替加环素在多重耐药时代的应用培训课件

替加环素在多重耐药时代的应用替加环素在多重耐药时代的应用1（优选）替加环素在多重耐药时代的应用（优选）替加环素在多重耐药时代的应用21.KollefMH,etal.Chest.1998;113:412-20.2.KollefMH,etal.Chest.1999;115:462-74.重症感染初始不适当抗菌治疗将导致病死率显著提高42.017.7P<0.001

危重患者

2病死率(%)60.833.3010203040506070P<0.001呼吸机相关性肺炎1(71/169)(86/486)(31/51)(17/51)不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗31.KollefMH,etal.Chest.19重症感染需要及时有效治疗Delayintreatment(hours)fromhypotensiononsettoeffectiveantimicrobialtherapySurvivial(%)Eachhourofdelaycarries7.6%reductioninsurvivalKumaretal.CritCareMed2006;34:1589-1596.2154patientswithsepticshock78.9%goteffectiveantimicrobialtherapy重症感染需要及时有效治疗Delayintreatment4恰当的初始抗感染治疗合适的抗菌药物选择Matchesantibioticsensitivitiesoftheorganismtotheantibioticused（所选的抗菌药物对病原菌敏感）正确的时机、剂量和给药途径--确保感染部位达到有效浓度Chooseanappropriateinitialantibiotictherapy(起始治疗恰当）Useoptimaldosing(PDprofiling)（合适的剂量，PK/PD）----MICSelectcorrectrouteofadministrationtoensureantibioticpenetrationatsiteofinfection（合适给药途径）ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.5恰当的初始抗感染治疗合适的抗菌药物选择ATS/IDSAGu抗菌药物耐药性造成不恰当治疗耐药性越高不恰当起始治疗比例越高AdaptedfromKollefMH.ClinInfectDis.2000;31(suppl4):S131–S138.不恰当治疗比例%010203040Acinetobacter

spp.PseudomonasaeruginosaS.aureusOtherKlebsiella

pneumoniae抗菌药物耐药性造成不恰当治疗耐药性越高不恰当起始治疗比例越高6MDR致病菌感染危害严重一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌感染对菌血症患者临床预后的影响患者百分比(%)MDR致病菌感染显著增加患者未充分治疗比例及死亡率P<0.001P=0.003P<0.001TamVHetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22MDR致病菌感染危害严重一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假7替加环素的上市多重耐药菌感染的治疗带来的变化

1、为部分无药可用的细菌感染提供了有效治疗药物2、为多重耐药菌混合感染提供了更有效的药物3、为脏器功能患者提供了高安全性药物替加环素的上市多重耐药菌感染的治疗带来的变化8替加环素广谱覆盖

G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体6.GilbertDN,etal.热病.40版,2011.9.杨青等.中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345.10.HuF.etal.JMedMicrobiol.2011.G+菌G-菌非典型病原体厌氧菌MRSAVRE†其他G+菌产ESBL细菌CR-ABCRE铜绿假单胞菌*其他G-菌替加环素糖肽类碳青霉烯类x√√√√√√√√√√√√√√√√√xxxxxxxxxxxxMRSA:甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱β内酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；CRE:耐碳青霉烯肠杆菌#：不包含真菌；√：具有抗菌活性，临床敏感率＞60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率＜30%；*：替加环素对G-菌中铜绿假单胞菌天然耐药；†：部分基因型的VRE对替考拉宁敏感11.StephenP.Hawser,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:288–294.12.MichaelJ.Dowzickya,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2011;37:562-566.13.Ting-tingQuetal.JournalofClinicalMicrobiology.2009;47(12):4194-4196.替加环素广谱覆盖

G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体6.9IsolateTZPCAZETPIPMMEMCPS2/1LEVTGCCST10>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=81111>=128>=64>=8>=16>=3296>=810.2513>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2514>=12816>=8>=16>=32>=256>=80.750.2515>=12832>=8>=16>=32>=256>=80.750.2516>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2521>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.25636416>=841.52440.50.3876>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.577>=12816>=88448110.3878>=128>=64>=8>=16832>=80.50.3879>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.3880>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.581>=1288>=8>=16>=32>=256420.590>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=820.7591>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2592>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.2593>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.1996>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.38142>=128>=64>=8>=16832>=80.750.38151>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.38152>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.25153>=12816>=84>=32>=256410.251576416>=844>=256>=820.75158>=128>=64>=8>=168>=25610.190.125159>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.526株产KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg/L）10IsolateTZPCAZETPIPMMEMCPS2/1LE多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率

菌种鲍曼不动杆菌（784株）其它不动杆菌（25株）药物MIC范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)MIC范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)舒巴坦0.062->2561664———0.062-320.532———亚安培南0.5-25616640.031-2560.12512884.00.016.0美罗培南0.031-12816640.031-1280.1256484.00.016.0米诺环素0631-0.50.0620.250.00.00.0替加环素0.125-162482.731-40.5296.04.00.0多粘菌素0.062->2561199.1—0.90.062-41292.0—8.0替加环素按照美国FDA折点判定（敏感：≤2mg/L；耐药≥8mg/L）李耘,吕媛,等。卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)2009-2010年监测报告多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率

菌种鲍曼不动杆11替加环素在多重耐药时代的应用培训课件12替加环素肝肾安全性好约有59%*通过胆汁/粪便排泄消除33%*经尿液排泄*：8%经其他途径排泄天解®肝肾双通道排泄，安全性好肾脏安全性良好，肾功能不全及血液透析患者无需调整剂量肝脏安全性良好，轻中度肝功能损害患者无需调整剂量老年患者无需调整剂量替加环素肝肾安全性好约有59%*通过胆汁/粪便排泄消除33%135．自助无人员服务（3）如果以文字表示的数值与以数字表示的数值不一致，以文字为准修正数字。⑤选择好药商，必须针对各条款签订协议（附家庭财产担保），并进行公证。１、新增资料：单击【+】，系统会在主窗口中增加一个编辑行，然后在空白编辑框中录入或单击下拉按钮从列表中选择相应的数据即可，单击【保存】按钮将新增加的基础资料存入数据库中。5.7按规定认真填写各项记录，做到资料齐全，数据准确，不得弄虚作假。35.1最终审查的对象是招标项目的中标候选人，即意向授予合同的投标人。3、不合格气瓶处理制度产品的多元化，对达到顾客满意具有重要的意义。同样道理，单一的服务标准也不能满足所有的顾客。因此，要根据顾客需要对服务标准进行区隔划分。例如时下流行的足浴，师傅会询问顾客水的温度如何：顾客觉得烫就加点冷水，顾客觉得水冷就加点热水。这是提供差异化的服务。4.2.9本企业的安全生产责任制和安全生产规章的内容；3、给排水系统管线分布、供配电线路、液化石油气管线、自动消防报警系统分布图；1．抱怨是对服务人员的鞭策替加环素的目标治疗碳青霉烯类抗生素耐药革兰阴性菌感染治疗

1、碳青霉烯类抗生素肠杆菌科细菌2、碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌多重耐药菌混合感染治疗

1、MRSA+耐药阴性菌2、多种耐药阴性菌145．自助无人员服务替加环素的目标治疗碳青霉烯类抗生素耐药革兰15TheIncreasingResistanceRatesofCarbapenems

inEnterobacteriaceae

(CHINETProgram:CHINA2005-2012)EnterobacteriaceaeK.pneumoniae

15TheIncreasingResistanceRa15替加环素在多重耐药时代的应用培训课件16产KPC酶菌株的耐药性AGroupBGroupCGroup碳青霉烯类抗生素低度耐药

-单产KPC酶碳青霉烯类抗生素高度耐药

-产KPC酶

-合并膜孔蛋白缺失对所有常规抗菌药物耐药

-产KPC酶

-可与其它质粒介导的耐药基因同时存在，如qnr、OXA、ESBLs、AmpC、氨基糖苷甲基化酶基因等产KPC酶菌株的耐药性AGroupBGroupCGro17CRE菌株除对所有β内酰胺药物耐药之外，大多同时对氨基糖苷类、喹诺酮类药物耐药胡付品，2010，碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌的耐药机制及其所致医院感染控制研究18CRE菌株除对所有β内酰胺药物耐药之外，大多同时对氨基糖苷类CRE的抗生素治疗选择碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介）多粘菌素（Polymyxins）替加环素（Tigecycline）磷霉素（Fosfomycin）联合用药：利福平、酶抑制剂开发中新药：MK-7655、NXL104等19CRE的抗生素治疗选择碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介）19碳青霉烯类抗生素PK/PD参数20碳青霉烯类抗生素PK/PD参数202121IsolateTZPCAZETPIPMMEMCPS2/1LEVTGCCST10>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=81111>=128>=64>=8>=16>=3296>=810.2513>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2514>=12816>=8>=16>=32>=256>=80.750.2515>=12832>=8>=16>=32>=256>=80.750.2516>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2521>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.25636416>=841.52440.50.3876>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.577>=12816>=88448110.3878>=128>=64>=8>=16832>=80.50.3879>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.3880>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.581>=1288>=8>=16>=32>=256420.590>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=820.7591>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2592>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.2593>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.1996>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.38142>=128>=64>=8>=16832>=80.750.38151>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.38152>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.25153>=12816>=84>=32>=256410.251576416>=844>=256>=820.75158>=128>=64>=8>=168>=25610.190.125159>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.526株产KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg/L）22IsolateTZPCAZETPIPMMEMCPS2/1LESouhaS.Kanj,MayoClinProc.•March2011;86(3):250-259SouhaS.Kanj,MayoClinProc.23Hirsch等回顾分析15项有关产KPC菌株感染治疗研究报告（共含55位病人）结果：治疗方案成功率氨基糖苷类联合治疗75%多粘菌素联合治疗73%替加环素71%碳青霉烯单一治疗40%多粘菌素单一治疗14%ElizabethB.Hirsch,J.Antimicrob.Chemother.(2010)65(6):1119-1125.24Hirsch等回顾分析15项有关产KPC菌株感染治疗替加环素-PK/PD静脉应用替加环素100mg后1h，Cmax：0.85-1mg/LAUC0-∞半衰期：16－24hJournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,470–48025替加环素-PK/PD静脉应用替加环素100mg后1h，Cma如果保持以上念﹐不管怎样﹐在5S活动进行时﹐造成的效果相信是十分大的。（3）选择的诊所的作用：4、设备与构筑物检查、保养记录；A、直接进入县级医院，也可与县医药公司联合。向县医院、乡镇卫生院和诊所布货。4.2.1国家有关的法律法规政策及有关行业安全的规章制、规程、规范和标准；4.8.1安全生产法律法规健全生产基本知识，安全生产规章制度及劳动纪律；___________________________________________________________二、评标委员会21.1投标有效期自本招标文件规定的投标截止时间起开始生效，并在本标书第二章“前附表”中所规定的以日历天计算的时间内有效。投标有效期短于这个规定期限的投标将视为非实质性响应投标而予以拒绝。4、容器的使用管理节能清单中的计算机设备（台式计算机、便携式计算机和平板式微型计算机）、输入输出设备（激光打印机、针式打印机、液晶显示器）、制冷空调设备、镇流器、生活用电器（空调机、电热水器）、照明设备（普通照明用自镇流荧光灯、普通照明用双端荧光灯）、电视设备、视频监控设备、便器、水嘴等品目为政府强制采购的节能产品（具体品目在《节能产品政府采购清单》中以“★”标注）。其他品目为政府优先采购的节能产品。3、权利链条相关制约机制，建立管理对象之间相互制约的权利链条，造成相关机构、相关员工相互的自我约束机制。药品进入医院后，一般会通知各科室主任新到什么药，但医生一般不会接触我们的药品，此时做医生工作就是异常重要，具体对医生工作如下：治疗前替加环素MIC可预测临床疗效ClinicalInfectiousDiseases2008;46:567–7026如果保持以上念﹐不管怎样﹐在5S活动进行时﹐造成的效果相信是ClinicalInfectiousDiseases2008;46:567–70Pretherapyminimuminhibitoryconcentrationvaluesfortigecyclinepredictedclinicalsuccess.27ClinicalInfectiousDiseases2替加环素药代动力学特性—分布替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织根据临床研究观察(0.1至1.0μg/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%.PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.组织/组织液穿透率组织vs.血清AUC24比值部位/组织AUC0-12比值组织/血清胆囊a38倍23/14—结肠a2.3倍2.6/1.8—皮肤水疱液b比血浆低26%—1.6/2.18肺泡细胞b78倍—134/1.73上皮细胞衬液b比血浆高32%—2.28/1.73肺组织a8.6倍2.0/2.0—滑液b0.58倍0.3/0.3—骨a0.35倍0.4/0.3—患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注28替加环素药代动力学特性—分布替加环素的稳定状态分布容积约为5产KPC大肠埃希菌药敏阑尾炎术后肠漏的病人，氨曲南+依替米星3天，泰能16天29产KPC大肠埃希菌药敏阑尾炎术后肠漏的病人，氨曲南+依替米星IsolateTZPCAZETPIPMMEMCPS2/1LEVTGCCST10>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=81111>=128>=64>=8>=16>=3296>=810.2513>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2514>=12816>=8>=16>=32>=256>=80.750.2515>=12832>=8>=16>=32>=256>=80.750.2516>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2521>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.25636416>=841.52440.50.3876>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.577>=12816>=88448110.3878>=128>=64>=8>=16832>=80.50.3879>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.3880>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.581>=1288>=8>=16>=32>=256420.590>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=820.7591>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2592>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.2593>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.1996>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.38142>=128>=64>=8>=160.3832>=80.750.38151>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.38152>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.25153>=12816>=84>=32>=256410.251576416>=844>=256>=820.75158>=128>=64>=8>=168>=25610.190.125159>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.526株产KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg/L）IsolateTZPCAZETPIPMMEMCPS2/1LE30替加环素治疗CRE感染联合用药磷霉素氨基糖苷类氟喹诺酮类SMZco碳青霉烯类（少数情况）替加环素治疗CRE感染联合用药磷霉素31替加环素治疗广泛耐药肺克病例结果（25例）28天预后14天病原菌总计成活死亡总计清除未清除替加环素523532替加+磷霉素12931284替加+可乐必妥+丁卡431440替加+头孢吡肟211211替加+舒普深101101替加+美平110110总计2516925178替加环素治疗广泛耐药肺克病例结果（25例）28天预后32耐药性逐年增加-CRAB是21世纪的耐药哨兵事件，是21世纪的MRSA%year耐药性(CHINET数据；不动杆菌）耐药性逐年增加-CRAB是21世纪的耐药哨兵事%year耐药33药敏发现其大多为：

MDR、XDR和PDR药敏发现其大多为：

34耐药鲍曼不动杆菌命名：相互交流的基础MDRMultiDrugResistant（多重耐药）XDRExtensivelyDrugResistant(广泛耐药)PDRPanDrugResistant(全耐药)

MatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122

1-2种敏感（粘菌素和替加环素）能得到的、有潜在抗菌活性的药物均耐药

≥3类耐药头孢菌素

碳青霉烯（抗假单胞菌活性）酶抑制剂复合剂

氟喹诺酮

氨基糖苷耐药鲍曼不动杆菌命名：相互交流的基础MDRMultiDru35不动杆菌感染的药物选择舒巴坦及含舒巴坦的β内酰胺类抗生素的复合制剂碳青霉烯类抗生素多粘菌素替加环素四环素类抗菌药物氨基糖苷类抗生素其他（磷霉素等）不动杆菌感染的药物选择舒巴坦及含舒巴坦的β内酰胺类抗生素的复36MDR/XDR不动杆菌--联合方案病原菌治疗方案主体联合用药XDR-AB以舒巴坦为主米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一以多粘菌素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一以替加环素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹诺酮类，其中之一MDR-AB根据药敏选用舒巴坦制剂或碳青霉烯类，可以联合使用氨基糖苷类或者氟喹诺酮类中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志2012,92(2):76-85MDR/XDR不动杆菌--联合方案病原菌治疗方案主体联合用药37多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率

菌种鲍曼不动杆菌（784株）其它不动杆菌（25株）药物MIC范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)MIC范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)舒巴坦0.062->2561664———0.062-320.532———亚安培南0.5-25616640.031-2560.12512884.00.016.0美罗培南0.031-12816640.031-1280.1256484.00.016.0米诺环素0631-0.50.0620.250.00.00.0替加环素0.125-162482.731-40.5296.04.00.0多粘菌素0.062->2561199.1—0.90.062-41292.0—8.0替加环素按照美国FDA折点判定（敏感：≤2mg/L；耐药≥8mg/L）李耘,吕媛,等。卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)2009-2010年监测报告多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率

菌种鲍曼不动杆385.8严格执行交接班制度，不迟到、不早退、不脱岗、不串岗。该类窗口主要指地区、(往来)单位类别、商品类别及会计科目等资料中要求进行数据分级的编辑窗口。单击左边树状窗口中的类别，然后就可以在右边列表状窗口中对该类所属的基础资料进行编辑操作。2.2叙述统计方法：指统计工作的初步阶段。主要运用搜集和显示这两种方法，目的在于描述事物观测结果；2、为使投标人有足够的时间按照招标文件的修改要求考虑修正投标文件，招标代理机构可酌情推迟投标的截止日期和开标日期，并将此变更通知上述每一潜在投标人。按国家有关规定，必须参加由地方安全生产监督管理部门及其它具备培训考核资格部门或机构举办的安全生产培训，并经考核合格后，有安全生产监督管理部门或法律法规规定的有关主管部门颁发的安全资格证书，并持证上岗。25．通知（2）组织机构代码证副本复印件（加盖鲜章）。2）供应商提供的以上资格证明材料为复印件的均应加盖公章。20.4未按规定提交投标保证金的投标，将被视为非实质性响应投标而予以拒绝。6.5不同压力等级的管线应进行标识、区分。8.5竞争性磋商响应人以电报、电话、传真形式竞争性磋商响应的，采购代理机构概不接受。31.3符合性检查是依据招标文件的规定，从投标文件的有效性、完整性和对招标文件的响应程度进行审查，以确定是否对招标文件的实质性要求作出响应。替加环素联合用药CRAB感染治疗：舒巴坦或舒巴坦制剂氨基糖苷类氟喹诺酮类SMZco5.8严格执行交接班制度，不迟到、不早退、不脱岗、不串岗。替39替加环素治疗广泛耐药不动病例结果（19例）14天病原菌28天预后总计清除未清除存活死亡替加环素41322替加环素+阿米卡星64242替加环素+磷霉素32121替加环素+舒普深60624总计19712109替加环素治疗广泛耐药不动病例结果（19例）14天病原菌28天40嗜麦芽寡氧单胞菌感染治疗药物磺胺甲噁唑-甲氧苄啶β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂（头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸）氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）四环素类（米诺环素、多西环素）甘氨酰环素类（替加环素-天解）黏菌素嗜麦芽寡氧单胞菌感染治疗药物磺胺甲噁唑-甲氧苄啶41替加环素体外具有高度抗菌活性，MIC50和MIC90分别为0.5-2mg/L和1-4mg/L，但临床经验有限首剂100mg，之后50mgq12h主要不良反应为胃肠道反应及肝功能异常替加环素体外具有高度抗菌活性，MIC50和MIC90分别为042替加环素：时间依赖性,长PAE抗菌药物类别PK/PD参数药物时间依赖性(短PAE)T>MICβ-内酰胺类、红霉素、克林霉素时间依赖性(长PAE)AUC/MIC替加环素、万古霉素、阿奇霉素噁唑烷酮类、四环素类、氟康唑浓度依赖性AUC/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮、甲硝唑、两性霉素替加环素：时间依赖性,长PAE抗菌药物类别PK/PD参数43替加环素线性药代动力学特性MuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:220-229.44替加环素线性药代动力学特性MuralidharanG,eHAP2000研究设计方案研究目的：观察与评价高剂量替加环素对比亚胺培南治疗HAP(含VAP)疗效与安全性研究设计：前瞻，双盲，随机，对照，多中心研究。105例替加环素75mgQ12h

1:1随机分组亚胺培南1gQ8h14天给药方案：替加环素75mgBID；替加环素100mgBID；亚胺培南1gQ8h替加环素组怀疑绿脓杆菌加用头孢他啶，泰能组怀疑MRSA加用万古霉素首要终点为CE(临床可评估)人群临床反应率本研究尚未最终结束，仍在继续入组阶段ECCMID2012Apr.2nd，替加环素100mgQ12h

HAP2000研究设计方案研究目的：观察与评价高剂量替加环素45三种方案临床反应率对照ECCMID2012Apr.2nd，每天6支，高剂量泰能三种方案临床反应率对照ECCMID2012Apr.2n46三种方案死亡病例数比较ECCMID2012Apr.2nd，三种方案死亡病例数比较ECCMID2012Apr.2n47三种方案严重AE的比较ECCMID2012Apr.2nd，严重AE(副反应)包括sepsis/septicshock三种方案严重AE的比较ECCMID2012Apr.2n48替加环素在多重耐药时代的应用替加环素在多重耐药时代的应用49（优选）替加环素在多重耐药时代的应用（优选）替加环素在多重耐药时代的应用501.KollefMH,etal.Chest.1998;113:412-20.2.KollefMH,etal.Chest.1999;115:462-74.重症感染初始不适当抗菌治疗将导致病死率显著提高42.017.7P<0.001

危重患者

2病死率(%)60.833.3010203040506070P<0.001呼吸机相关性肺炎1(71/169)(86/486)(31/51)(17/51)不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗511.KollefMH,etal.Chest.19重症感染需要及时有效治疗Delayintreatment(hours)fromhypotensiononsettoeffectiveantimicrobialtherapySurvivial(%)Eachhourofdelaycarries7.6%reductioninsurvivalKumaretal.CritCareMed2006;34:1589-1596.2154patientswithsepticshock78.9%goteffectiveantimicrobialtherapy重症感染需要及时有效治疗Delayintreatment52恰当的初始抗感染治疗合适的抗菌药物选择Matchesantibioticsensitivitiesoftheorganismtotheantibioticused（所选的抗菌药物对病原菌敏感）正确的时机、剂量和给药途径--确保感染部位达到有效浓度Chooseanappropriateinitialantibiotictherapy(起始治疗恰当）Useoptimaldosing(PDprofiling)（合适的剂量，PK/PD）----MICSelectcorrectrouteofadministrationtoensureantibioticpenetrationatsiteofinfection（合适给药途径）ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.53恰当的初始抗感染治疗合适的抗菌药物选择ATS/IDSAGu抗菌药物耐药性造成不恰当治疗耐药性越高不恰当起始治疗比例越高AdaptedfromKollefMH.ClinInfectDis.2000;31(suppl4):S131–S138.不恰当治疗比例%010203040Acinetobacter

spp.PseudomonasaeruginosaS.aureusOtherKlebsiella

pneumoniae抗菌药物耐药性造成不恰当治疗耐药性越高不恰当起始治疗比例越高54MDR致病菌感染危害严重一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌感染对菌血症患者临床预后的影响患者百分比(%)MDR致病菌感染显著增加患者未充分治疗比例及死亡率P<0.001P=0.003P<0.001TamVHetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22MDR致病菌感染危害严重一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假55替加环素的上市多重耐药菌感染的治疗带来的变化

1、为部分无药可用的细菌感染提供了有效治疗药物2、为多重耐药菌混合感染提供了更有效的药物3、为脏器功能患者提供了高安全性药物替加环素的上市多重耐药菌感染的治疗带来的变化56替加环素广谱覆盖

G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体6.GilbertDN,etal.热病.40版,2011.9.杨青等.中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345.10.HuF.etal.JMedMicrobiol.2011.G+菌G-菌非典型病原体厌氧菌MRSAVRE†其他G+菌产ESBL细菌CR-ABCRE铜绿假单胞菌*其他G-菌替加环素糖肽类碳青霉烯类x√√√√√√√√√√√√√√√√√xxxxxxxxxxxxMRSA:甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱β内酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；CRE:耐碳青霉烯肠杆菌#：不包含真菌；√：具有抗菌活性，临床敏感率＞60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率＜30%；*：替加环素对G-菌中铜绿假单胞菌天然耐药；†：部分基因型的VRE对替考拉宁敏感11.StephenP.Hawser,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:288–294.12.MichaelJ.Dowzickya,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2011;37:562-566.13.Ting-tingQuetal.JournalofClinicalMicrobiology.2009;47(12):4194-4196.替加环素广谱覆盖

G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体6.57IsolateTZPCAZETPIPMMEMCPS2/1LEVTGCCST10>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=81111>=128>=64>=8>=16>=3296>=810.2513>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2514>=12816>=8>=16>=32>=256>=80.750.2515>=12832>=8>=16>=32>=256>=80.750.2516>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2521>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.25636416>=841.52440.50.3876>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.577>=12816>=88448110.3878>=128>=64>=8>=16832>=80.50.3879>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.3880>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.581>=1288>=8>=16>=32>=256420.590>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=820.7591>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2592>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.2593>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.1996>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.38142>=128>=64>=8>=16832>=80.750.38151>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.38152>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.25153>=12816>=84>=32>=256410.251576416>=844>=256>=820.75158>=128>=64>=8>=168>=25610.190.125159>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.526株产KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg/L）58IsolateTZPCAZETPIPMMEMCPS2/1LE多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率

菌种鲍曼不动杆菌（784株）其它不动杆菌（25株）药物MIC范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)MIC范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)舒巴坦0.062->2561664———0.062-320.532———亚安培南0.5-25616640.031-2560.12512884.00.016.0美罗培南0.031-12816640.031-1280.1256484.00.016.0米诺环素0631-0.50.0620.250.00.00.0替加环素0.125-162482.731-40.5296.04.00.0多粘菌素0.062->2561199.1—0.90.062-41292.0—8.0替加环素按照美国FDA折点判定（敏感：≤2mg/L；耐药≥8mg/L）李耘,吕媛,等。卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)2009-2010年监测报告多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率

菌种鲍曼不动杆59替加环素在多重耐药时代的应用培训课件60替加环素肝肾安全性好约有59%*通过胆汁/粪便排泄消除33%*经尿液排泄*：8%经其他途径排泄天解®肝肾双通道排泄，安全性好肾脏安全性良好，肾功能不全及血液透析患者无需调整剂量肝脏安全性良好，轻中度肝功能损害患者无需调整剂量老年患者无需调整剂量替加环素肝肾安全性好约有59%*通过胆汁/粪便排泄消除33%615．自助无人员服务（3）如果以文字表示的数值与以数字表示的数值不一致，以文字为准修正数字。⑤选择好药商，必须针对各条款签订协议（附家庭财产担保），并进行公证。１、新增资料：单击【+】，系统会在主窗口中增加一个编辑行，然后在空白编辑框中录入或单击下拉按钮从列表中选择相应的数据即可，单击【保存】按钮将新增加的基础资料存入数据库中。5.7按规定认真填写各项记录，做到资料齐全，数据准确，不得弄虚作假。35.1最终审查的对象是招标项目的中标候选人，即意向授予合同的投标人。3、不合格气瓶处理制度产品的多元化，对达到顾客满意具有重要的意义。同样道理，单一的服务标准也不能满足所有的顾客。因此，要根据顾客需要对服务标准进行区隔划分。例如时下流行的足浴，师傅会询问顾客水的温度如何：顾客觉得烫就加点冷水，顾客觉得水冷就加点热水。这是提供差异化的服务。4.2.9本企业的安全生产责任制和安全生产规章的内容；3、给排水系统管线分布、供配电线路、液化石油气管线、自动消防报警系统分布图；1．抱怨是对服务人员的鞭策替加环素的目标治疗碳青霉烯类抗生素耐药革兰阴性菌感染治疗

1、碳青霉烯类抗生素肠杆菌科细菌2、碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌多重耐药菌混合感染治疗

1、MRSA+耐药阴性菌2、多种耐药阴性菌625．自助无人员服务替加环素的目标治疗碳青霉烯类抗生素耐药革兰63TheIncreasingResistanceRatesofCarbapenems

inEnterobacteriaceae

(CHINETProgram:CHINA2005-2012)EnterobacteriaceaeK.pneumoniae

15TheIncreasingResistanceRa63替加环素在多重耐药时代的应用培训课件64产KPC酶菌株的耐药性AGroupBGroupCGroup碳青霉烯类抗生素低度耐药

-单产KPC酶碳青霉烯类抗生素高度耐药

-产KPC酶

-合并膜孔蛋白缺失对所有常规抗菌药物耐药

-产KPC酶

-可与其它质粒介导的耐药基因同时存在，如qnr、OXA、ESBLs、AmpC、氨基糖苷甲基化酶基因等产KPC酶菌株的耐药性AGroupBGroupCGro65CRE菌株除对所有β内酰胺药物耐药之外，大多同时对氨基糖苷类、喹诺酮类药物耐药胡付品，2010，碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌的耐药机制及其所致医院感染控制研究66CRE菌株除对所有β内酰胺药物耐药之外，大多同时对氨基糖苷类CRE的抗生素治疗选择碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介）多粘菌素（Polymyxins）替加环素（Tigecycline）磷霉素（Fosfomycin）联合用药：利福平、酶抑制剂开发中新药：MK-7655、NXL104等67CRE的抗生素治疗选择碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介）19碳青霉烯类抗生素PK/PD参数68碳青霉烯类抗生素PK/PD参数206921IsolateTZPCAZETPIPMMEMCPS2/1LEVTGCCST10>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=81111>=128>=64>=8>=16>=3296>=810.2513>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2514>=12816>=8>=16>=32>=256>=80.750.2515>=12832>=8>=16>=32>=256>=80.750.2516>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2521>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.25636416>=841.52440.50.3876>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.577>=12816>=88448110.3878>=128>=64>=8>=16832>=80.50.3879>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.3880>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.581>=1288>=8>=16>=32>=256420.590>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=820.7591>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2592>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.2593>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.1996>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.38142>=128>=64>=8>=16832>=80.750.38151>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.38152>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.25153>=12816>=84>=32>=256410.251576416>=844>=256>=820.75158>=128>=64>=8>=168>=25610.190.125159>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.526株产KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg/L）70IsolateTZPCAZETPIPMMEMCPS2/1LESouhaS.Kanj,MayoClinProc.•March2011;86(3):250-259SouhaS.Kanj,MayoClinProc.71Hirsch等回顾分析15项有关产KPC菌株感染治疗研究报告（共含55位病人）结果：治疗方案成功率氨基糖苷类联合治疗75%多粘菌素联合治疗73%替加环素71%碳青霉烯单一治疗40%多粘菌素单一治疗14%ElizabethB.Hirsch,J.Antimicrob.Chemother.(2010)65(6):1119-1125.72Hirsch等回顾分析15项有关产KPC菌株感染治疗替加环素-PK/PD静脉应用替加环素100mg后1h，Cmax：0.85-1mg/LAUC0-∞半衰期：16－24hJournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,470–48073替加环素-PK/PD静脉应用替加环素100mg后1h，Cma如果保持以上念﹐不管怎样﹐在5S活动进行时﹐造成的效果相信是十分大的。（3）选择的诊所的作用：4、设备与构筑物检查、保养记录；A、直接进入县级医院，也可与县医药公司联合。向县医院、乡镇卫生院和诊所布货。4.2.1国家有关的法律法规政策及有关行业安全的规章制、规程、规范和标准；4.8.1安全生产法律法规健全生产基本知识，安全生产规章制度及劳动纪律；___________________________________________________________二、评标委员会21.1投标有效期自本招标文件规定的投标截止时间起开始生效，并在本标书第二章“前附表”中所规定的以日历天计算的时间内有效。投标有效期短于这个规定期限的投标将视为非实质性响应投标而予以拒绝。4、容器的使用管理节能清单中的计算机设备（台式计算机、便携式计算机和平板式微型计算机）、输入输出设备（激光打印机、针式打印机、液晶显示器）、制冷空调设备、镇流器、生活用电器（空调机、电热水器）、照明设备（普通照明用自镇流荧光灯、普通照明用双端荧光灯）、电视设备、视频监控设备、便器、水嘴等品目为政府强制采购的节能产品（具体品目在《节能产品政府采购清单》中以“★”标注）。其他品目为政府优先采购的节能产品。3、权利链条相关制约机制，建立管理对象之间相互制约的权利链条，造成相关机构、相关员工相互的自我约束机制。药品进入医院后，一般会通知各科室主任新到什么药，但医生一般不会接触我们的药品，此时做医生工作就是异常重要，具体对医生工作如下：治疗前替加环素MIC可预测临床疗效ClinicalInfectiousDiseases2008;46:567–7074如果保持以上念﹐不管怎样﹐在5S活动进行时﹐造成的效果相信是ClinicalInfectiousDiseases2008;46:567–70Pretherapyminimuminhibitoryconcentrationvaluesfortigecyclinepredictedclinicalsuccess.75ClinicalInfectiousDiseases2替加环素药代动力学特性—分布替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织根据临床研究观察(0.1至1.0μg/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%.PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.组织/组织液穿透率组织vs.血清AUC24比值部位/组织AUC0-12比值组织/血清胆囊a38倍23/14—结肠a2.3倍2.6/1.8—皮肤水疱液b比血浆低26%—1.6/2.18肺泡细胞b78倍—134/1.73上皮细胞衬液b比血浆高32%—2.28/1.73肺组织a8.6倍2.0/2.0—滑液b0.58倍0.3/0.3—骨a0.35倍0.4/0.3—患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注76替加环素药代动力学特性—分布替加环素的稳定状态分布容积约为5产KPC大肠埃希菌药敏阑尾炎术后肠漏的病人，氨曲南+依替米星3天，泰能16天77产KPC大肠埃希菌药敏阑尾炎术后肠漏的病人，氨曲南+依替米星IsolateTZPCAZETPIPMMEMCPS2/1LEVTGCCST10>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=81111>=128>=64>=8>=16>=3296>=810.2513>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2514>=12816>=8>=16>=32>=256>=80.750.2515>=12832>=8>=16>=32>=256>=80.750.2516>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2521>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.25636416>=841.52440.50.3876>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.577>=12816>=88448110.3878>=128>=64>=8>=16832>=80.50.3879>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.3880>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.581>=1288>=8>=16>=32>=256420.590>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=820.7591>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2592>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.2593>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.1996>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.38142>=128>=64>=8>=160.3832>=80.750.38151>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.38152>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.25153>=12816>=84>=32>=256410.251576416>=844>=256>=820.75158>=128>=64>=8>=168>=25610.190.125159>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.526株产KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg/L）IsolateTZPCAZETPIPMMEMCPS2/1LE78替加环素治疗CRE感染联合用药磷霉素氨基糖苷类氟喹诺酮类SMZco碳青霉烯类（少数情况）替加环素治疗CRE感染联合用药磷霉素79替加环素治疗广泛耐药肺克病例结果（25例）28天预后14天病原菌总计成活死亡总计清除未清除替加环素523532替加+磷霉素12931284替加+可乐必妥+丁卡431440替加+头孢吡肟211211替加+舒普深101101替加+美平110110总计2516925178替加环素治疗广泛耐药肺克病例结果（25例）28天预后80耐药性逐年增加-CRAB是21世纪的耐药哨兵事件，是21世纪的MRSA%year耐药性(CHINET数据；不动杆菌）耐药性逐年增加-CRAB是21世纪的耐药哨兵事%year耐药81药敏发现其大多为：

MDR、XDR和PDR药敏发现其大多为：

82耐药鲍曼不动杆菌命名：相互交流的基础MDRMultiDrugResistant（多重耐药）XDRExtensivelyDrugResistant(广泛耐药)PDRPanDrugResistant(全耐药)

MatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122

1-2种敏感（粘菌素和替加环素）能得到的、有潜在抗菌活性的药物均耐药

≥3类耐药头孢菌素

碳青霉烯（抗假单胞菌活性）酶抑制剂复合剂

氟喹诺酮

氨基糖苷耐药鲍曼不动杆菌命名：相互交流的基础MDRMultiDru83不动杆菌感染的药物选择舒巴坦及含舒巴坦的β内酰胺类抗生素的复合制剂碳青霉烯类抗生素多粘菌素替加环素四环素类抗菌药物氨基糖苷类抗生素其他（磷霉素等）不动杆菌感染的药物选择舒巴坦及含舒巴坦的β内酰胺类抗生素的复84MDR/XDR不动杆菌--联合方案病原菌治疗方案主体联合用药XDR-AB以舒巴坦为主米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨