VOL520|NATURE|373.Ipilimumab+RT22例患者转移性黑色素32.Ipilimumab+RT反应率为18%PFS和OSChristinaTwyman-SaintVictor1,2etaldoi:10.1038/nature1429216APRIL2015|VOL520|NATURE|373.Ipilimumab+RT反应率为18%PFS和OSChr33.Ipilimumab+RT病人编号为PT-402出现了明显的“远处效应”ChristinaTwyman-SaintVictor1,2etaldoi:10.1038/nature1429216APRIL2015|VOL520|NATURE|373远隔效应发生率低？放疗导致恶性黑色素瘤细胞PD-L1表达升高肿瘤微环境中的T细胞的耗竭.Ipil34.在黑色素瘤患者中，高表达PD-L1者进展很快并且死亡，并且不响应于联合免疫治疗和放射治疗PD-L1黑色素瘤高表达是生存不良预后因子ChristinaTwyman-SaintVictor1,2etaldoi:10.1038/nature1429216APRIL2015|VOL520|NATURE|373.在黑色素瘤患者中，高表达PD-L1者进展很快并且死亡，并且35.Nature：antiCTLA-4+anti-PD-L1+RT

在黑色素瘤小鼠提高了反应率和总生存期动物实验证明RT+C4+P1可以有效的延长生存期ChristinaTwyman-SaintVictor1,2etaldoi:10.1038/nature1429216APRIL2015|VOL520|NATURE|373.Nature：antiCTLA-4+anti-PD-L1+36.Nature：antiCTLA-4+anti-PD-L1+RT

在黑色素瘤小鼠提高了反应率和总生存期对于RT+anti-CTLA-4抵抗可以确定是由于PD-L1的高表达，可以被抗PD-L1抑制剂逆转转录组分析肿瘤Res499/177揭示PD-L1是前

0.2%上调基因构成radiation+anti-CTLA4抵抗的特征基因组ChristinaTwyman-SaintVictor1,2etaldoi:10.1038/nature1429216APRIL2015|VOL520|NATURE|373.Nature：antiCTLA-4+anti-PD-L1+37.Nature：antiCTLA-4+anti-PD-L1+RT在黑色素瘤小鼠提高了反应率和总生存期对于RT+anti-CTLA-4抵抗可以确定是由于PD-L1的高表达，并且可以被抗PD-L1抑制剂逆转ChristinaTwyman-SaintVictor1,2etaldoi:10.1038/nature1429216APRIL2015|VOL520|NATURE|373.Nature：antiCTLA-4+anti-PD-L1+38.249IIB-IVA期宫颈鳞癌患者无淋巴结转移III期临床试验双盲随机安慰剂对照Z-100人结核杆菌热水提取物1.8~2.0Gy/F5F/W铂类为基础的化疗

30-40mg/m2/W如有需要RT+Z-100首要终点：os次要终点：无复发生存和毒性T.Sugiyama1etalAnnalsofOncology25:1011–1017,201425February201475.8%65.7%.249IIB-IVA期宫颈鳞癌患者无淋巴结转移RT+Z-39.RT+Z-100Z-100在单药和联合治疗组均改善了OS，验证其存在生存获益的潜能。T.Sugiyama1etalAnnalsofOncology25:1011–1017,201425February2014.RT+Z-100Z-10040.peptidevaccine+CRT11例HLA-A2402阳性Ⅱ期-Ⅳ期食管癌CRT联合治疗：5种多表位疫苗未化疗时每周1次至少8次2周期CFCDDP（d1，8）5-FU（d1-5，8-12）RT：2.0Gy/F共60Gy

X200X400HLAclass1URLC10TTKKOC1VEGFR1VEGFR2HEHisaeIinuma1etalJournalofTranslationalMedicine2014,12:84.peptidevaccine+CRT11例HLA-A241.peptidevaccine+CRTURLC10显示最高CTL阳性率URLC10抗原特异性CD8+T细胞占总数的6.93%HisaeIinuma1etalJournalofTranslationalMedicine2014,12:84.peptidevaccine+CRTURLC10显示最42.6例达到CR治疗结束后继续多表位疫苗维持治疗5例显示PDpeptidevaccine+CRTⅠ期临床研究证明了多表位疫苗联合放化疗的安全性，证明了食管癌中放化疗后多肽特异性CTL的响应HisaeIinuma1etalJournalofTranslationalMedicine2014,12:84.peptidevaccine+CRTⅠ期临床研究证明了43.联合治疗的机制临床研究进展问题与研究方向展望主要内容.联合治疗的机制主要内容44.大量临床前的实验进行了放射联合免疫治疗放疗的剂量和时机.大量临床前的实验进行了放射联合免疫治疗放疗的剂量和时机45.目的关键词放疗时间窗免疫系统探索合适的放射治疗时间窗在小鼠结肠癌，乳腺癌模型中,在RT后给予anti-CTLA-4免疫抑制剂的效果次于同步和先给予免疫抑制剂

放疗时机免疫调节剂照射同步RT和aPD-L1单抗显示了最佳的抗肿瘤免疫，而且显示了长期的肿瘤控制.目的关键词放疗时间窗免疫系统探索合适的放射治46.目的关键词放疗剂量免疫系统探索合适的放射治疗剂量肿瘤治疗的肿瘤砥柱。放射治疗对肿瘤微环境的改变包括细胞因子、肿瘤浸润T细胞（TIL）、细胞表面PD-L1表达水平的变化等放疗剂量肺癌中高剂量74GyVS60Gy未产生生存获益J.D.Bradleyetal,LancetOncol.16(2015)187–199.高剂量放疗抑制免疫调剂功能FeifeiTengetJinmingYu*CancerLetters365(2015)23–29/10.1016/j.canlet.2015.05.012.目的关键词放疗剂量免疫系统探索合适的放射治疗47.前列腺癌乳腺癌神经胶质瘤2Gy*5次IFN相关基因显著上调单次10Gy未观察到变化M.H.Tsai,etal,CancerRes.67(2007)3845–3852.目的关键词放疗方式免疫系统探索合适的放疗分割方式放疗分割放射的选择.前列腺癌2Gy*5次IFN相关基因显著上调单次10Gy未观48.单次放疗小鼠乳腺癌和结肠癌肿瘤模型中8Gy*3次M.H.Tsai,J.A.Cook,etalCancerRes.67(2007)3845–3852.远处效应目的关键词放疗剂量免疫系统探索合适的放射治疗方式放疗剂量.单次放疗小鼠乳腺癌和结肠癌肿瘤模型中8Gy*3次M.H49.SBRT：大分割且次数《5次

脑肿瘤

肺肿瘤

肝肿瘤

骨肿瘤

更好的局部肿瘤控制率

大分割RT是联合治疗更好的选择FeifeiTengetJinmingYu*CancerLetters365(2015)23–29/10.1016/j.canlet.2015.05.012目的关键词放疗分割免疫系统探索合适的放射治疗分割方式放疗分割方式.SBRT：大分割且次数《5次Fei50.不同分割反射的肿瘤生长方式照射(下肢)肿瘤生长曲线未照射(上肢)肿瘤生长曲线照射肿瘤生长未有明显差异远位肿瘤生长存在明显差异8Gy*3优于20Gy照射组(未发表数据).不同分割反射的肿瘤生长方式照射(下肢)肿瘤生长曲线未照射(51.放疗剂量生物效应

肿瘤免疫原性

免疫细胞浸润

免疫源性细胞死亡（ICD）

效应T细胞/调节T细胞细胞因子

……放疗与肿瘤免疫

SureshJ.HaikerwaletalCancerLetters368(2015)198–208.放疗剂量放疗与肿瘤免疫

S52.免疫调节剂的选择？免疫调节剂主动免疫治疗肿瘤疫苗肿瘤细胞疫苗、肿瘤多肽（蛋白）疫苗、DC疫苗、抗独特型抗体疫苗、DNA疫苗被动免疫治疗单克隆抗体治疗过继性细胞治疗淋巴因子活化的杀伤细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞、NK细胞和γδT细胞非特异性免疫治疗效应细胞刺激剂IFN-α、IL-2、TLR7

激动剂、卡介苗免疫负调控抑制剂

denileukindiftitox、CLTA-4单克隆抗体、PD-L1抗体、IDO.免疫调节剂的选择？免疫调节剂主动免疫治疗肿瘤疫苗肿瘤细胞疫53.如何预测联合治疗的疗效？.如何预测联合治疗的疗效？54.PD-L1PD-L3TIA-1+IFN-γ+PD-L1/PD-L3ratio表达与生存负相关PD-L1表达是NSCLC中的生存不良预后因子（YixiangMao，2015Oncotarget）.PD-L1PD-L3TIA-1+IFN-γ+55.NSCLC患者中外周血高表达PD-L1者预后较差循环可溶性PD-L1与预后JieZhangetalThoracicCancer6(2015)534–538.NSCLC患者中外周血高表达PD-L1者预后较差循环可溶性56.NEJM2015年在入组272患者的对比nivolumab和多西他赛的前瞻性研究中则报道在NSCLC鳞癌中PD-L1和预后及响应率均无关。PD-L1表达与抗PD-1单抗治疗反应率

JulieBrahmer,etalMay31,2015,NEJM.DOI:10.1056/NEJMoa1504627SuzanneL.Topalian,etalNEnglJMed2012;366:2443-54.NEJM2012年入组296患者晚期黑色素瘤,非小细胞肺癌,激素抵抗前列腺癌,肾细胞癌或者结直肠癌

。前瞻性研究证明PD-L1在肿瘤细胞表面的表达和对治疗响应率相关.NEJM2015年在入组272患者的对比nivolum57.放疗联合免疫–肿瘤治疗新模式何种放疗分割方式可以最好的诱导免疫反应？何种免疫制剂联合放射治疗效果最佳？放射治疗和免疫何种配合时机效果最优？联合治疗确切的分子生物学机制？这些仍需要前瞻性研究！展望.放疗联合免疫–肿瘤治疗新模式展望58.Lungcancerandkeytrudaandradiotherapy.Lungcancerandkeytrudaand59.我们的尝试.我们的尝试60.10GY×5Keytruda100mg10GY×5Keytruda100mg)第二次放疗后复查，继续Keytruda100mg14/03/201607/04/201627/04/2016.10GY×5Keytruda100mg10GY×561..62.谢谢！.谢谢！63.恶性肿瘤的放射治疗联合免疫治疗进展

广州20160603.恶性肿瘤的放射治疗联合广州2016060364.WilliamBradleyColey，M.D.1890sFirstcancerVaccinedeveloped1960s-1997AdjuvantsandimmuneregulatoryagentsLiepingChen,Ph.D.1997—Antibodytherapy1960197019801990200020102015StevenRosenberg，M.D.1985—adoptivecelltherapy(eg,LAK、TIL、DC、CAR-T)2011年诺贝尔生理学或医学奖获201320142015肿瘤免疫治疗火热发展JamesAllison,Ph.D.2015荣膺“拉斯克奖”免疫疗法先驱.WilliamBradleyColey，M.D.1865.治疗手段手术非手术放射治疗内科治疗化学治疗靶向治疗免疫治疗内分泌治疗……局部控制新的肿瘤治疗模式？多种手段综合治疗放疗+手术（化疗，靶向）………immunoradiation,orimmunoradiotherapy免疫放疗.治疗手段手术非手术放射治疗内科治疗化学治疗靶向治疗免疫治疗66.联合治疗的机制临床研究进展问题与研究方向展望主要内容.联合治疗的机制主要内容67.肿瘤发生发展是与机体免疫密切相关的过程：“3E”理论免疫编辑学说肿瘤与免疫KimR1,EmiM,TanabeK.

Immunology.2007May;121(1):1-14..肿瘤发生发展是与机体免疫密切相关的过程：“3E”理论肿瘤与68.肿瘤免疫编辑学说Science331.6024(2011):1565-1570..肿瘤免疫编辑学说Science331.6024(20169.抗PD-1抗体联合立体放射治疗能延长脑胶质瘤小鼠存活率52天J.Zengetal.,

IntJRadiatOncolBiolPhys,vol.86,no.2,pp.343–349,2013..抗PD-1抗体联合立体放射治疗能延长脑胶质瘤小鼠存活率5270.脑胶质瘤“治愈”后90天的小鼠与普通小鼠在体侧注射脑胶质瘤成瘤细胞后观察成瘤率InsituvaccinationJ.Zengetal.,

IntJRadiatOncolBiolPhys,vol.86,no.2,pp.343–349,2013..脑胶质瘤“治愈”后90天的小鼠与普通小鼠Insituv71.

局部放射治疗联合免疫制剂IL-2能增强小鼠肾腺癌的治疗效应E.Younes,etal.,”CellularImmunology,vol.165,no.2,pp.243–251,1995..

局部放射治疗联合免疫制剂IL-2能增强小鼠肾腺癌72.放射治疗与IL-2联用效果优于两者的单一治疗增加放疗的剂量，不仅可以提高肿瘤照射部位的局控，也可以增加非照射部位的肿瘤控制300cGy后效应明显增加结论：E.Younes,etal.,”CellularImmunology,vol.165,no.2,pp.243–251,1995..放射治疗与IL-2联用效果优于两者的单一治疗结论：E.Y73.放疗后免疫异位效应异位效应abscopaleffectM.Z.Dewanetal.,”ClinCanRes,vol.15,no.17,pp.5379–5388,2009.放疗后免疫异位效应异位效应abscopaleffec74.临床中“异位效应”女性，33岁，皮肤恶性黑色素瘤患者DuranteM,ReppingenNandHeldKD.TrendsMolMed.2013;19:565-582.临床中“异位效应”女性，33岁，皮肤恶性黑色素瘤患者Dur75.临床异位效应（abscopaleffect）FormentiSCetal.JNatlCancerInst.2013;105:256-265.胸腺癌患者

GM-CSF+放疗3.5Gy/10F.临床异位效应（abscopaleffect）Formen76.免疫放射联合理论基础.免疫放射联合理论基础77.小结放疗后机体肿瘤免疫活性变化复杂，其机制是多方面的2.“异位效应”是RT+IT协同作用的重要体现.小结放疗后机体肿瘤免疫活性变化复杂，其机制是多方面的78.联合治疗的机制临床研究进展问题与研究方向展望主要内容.联合治疗的机制主要内容79.Lancetoncol——RT+GM-CSFNature——RT+antiCTLA-4AnnalsofOncology——RT+Z-100JournalofTranslationalmedicine——peptidevaccine临床研究进展.Lancetoncol——RT+GM-CSF临床研究进展80.转移性实体瘤；单药化疗或激素治疗至少3个不同位置的肿瘤选取两个部位照射35Gy/10F，d1-d14125μg/m²/d，d7-d21RT+GM-CSF主要终点：异位效应发生次要终点：安全性和生存率EncouseBGolden,etalLancetOncol2015;16:795–803June19,2015/10.1016/S1470-2045(15)00054-6.转移性实体瘤；RT+GM-CSF主要终点：异位效应发生En81.RT+GM-CSF基线特征Responder：11ptsNon-responder：30ptsEncouseBGolden,etalLancetOncol2015;16:795–803June19,2015/10.1016/S1470-2045(15)00054-6.RT+GM-CSF基线特征Responder：11pts82.NSCLC的远隔效应明显EncouseBGolden,etalLancetOncol2015;16:795–803June19,2015/10.1016/S1470-2045(15)00054-6.NSCLC的远隔效应明显EncouseBGolden,83.RT+GM-CSF8.33月vs20.98月HR2.06,95%CI1.04–4.11EncouseBGolden,etalLancetOncol2015;16:795–803June19,2015/10.1016/S1470-2045(15)00054-6.RT+GM-CSF8.33月vs20.98月Encou84.RT+GM-CSFEncouseBGolden,etalLancetOncol2015;16:795–803June19,2015/10.1016/S1470-2045(15)00054-610.9vs6.74p=0.0109.71vs4.89P=0.037外周血细胞差异.RT+GM-CSFEncouseBGolden,et85.GM-CSF的抗肿瘤作用机制由活化的免疫细胞及某些基质细胞分泌的蛋白质多肽类，可介导并调节免疫和炎症反应等。如：白细胞介素-2，肿瘤坏死因子，GM-CSF

等。直接杀伤肿瘤靶细胞激活具有抗肿瘤活性的效应细胞通过细胞因子网络增强免疫细胞活性GM-CSF.GM-CSF的抗肿瘤作用机制由活化的免疫细胞及某些基质细86.

2011年诺贝尔医学奖——发现作为关键免疫调节的DC细胞2011年10月03日，已故加拿大细胞生物学家拉尔夫·斯坦曼（1943-2011.09.30）因发现“作为关键免疫应答调节物的DC细胞”而被授予本届诺贝尔医学奖。DC是机体最主要、抗原提呈能力最强的抗原提呈细胞，最大的特点是能够刺激初始型T细胞（naïveT）活化和增殖。因此，DC是特异性免疫应答的始动者。

.2011年诺贝尔医学奖——发现作为关键免疫调节的DC细胞87.

GM-CSF的受体包括α和β两个亚单位GM-CSF与其受体结合后，通过激活JAK/STAT,MAPK,PI3K信号通路及IKK复合物实现对NF-kB信号通路激活，调节DC细胞的生成。GM-CSF激活信号分子调节DC生成LiannevandeLaar.etal

Blood.2012,119(15):83-93..GM-CSF的受体包括α和β两个亚单位GM-CSF激活信88.

GM-CSF激活转录因子的活性和其他细胞内的效应蛋白通路，促进造血干细胞和不同阶段的DC细胞生成、分化、增殖。LiannevandeLaar.etal

Blood.2012,119(15):83-93.

GM-CSF激活分子信号调节DC生成.GM-CSF激活转录因子的活性和其他细胞内的效应蛋白通路89.

051015200P=0.0214P=0.0198AveragePercentageofCellsMonos-preMonos-postDC-PreDC-Post化疗后24h给予GM-CSF500ug/d，连续4天,73%的结直肠癌患者体内循环DC细胞提高近给药前的3倍(5.8%vs.13.6%,p=0.0198)，其中化疗有效患者增长为原来的5倍(3.2%-14.5%,p<0.001)。化疗有效者DC增加效应中维持了多个周期Martinez,Ono,Planutieneetal.CancerCellInternational2012,12:2

0400600200020080010001200140016001800PercentageChange[(pre-post)×100/pre]FirstCycleDCsSubseqentCycleDCsGM-CSF可增加化疗患者DC数量.051015200P=0.0214P=0.0198Ave90.G.Solinas.etalJLeukocBiol.2009Nov;86(5):1065-73.M1型具有抗肿瘤作用，M2型具有促进肿瘤生长作用。单核细胞在GM-CSF作用下分化为M1型巨噬细胞，从而抑制肿瘤。GM-CSF诱导M1型巨噬细胞的生成.G.Solinas.etalJLeukocBi91.GM-CSF

促进APC（DC、巨噬细胞）生成，促进表面MHCⅡ类分子表达上调，增强其活性；通过非特异的免疫增强，实现细胞免疫和体液免疫的特异性免疫激活。

GM-CSF促进APC使得激活机体特异性免疫应答APCAPC抗原抗原提呈细胞CD4+辅助T细胞1.CD4+辅助T细胞与APC表面MHCII类复合物结合，APC与T细胞释放细胞因子活化的辅助T细胞细胞因子2.细胞因子诱导T细胞克隆增殖B细胞克隆增殖CD8+T活化为CTL3.活化的T细胞合成不同的细胞因子，进一步活化B细胞和CD8+T细胞CD4+T细胞T细胞受体.GM-CSF促进APC（DC、巨噬细胞）生成，促进表面M92.GM-CSF：机体免疫能力的“基石”PD1/PDL1GM-CSF.GM-CSF：机体免疫能力的“基石”PD1/PDL1GM-93.GM-CSF：放疗远隔效应的“助燃剂”放疗产生的凋亡/坏死的肿瘤细胞作为抗原，引发T细胞免疫应答，GM-CSF相当于“助燃剂”促进树突状细胞/M1型巨噬细胞增殖和活性，增强抗原提呈作用，放大机体特异性免疫效应。.GM-CSF：放疗远隔效应的“助燃剂”放疗产生的凋亡/坏94.Ipilimumab+RT22例患者转移性黑色素瘤SBRT:6–8Gy/F，2F或3F4

周期ipilimumab在最后一次RT后3–5天给予ChristinaTwyman-SaintVictor1,2etaldoi:10.1038/nature1429216APRIL2015|VOL520|NATURE|373.Ipilimumab+RT22例患者转移性黑色素95.Ipilimumab+RT反应率为18%PFS和OSChristinaTwyman-SaintVictor1,2etaldoi:10.1038/nature1429216APRIL2015|VOL520|NATURE|373.Ipilimumab+RT反应率为18%PFS和OSChr96.Ipilimumab+RT病人编号为PT-402出现了明显的“远处效应”ChristinaTwyman-SaintVictor1,2etaldoi:10.1038/nature1429216APRIL2015|VOL520|NATURE|373远隔效应发生率低？放疗导致恶性黑色素瘤细胞PD-L1表达升高肿瘤微环境中的T细胞的耗竭.Ipil97.在黑色素瘤患者中，高表达PD-L1者进展很快并且死亡，并且不响应于联合免疫治疗和放射治疗PD-L1黑色素瘤高表达是生存不良预后因子ChristinaTwyman-SaintVictor1,2etaldoi:10.1038/nature1429216APRIL2015|VOL520|NATURE|373.在黑色素瘤患者中，高表达PD-L1者进展很快并且死亡，并且98.Nature：antiCTLA-4+anti-PD-L1+RT

在黑色素瘤小鼠提高了反应率和总生存期动物实验证明RT+C4+P1可以有效的延长生存期ChristinaTwyman-SaintVictor1,2etaldoi:10.1038/nature1429216APRIL2015|VOL520|NATURE|373.Nature：antiCTLA-4+anti-PD-L1+99.Nature：antiCTLA-4+anti-PD-L1+RT

在黑色素瘤小鼠提高了反应率和总生存期对于RT+anti-CTLA-4抵抗可以确定是由于PD-L1的高表达，可以被抗PD-L1抑制剂逆转转录组分析肿瘤Res499/177揭示PD-L1是前

0.2%上调基因构成radiation+anti-CTLA4抵抗的特征基因组ChristinaTwyman-SaintVictor1,2etaldoi:10.1038/nature1429216APRIL2015|VOL520|NATURE|373.Nature：antiCTLA-4+anti-PD-L1+100.Nature：antiCTLA-4+anti-PD-L1+RT在黑色素瘤小鼠提高了反应率和总生存期对于RT+anti-CTLA-4抵抗可以确定是由于PD-L1的高表达，并且可以被抗PD-L1抑制剂逆转ChristinaTwyman-SaintVictor1,2etaldoi:10.1038/nature1429216APRIL2015|VOL520|NATURE|373.Nature：antiCTLA-4+anti-PD-L1+101.249IIB-IVA期宫颈鳞癌患者无淋巴结转移III期临床试验双盲随机安慰剂对照Z-100人结核杆菌热水提取物1.8~2.0Gy/F5F/W铂类为基础的化疗

30-40mg/m2/W如有需要RT+Z-100首要终点：os次要终点：无复发生存和毒性T.Sugiyama1etalAnnalsofOncology25:1011–1017,201425February201475.8%65.7%.249IIB-IVA期宫颈鳞癌患者无淋巴结转移RT+Z-102.RT+Z-100Z-100在单药和联合治疗组均改善了OS，验证其存在生存获益的潜能。T.Sugiyama1etalAnnalsofOncology25:1011–1017,201425February2014.RT+Z-100Z-100103.peptidevaccine+CRT11例HLA-A2402阳性Ⅱ期-Ⅳ期食管癌CRT联合治疗：5种多表位疫苗未化疗时每周1次至少8次2周期CFCDDP（d1，8）5-FU（d1-5，8-12）RT：2.0Gy/F共60Gy

X200X400HLAclass1URLC10TTKKOC1VEGFR1VEGFR2HEHisaeIinuma1etalJournalofTranslationalMedicine2014,12:84.peptidevaccine+CRT11例HLA-A2104.peptidevaccine+CRTURLC10显示最高CTL阳性率URLC10抗原特异性CD8+T细胞占总数的6.93%HisaeIinuma1etalJournalofTranslationalMedicine2014,12:84.peptidevaccine+CRTURLC10显示最105.6例达到CR治疗结束后继续多表位疫苗维持治疗5例显示PDpeptidevaccine+CRTⅠ期临床研究证明了多表位疫苗联合放化疗的安全性，证明了食管癌中放化疗后多肽特异性CTL的响应HisaeIinuma1etalJournalofTranslationalMedicine2014,12:84.peptidevaccine+CRTⅠ期临床研究证明了106.联合治疗的机制临床研究进展问题与研究方向展望主要内容.联合治疗的机制主要内容107.大量临床前的实验进行了放射联合免疫治疗放疗的剂量和时机.大量临床前的实验进行了放射联合免疫治疗放疗的剂量和时机108.目的关键词放疗时间窗免疫系统探索合适的放射治疗时间窗在小鼠结肠癌，乳腺癌模型中,在RT后给予anti-CTLA-4免疫抑制剂的效果次于同步和先给予免疫抑制剂

放疗时机免疫调节剂照射同步RT和aPD-L1单抗显示了最佳的抗肿瘤免疫，而且显示了长期的肿瘤控制.目的关键词放疗时间窗免疫系统探索合适的放射治109.目的关键词放疗剂量免疫系统探索合适的放射治疗剂量肿瘤治疗的肿瘤砥柱。放射治疗对肿瘤微环境的改变包括细胞因子、肿瘤浸润T细胞（TIL）、细胞表面PD-L1表达水平的变化等放疗剂量肺癌中高剂量74GyVS60Gy未产生生存获益J.D.Bradleyetal,LancetOncol.16(2015)187–199.高剂量放疗抑制免疫调剂功能FeifeiTengetJinmingYu*CancerLetters365(2015)23–29/10.1016/j.canlet.2015.05.012.目的关键词放疗剂量免疫系统探索合适的放射治疗110.前列腺癌乳腺癌神经胶质瘤2Gy*5次IFN相关基因显著上调单次10Gy未观察到变化M.H.Tsai,etal,CancerRes.67(2007)3845–3852.目的关键词放疗方式免疫系统