BCLC分期及治疗策略解读

BCLC分期及治疗策略解读内容HCC分期现状BCLC分期及治疗策略的发展BCLC分期及治疗策略的优势HCC分期现状分期的作用：判断预后，指导治疗1HCC分期存在困难的原因1多数HCC患者合并肝脏基础疾病主要预后预测因子未知在疾病的发展过程中，预后预测因子不断变化指南推荐HCC分期系统需要考虑2肿瘤状态肝功能一般体能状态存在多个分期系统1.LlovetJM.JGastroenterol.2005;40:225-35.

2.MarreroJA,etal.Hepatology.2005;41:707-16.治疗决策实体瘤的预后通常与肿瘤分期相关1HCC患者的预后预测更加复杂1合并的肝脏基础疾病也会影响预后肿瘤分期可指导临床治疗的选择1分期对于选择正确的治疗方式非常重要2实验设计分期对于比较不同实验组及不同研究结果是必需的1绝大多数HCC的大型研究均选用BCLC分期11.BruixJ,ShermanM.Hepatology.2010.Availablefrom:/practiceguidelines/Documents/

Bookmarked%20Practice%20Guidelines/HCCUpdate2010.pdf.

LastaccessedNovember2010.2.WildiS,etal.BrJSurg.2004;91:400-8.HCC分期的重要性BCLC=BarcelonaClinicLiverCancer.

好的分期系统需要具备以下条件：简单，应用方便可重复性好应当提供可靠的疾病自然病程信息可以把患者分成不同的治疗组HCC需要一个好的分期系统WildiS,etal.BrJSurg.2004;91:400-8.HCC各种分期系统中的变量肿瘤大小肿瘤数目血管侵犯淋巴结受累远处转移肝硬化Child–Pugh评分实验室变量其它(门脉癌栓，AFP,腹水,等等.)KudoM,etal.JGastroenterol.2003;38:207-15.

WildiS,etal.BrJSurg.2004;91:400-8.

DohmenK.JGastroenterolHepatol.2004;19:1227-32.

MarreroJA,etal.Hepatology.2005;41:707-16.AFP=alpha-fetoprotein.HCC分期涉及多方面因素患者肿瘤肝功能ECOG

PSChild–

PughTNMBCLC3Okuda5CLIP7JIS8影响分期的因子1,2肿瘤状态肝功能一般体能状态1.MarreroJA,PelletierS.ClinLiverDis.2006;10:339-51.2.BruixJ,etal.JHepatol.2001;35:421-30.3.LlovetJM,etal.SeminLiverDis.1999;19:329-38.4.ChevretS,etal.JHepatol.1999;31:133-41.5.SchaferDF,SorrellMF.Lancet.1999;353:1253-7.6.LeungTW,etal.Cancer.2002;94:1760-9.7.CLIP.Hepatology.1998;28:751-5.8.LiverCancerStudyGroupofJapan.GeneralRulesfortheClinicalandPathologicalStudyofPrimaryLiverCancer.4thed.Tokyo:Kanehara;2000.CUPI6GRETCH4CLIP=CancerLiverItalianProgram;CUPI=ChineseUniversityPrognosticIndex;ECOGPS=EasternCooperativeOncologyGroupPerformanceStatus;GRETCH=Grouped'EtudeetdeTraitementduCarcinomeHépatocellulaire;JIS=JapanIntegratedStaging;TNM=tumor-node-metastasis.小结因为存在肝脏基础疾病，HCC的分期较复杂1影响分期的因素包括肿瘤状态,肝功能,一般体能状态,和治疗的疗效2HCC的分期系统包括TNM,Okuda,JIS,CLIP,和BCLC分期等2LlovetJM.JGastroenterol.2005;40:225-35.

2.MarreroJA,etal.Hepatology.2005;41:707-16.内容HCC分期现状BCLC分期及治疗策略的发展BCLC分期及治疗策略的优势BCLC分期及治疗策略的发展1999年巴塞罗那(BCLC)肝癌小组首次提出BCLC

HCC分期系统，这种系统的引入有助于评估患者的患病情况，提供准确治疗方案和预测患者预后，后经美国肝脏疾病研究协会在2005年进行修改2011年BCLCHCC分期和治疗策略(2010修订版)已发布，比较全面地考虑了肿瘤、肝功能和全身情况，并且具有循证医学高级别证据的支持，目前在全球范围比较公认而广泛采用2012年BCLC细分后B1-B4亚分期系统及对应治疗策略发布FornerA,etal.SeminLiverDis.2010Feb;30(1):61-74.BCLC分期及治疗策略（1999年）肿瘤BCLC分期PS评分肿瘤状态Okuda分期肝功能状态A期：早期HCCA10单个I无门脉高压，胆红素正常A20单个I有门脉高压，胆红素正常A30单个I有门脉高压，胆红素异常A403个肿瘤，3cmI-IIChild-pughA-BB期：中期HCC0多个/大结节I-IIChild-pughA-BC期：晚期HCC1-2血管侵犯或者肝外转移I-IIChild-pughA-BD期：终末期HCC3-4任何IIIChild-pughCA-B期：所有的条件都满足C期：满足以下任一条件，PS1-2或者血管侵犯/肝外转移D期：满足以下任一条件，PS3-4或者Okuda分期为III期，或者childCSeminLiverDis.1999;19:329–38.BCLC分期及治疗策略（1999年）

BCLC分期治疗目的一线/二线选择A期：早期HCC根治A1外科切除A2外科切除OLT/PEIA3OLT/PEIA4OLT/PEIB期：中期HCC姑息TACE/TACC期：晚期HCC姑息新药D期：终末期HCC对症支持治疗SeminLiverDis.1999;19:329–38.早期HCC切除术后独立预后因子的确定变量值中位生存时间（月）P值评估77例患者术前变量胆红素（mg/dl)<1910.03≥130临床相关门脉高压*无940.002有30评估43例患者术前血流动力学变量肝静脉压力梯度（mmHg)<10800.014≥106977例行手术切除的伴有肝硬化早期HCC患者，预后因子的多因素分析*表现为食管静脉曲张，脾大且血小板计数小于100/mm3,或者HVPG≥10mmHgHepatology1998;28:340ASeminLiverDis.1999;19:329–38早期HCC行手术切除的预后分层预后好：无门脉高压，胆红素正常，5年生存率74%预后中等：有门脉高压，胆红素正常，5年生存率50%预后差：有门脉高压，胆红素升高，5年生存率25%早期HCC行OLT的生存率符合米兰标准*的肝移植术后，5年生存率达75%Hepatology1998;27：1572-1577早期HCC行PEI治疗的生存率PEI治疗的100例HCC患者（单个肿瘤），1年，3年，5年的生存率分别为87%，50%和27%3肿瘤大小是肿瘤反应的最佳预测因子1，2

当肿瘤小于3cm时，PEI治疗后完全缓解率可达80-90%肿瘤大于3cm或者多个肿瘤，PEI完全缓解率明显下降，复发风险增加其它消融治疗方式缺乏研究证据41.Hepatology1992;16:353-3572.Cancer1996;77:1792-17963.Hepatology1998;28:340A4.SeminLiverDis.1999;19:3不可手术切除HCC独立预后因子的确定变量患者数目中位生存时间（月）P症状有254.90.046无7723.7PS评分05634.10.01711386.0283.3门脉癌栓有242.70.0013无7824.4肝外转移有63.30.048无9619.5102例未治疗的不可手术HCC患者预后因子的多变量分析Hepatology1999;29:62-67102例未治疗的不可手术切除HCC

患者的生存率及预后分层1年生存率2年生存率3年生存率总体人群N=10254%40%28%多结节，无症状患者，PS080%65%50%有症状，肝外转移，血管侵犯,PS1-229%16%8%Hepatology1999;29:62-67终末期HCC的预后终末期HCC的重要预后因子是PS评分及Okuda分期PS评分为3-4分及OkudaIII期的患者被认为是终末期，预后非常差终末期患者不纳入随机对照研究，不能从新药研究中得到生存获益SeminLiverDis.1999;19:329–38.1999年版BCLC分期及治疗策略的特点BCLC分期建立在几个队列研究和随机对照研究的基础上由几个研究得出的独立预后因子组成的分期系统，综合了肿瘤大小、数目及侵犯，Okuda分期和Child-pugh分级把HCC分为四期，不单是肿瘤的分期，还提供了不同患者的治疗选择早期（BCLCA期）患者根据是否存在门脉高压和胆红素是否升高细分为A1-A4

BCLC分期系统与治疗策略（2005年）

PEI/RF0期

PST0,Child–PughA级极早期（0）

1HCC<2cm

早期(A)1个HCC或3个结节

<3cm，PST0晚期(C)

门脉侵犯，

N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE手术切除对症治疗根治疗法随机对照研究相关疾病有无3个结节≤3cm升高正常1个HCC门脉压力/胆红素D期

PST>2,Child–PughC级HCC中期(B)多结节，

PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B级新药.Hepatology.2005Nov;42(5):1208-36.2005年版BCLC分期的变化不再考虑Okuda分期增加极早期（BCLC0期）取消早期（BCLCA）的亚分期，但仍然根据肿瘤大小、数目及相关疾病等因素推荐不同根治疗法早期根治治疗方法增加RFATACE成为中期（BCLCB）HCC的首选治疗方式晚期（BCLCC）HCC建议参加新药的II期研究或者随机对照研究Hepatology.2005Nov;42(5):1208-36.2005年BCLC分期更新的循证医学证据对于单个肿瘤小于2cm且肝功能为child-pughA的患者，行手术切除治愈的可能性非常高，5年生存率理论上达100%1

因此，增加了极早期的分期早期增加RFA治疗选择是基于：

-肿瘤小于2cm时，RFA与PEI的疗效相似2，3

-肿瘤大于2cm时，RFA的疗效优于PEI，随机对照研究显示RFA的疾病控制率更高，进而改善生存2，3，4，5TACE治疗不可手术切除HCC的Meta分析显示TACE可以改善不可手术患者的2年生存率61.Hepatology.2005Nov;42(5):1208-36.2.Radiology1999;210(3):655-661.3.Radiology2003;228(1):235-240.4.Gastroenterology2004;127(6):1714-17235.Gastroenterology2005;129(1):122-130.6.Hepatology2003;37:429–42TACE治疗不可手术切除HCC的Meta分析24

0.01 0.1 0.5 1 2 10 100*Pvaluerefertocumulativemeta-analysisoffivestudies.

LlovetJMetal.Hepatology2003;37:429–42.OR=0.53

[95%CI,0.32–0.89];

p=0.017*

Heterogeneityp=0.14Linetal,1988

63GRETCH,1995 96Bruixetal,1998 80Pelletieretal,1998 73

Overall 503

Favourstreatment Favourscontrol研究

患者数目 Oddsratio(95%CI)

2年生存率Loetal,2002 79Llovetetal,2002 1122003年一项纳入6项随机对照研究，共503例患者的meta分析结果显示：TACE较对症支持治疗可改善患者2年生存率。基于此研究，TACE成为中期HCC的首选治疗

BCLC分期系统与治疗策略（2010）

PEI/RF0期

PST0,Child–PughA级极早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1个HCC或3个结节

<3cm，PST0晚期(C)

门脉侵犯，

N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE手术切除对症治疗根治疗法非根治疗法相关疾病有无3个结节≤3cm升高正常1个HCC门脉压力/胆红素D期

PST>2,Child–PughC级HCC中期(B)多结节，

PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B级索拉非尼FornerA,etal.SeminLiverDis.2010;30:61-74.EASL,etal..JHepatol.2012Apr;56(4):908-43.BruixJ,etal.2011;53(3):1020-2.VerslypeC,etal.AnnOncol.2012;23Suppl7:vii41-8.2010年BCLC分期的变化及循证医学证据最主要的变化：

索拉非尼成为晚期（BCLCC）期HCC的标准治疗循证医学证据：

Sharp和Orential研究FornerA,etal.SeminLiverDis.2010;30:61-74.索拉非尼治疗晚期HCC的大型临床研究研究

SHARP研究1索拉非尼治疗晚期HCC的全球III期随机、安慰剂对照临床试验索拉非尼治疗晚期HCC的亚太地区III期随机、安慰剂对照临床试验Oriental研究2Oriental研究的患者来自亚太地区23个中心：中国大陆（占2/3）、台湾、韩国1.NEnglJMed2008;359:378-90.2.LancetOncol2009;10(1):25-34.1:1随机化(n=602)索拉非尼

400mgbid

(n=299)安慰剂

(n=303)入组标准晚期HCC（BCLCB&C）Child–PughAECOGPS0–2无系统治疗史分层

地域ECOGPS(0vs1–2)MVI/EHS(有/无)主要终点总生存期至症状进展时间次要终点至疾病进展时间疾病控制率安全性ECOGPS=东部肿瘤协作组体能状态评分MVI=大血管侵润

EHS=肝外转移

LlovetJM,etal.NEnglJMed.2008;359:378-90全球III期SHARP研究－循证级别1A总生存时间OS显著延长*有统计学意义的O’Brien–Fleming检验水准界值为P=0.0077；CI=可信区间总体生存率时间（周）1.000.750.500.250 08 16 24 32 40 485664 72 80索拉非尼中位生存时间：10.7月(95%CI:40.9,57.9)安慰剂中位生存时间：7.9月(95%CI:29.4,39.4)风险比HR:0.69

(95%CI:0.55,0.87)

P=0.00058*LlovetJM,etal.NEnglJMed.2008;359:378-902:1随机化(n=226)索拉非尼

400mgbid

(n=150)安慰剂

(n=76)入组标准晚期HCC（BCLCB&C）Child–PughAECOGPS0–2无系统治疗史分层

地域ECOGPS(0vs1–2)MVI/EHS(有/无)疗效评价终点总生存期至症状进展时间至疾病进展时间疾病控制率安全性ECOGPS=东部肿瘤协作组体能状态评分MVI=大血管侵润

EHS=肝外转移

亚太III期Oriental研究－循证级别1A患者来自亚太地区23个中心：中国大陆（占2/3）、台湾、韩国ChengAL,etal.LacnetOncoligy.2009;10:25-34总生存时间OS显著延长

ChengA,etal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL0.250.500.751.0000248101214162022618生存率入组时间（月）风险比

HR:0.6895%CI:0.50-0.93P=0.014索拉非尼

中位生存时间:6.5月

(95%CI:5.6-7.6)安慰剂

中位生存时间:4.2月

(95%CI:3.7-5.5)索拉非尼显著延长OS及TTPORIENTAL研究SHARP研究OS的风险比P值OS延长百分比0.68(0.50,0.93)0.69(0.55,0.87)0.01447％<0.00144％TTP的风险比P值TTP延长百分比0.57(0.42,0.79)0.58(0.45,0.74)<0.00174％<0.00173％两个研究结果的高度一致性，验证了索拉非尼疗效的可重复性和可靠性基于两个大型循证医学研究结果

索拉非尼已成为

晚期肝癌治疗的标准药物B1-B4亚分期及对应治疗策略（2012）B1B2B3B4Child–Pugh评分5–75/678/9*超出米兰标准并处在‘upto7’***范围内未超出超出超出无论是否超出ECOGPS评分0000/1门静脉癌栓无无无无首先采用的治疗策略TACETACE或经动脉放疗性栓塞（TARE）–支持治疗备选策略肝移植TACE+消融术索拉非尼参加临床试验TACE索拉非尼肝移植***伴有严重/难治性腹水和/或黄疸

**条件是处在’upto7’标准内且ECOGPS=0***‘Upto7’标准：瘤体数+最大瘤体直径≤7，可用于识别肝移植后生存较好患者34BolondiL,etal.SeminLiverDis2012;32:348–3596项TACE研究：获益程度不同EASL指南推荐肝癌中期患者接受TACE治疗的研究依据1：1.LlovetJM,etal.Hepatology.2003;37:429–442.2.BruixJ,ShermanM,etal.Hepatology.2011;53(3):1020–1022.3.LoCM,etal.Hepatology.2002;35(5):1164–1171.研究患者数OR(95%CI)2年生存Linetal,198863GRETCH,199596Bruixetal,199880Pelletieretal,199873Loetal,200279Llovetetal,2002112总和503 0.01 0.1 0.5 1 2 10 100

TACE好

支持疗法好OR=0.53

[95%CI,0.32–0.89];

P=0.017a

不一致性

P=0.14aP值代表5个研究的累加荟萃分析各试验患者人群、结局评估方法以及TACE方案有许多不一致！本荟萃分析中只有两个研究明确显示TACE（研究中为cTACE）的生存获益356项研究的入选标准不同地区题录N治疗方案n患者指征2年OS亚洲Linetal.(Gastroenterology,1988)63TAE(IvalonGelfoampowder/cubes)21未详述（80%为乙肝患者）25%TAEIV5-fluorouracil(1g/m2/5days)2120%IV5-fluorouracil2113%欧洲GRETCH(NEnglJMed,1995)96TACE(Gelfoam

particles,cisplatin[70mg])5091%患者肝硬化，且均为Child-PughA级；90%患者Okuda分级为I级38%保守治疗4626%欧洲Bruixetal.(HEPATOLOGY,1998)80TAE(Gelfoam)coils4080%患者肝癌为多癌灶或弥散型；Child-Pugh分级为5.8±0.749%保守治疗4073%患者肝癌为多癌灶或弥散型；Child-Pugh分级为6.0±1.150%欧洲Pelletieretal.(JHepatol,1998)73TACE(Gelfoam,cisplatin[2mg/kgl])tamoxifen3789%的患者肝硬化，其中76%患者为Child-PughA级；60%患者Okuda分级为I级24%Tamoxifen3626%亚洲Loetal.(HEPATOLOGY,2002)79TACE(1Gelfoam,cisplatin[maximum30mg])40两研究患者入组标准严格ChildPughAECOGPS0OkudaStage1多中心癌灶但无血管浸润无肝外转移无门静脉癌栓31%保守治疗3911%欧洲Llovetetal.(Lancet,2002)112TAE(Gelfoam)3750%TACE(Gelfoam,doxorubicin[25–75mg/m2])4063%保守治疗3527%差异不显著差异不显著差异不显著差异显著（p=0.002）TACE与保守治疗组间差异显著（p=0.009）差异不显著36BCLCB期患者

是一个临床特征混杂的人群B期限定了：无肝外转移(EHS)1ECOGPS：02无大血管侵犯2但在下面几个方面没有明确限定3：肿瘤负荷(病灶大小/数量)2–4肝功能(Child–PughA或B)2–4肝癌的病因3,4BCLCB期患者特征的异质性对患者的预后和治疗均有影响，所以EASL–EORTC指南建议将BCLCB期进一步细分51.FornerA,etal.SeminLiverDis.2010;30:61–74.2.BruixJ,ShermanM.Hepatology.2010..3.RaoulJL,etal.CancerTreatRev.2011;37:212–20.4.LlovetJM,etal.JNatlCancerInst.2008;100:698–711.5.EASL–EORTC.JHepatology.2012;56:908–43.37小结BCLC分期及治疗策略随着循证医学证据的增加不断更新早期患者可从根治性治疗中获益中期患者的首选治疗方式是TACE

索拉非尼是晚期患者的标准治疗随着研究的进展，BCLC分期及治疗策略进一步细分具有重要意义，需要更多前瞻性研究验证内容HCC分期现状BCLC分期及治疗策略的发展BCLC分期及治疗策略的优势CilloU,etal.JHepatol.2006;44:723-31.BCLC分期的前瞻性验证

这项来自意大利的研究显示：与其它分期比较，BCLC分期判断预后分层更准确单变量模型

(n=195)线性趋势

2testLHR2test

(pvalue)AICOkuda3.988.87(0.0118)933.06CLIP4.177.83(0.0979)938.10UNOS-TNM20.0328.31(0.0000)915.62JIS12.4515.77(0.0013)928.16BCLC43.0157.94(0.0000)885.98多变量模型

(n=195)Log-likelihoodLHR2test

(pvalue)AICFullmodel434.80–899.60RemovingOkuda436.292.97(0.2258)898.58RemovingCLIP436.363.11(0.5385)894.72RemovingUNOS-TNM437.475.32(0.1494)898.94RemovingJIS435.431.26(0.7386)896.86RemovingBCLC449.9248.90(0.0000)923.84在195例HCC患者中评估BCLC分期外部验证BCLC分期及与其它分期系统的比较

1在该美国人群中，与其它分期比较，BCLC分期是最佳的预后分层

方法2ModelDiscriminatory

abilitylinear

trendX2HomogeneityLRX2testAkaikeinformationcri