滤泡性淋巴瘤的规范化治疗课件

滤泡性淋巴瘤的规范化治疗P-MAR-2015.05-037ValidUntil2017.05专业资料，仅供医药卫生专业人士参考上海罗氏制药有限公司地址：上海市浦东新区龙东大道1100号FL概述预后指数一线治疗挽救治疗观察等待合并乙肝患者治疗概述滤泡性淋巴瘤(FL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中的一种常见类型流行病学西方占NHL22%~35%其他NHLFL我国占NHL8.1%~23.5%

沿海、经济发达地区发病率较高FL其他NHL形态学淋巴结肿块部分保留了滤泡生长的模式，是一组包含滤泡中心细胞(小裂细胞)、滤泡中心母细胞(大无裂细胞)的恶性淋巴细胞增生性疾病在镜下FL可合并弥漫性成分，可按照滤泡所占比例进行区分滤泡和弥漫混合型

(滤泡比例为25%~75%)滤泡为主型

(滤泡比例>75%)局灶滤泡型

(滤泡比例<25%)中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志2013;34(9):820-824.FL诊断时年龄分布/statistics/incidence1-2级FL的临床特征年龄：中位60岁1临床表现1无痛性缓慢的外周淋巴结肿大，部分患者可有淋巴结时大时小现象(WaxedandWaned)常侵犯骨髓B症状和LDH升高少见典型的免疫组化标记为CD20+、CD23+/-、CD10+、CD43-、Bcl-2+、Bcl-6+、CD5-、CCND1-，部分病例可以出现Bcl-2-或CD10-2遗传学异常可有Bcl-2重排2t(14;18)：85%1FreedmanA,etal.AmJHematol2014;89(4):429-36.中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志2013;34(9):820-824.滤泡性淋巴瘤WHO分级根据每高倍视野*(HP)中中心母细胞的数量将滤泡性淋巴瘤(FL)分为三级滤泡1级、2级、3a级临床表现为惰性，滤泡3b级为侵袭性中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志2013;34(9):820-824.DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.*高倍视野:10x目镜+40x物镜，总放大倍数为400倍WHO分级描述占NHL患者%*惰

性1级≤5个中心母细胞/高倍镜视野20-25%2级6~15个中心母细胞/高倍镜视野5-10%3a级>15个中心母细胞/高倍镜视野

仍保留少数中心细胞5%侵

袭

性3b级>15个中心母细胞/高倍镜视野

中心母细胞成片浸润，不见中心细胞*数据来自西方人群FL的生物学异质性SalaverriaI,etal.BestPractResClinHaematol2011;24(2):111-9.AnnArbor分期I期侵犯单个淋巴结区域或侵犯单个结外部位(IE)II期侵犯2个或2个以上淋巴结区域，在膈肌的同侧，可伴有同侧的局限性结外器官侵犯(IIE)III期膈肌上下淋巴结区域均有侵犯可伴有结外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS)IV期弥漫淋巴结外器官侵犯中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志2013;34(9):820-824.DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.所有分期，可分为AB亚组，A组为无症状，B组为原因不明的发热(>38oC)，盗汗，6个月内体重减少>10%，即B症状I、II期FL具有可治愈性局限期FL患者具有治愈可能一项回顾性分析评估106例I-II期1-2级FL患者接受放疗或放化疗的长期转归，中位随访12年，患者中位生存19年，10年OS率为75%，10年FFTF率为46%1一项FL患者的流行病学研究，统计了SEER数据库6568例I-II期1-2级FL患者的数据2GuadagnoloBA,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys2006;64:928-934.PughTJ,etal.Cancer2010;116:3843-3851.FFTF：无治疗失败；DDS：疾病特异性生存5年DDS10年DDS15年DDS20年DDS无放疗(n=4260)81665751放疗(n=2206)907968635年OS10年OS15年OS20年OS无放疗(n=4346)81624535放疗(n=2222)71483423滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI-1)一项国际性研究旨在收集大量FL患者的临床特征数据以探索FL的预后指标，共4167例来自27个中心或研究组的FL患者数据被纳入，生存者中位随访7.5年变量预后不良因素RR(95%CI)年龄60岁2.38(2.04-2.78)Annarbor分期III-IV2.00(1.56-2.58）淋巴结受累>41.39(1.18-1.64)血红蛋白水平<120g/L1.55(1.30-1.88)血清LDH水平>ULN1.50(1.27-1.77)1795例患者的Cox回归分析结果：组成FLIPI的5个预后因素LDH：乳酸脱氢酶；ULN：正常值上限Solal-CelignyP,etal.Blood2004;104:1258-1265.风险组风险因素患者(%)5年总生存率(%)10年总生存率(%)相对风险低危0-13690.670.71.0中危23777.650.92.3高危32752.535.54.3FLIPI-1的局限性回顾性研究1中位年龄56岁，年龄>60岁仅占37%，低于FL中位年龄2没有纳入其他新发现的预后因素1研究终点为OS，而对于预后的评估可能PFS更合适15个预后因素危险比不相同2来源于美罗华治疗时代前1FedericoM,etal.JClinOncol2009;27:4555-4562Solal-CelignyP,etal.Blood2004;104:1258-1265.滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI-2)F2研究：验证前瞻性的数据数据并加入FLIPI1未使用的预后参数是否能找到更准确的FL预后评分，研究以PFS作为研究终点2003年1月-2005年5月间新诊断为FL并接受抗淋巴瘤治疗的942例患者被纳入，中位随访38个月FedericoM,etal.JClinOncol2009;27:4555-4562滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI-2)与生存风险组风险因素患者

(%)3年PFS(%)5年PFS

(%)3年OS(%)5年OS

(%)低危02090.979.58998中危1-25369.351.27388高危3-52751.318.8577559%的患者接受了美罗华治疗，并进行PFS和OS评估1.00.2012243648601.00.201224364860时间(月)时间(月)OSPFS0(N=168)1-2(N=444)3-5(N=220)P<0.0001P<0.0001FedericoM,etal.JClinOncol2009;27:4555-4562.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-Hodgkin’sLymphomas,version5,2014.对于接受利妥昔单抗为基础的方案治疗的患者，FLIPI-2有助于对其进行预后评估FLIPI-1和FLIPI-2均可预测预后，但是这些指数评分尚未用于治疗方案的选择2FL预后因素FL国际预后指数(FLIPI)

强有力的预后判断工具GELF肿瘤负荷标准

由滤泡性淋巴瘤研究组(GELF)提出的一系列标准，符合其中一项即可视为肿瘤负荷较高，该标准在较大程度上与治疗指征一致其他FL预后因素高肿瘤负荷与OS减低相关一项前瞻性随机临床研究评估193例低肿瘤负荷FL患者接受口服烷化剂泼尼莫司汀(n=64)、干扰素α-2b(n=63)以及无初始治疗(n=66)三种治疗方案的结果，并与339例高肿瘤负荷的患者进行比较中位随访45个月，主要终点：OS；次要终点：FFTFBriceP,etal.JClinOncol1997;15:1110–1117.低负荷(n=193)高负荷(n=367)OS(%)020406080100012345678910时间(年)78%57%FL的一线治疗策略晚期患者的治疗（有治疗指征）M39021研究：R-CVPvsCVP治疗FL患者中位随访时间：53个月主要终点：TTF次要终点：TTP，反应率、总生存、反应时间、至下次抗淋巴瘤治疗时间、DFSM39021研究设计(R-CVPvsCVP)MarcusR,etal.JClinOncol2008;26:4579-4586.年龄18岁以上未经治疗的FLAnnArborIII/IV期ECOGPS≤2满足治疗指征R-CVP8个周期(n=1159)CVP8个周期(n=162)R分层：IPI评分(0/1vs2/3)专业资料，仅供医药卫生专业人士参考M39021研究证实利妥昔单抗联合CVP

治疗FL患者总有效率明显提高患者比例MarcusR,etal.Blood2005;105(4):1417-23.MarcusR,etal.JClinOncol2008;26:4579-4586.P<0.0001P<0.0001专业资料，仅供医药卫生专业人士参考M39021研究证实：利妥昔单抗联合CVP使FL

患者4年OS达到83%中位OS未达到，4年的OS已有显著性差异(P=0.0290)。MarcusR,etal.JClinOncol2008;26:4579-4586.专业资料，仅供医药卫生专业人士参考小结前瞻性研究已证实了利妥昔单抗联合化疗治疗晚期FL患者的ORR，TTP，OS获益专业资料，仅供医药卫生专业人士参考复发/难治FL的挽救治疗FL复发难治的高危因素挽救治疗目的及指南推荐挽救治疗的药物选择转化FL的治疗专业资料，仅供医药卫生专业人士参考利妥昔抵抗FLCD20表达的变化CD20在FL初始耐药、多次复发、疾病进展患者中明显降低HiroakiMiyoshi,etal.CancerScience专业资料，仅供医药卫生专业人士参考复发/难治FL的挽救治疗FL复发难治的高危因素挽救治疗目的及指南推荐挽救治疗的药物选择转化FL的治疗专业资料，仅供医药卫生专业人士参考FL患者：随着每一次的复发生存期的缩短JohnsonPW,etal.JClinOncol1995;13;140-147疾病阶段缓解率(%)中位缓解持续时间(月)中位生存

(年)缓解患者中位生存(年)诊断88319.29.6首次复发78134.64.9二次复发76133.53.5三次复发6861.21.2专业资料，仅供医药卫生专业人士参考早期治疗失败的患者预后更差FL2000研究中复发患者3年5年EFS50%26%OS72%52%LeGouilS,etal.Hematologica.2011;96(8):1128-1135.专业资料，仅供医药卫生专业人士参考挽救治疗方案的基本原则复发、难治性FL患者的标准治疗尚未完全统一挽救治疗方案的选择取决于：既往方案的疗效缓解时间患者年龄（65岁为Cut-off）身体状态复发时的病理类型治疗目标复发时再次病理学诊断：病变活检/粗针穿刺，排除转化中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志2013;34(9):820-824.专业资料，仅供医药卫生专业人士参考复发、难治FL挽救治疗的目的主要根据： -既往的治疗方案 -年龄、一般状况 -既往缓解的时间复发FL治疗的主要目的： -尽可能维持PFS -预防弥漫大B细胞淋巴瘤的转化 -尽可能降低治疗相关毒性专业资料，仅供医药卫生专业人士参考中国指南对复发难治FL挽救治疗的推荐中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版)挽救化疗方案可选的方案包括CHOP方案、氟达拉滨为基础的方案、CVP方案、放射免疫治疗等中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志2013;34(9):820-824.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-Hodgkin’sLymphomas,version5,2014.DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.NCCN指南：复发难治FL的治疗策略NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-Hodgkin’sLymphomas,version5,2014.疾病进展组织学转化为FL3级或DLBCL参照复发难治DLBCL治疗策略治疗指征符合临床试验标准有症状有终末器官损害风险淋巴瘤继发的血细胞减少巨块型病变持续进展无指征有指征观察PET-CT扫描二线治疗专业资料，仅供医药卫生专业人士参考ESMO指南：复发难治FL治疗的推荐根据肿瘤负荷以及治疗指征对患者分层肿瘤负荷低、无症状则采取观察等待挽救治疗的选择应根据既往治疗的疗效：早期复发（<12-24月），可选用非交叉耐药的方案治疗DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.低肿瘤负荷高肿瘤负荷I/II期III/IV期III/IV期

(<65岁)III/IV(>65岁)观察等待选择性使用姑息放疗其他免疫化疗：R-CVP选择性使用利妥昔单抗单药治疗根据一线治疗方案和缓解持续时间免疫化疗：R-CVPHDT后ASCT放射免疫治疗选择性异体干细胞移植根据一线治疗方案和缓解持续时间免疫化疗：R-CVP放射免疫治疗专业资料，仅供医药卫生专业人士参考复发/难治FL的挽救治疗FL复发难治的高危因素挽救治疗目的及指南推荐挽救治疗的药物选择转化FL的治疗专业资料，仅供医药卫生专业人士参考利妥昔单抗单药治疗复发FL患者一项多中心研究评估166例CD20+的复发低度恶性或FL接受利妥昔单抗375mg/m2每周×4次（D1,8,15,22）治疗的疗效患者中位年龄58岁（22-79），对初始治疗耐药或复发（<4次），可评估的进展性疾病，130例FL患者，既往治疗：97%化疗，25%放疗，14%骨髓或外周血干细胞移植McLaughlinP,etal.JClinOncol1998;16:2825-2833.研究结果：166例患者中，CR6%，ORR为48%中位随访11.8个月，151例可评估患者的mTTP为9.0个月，76例治疗缓解的患者mTTP为12.5个月专业资料，仅供医药卫生专业人士参考利妥昔单抗单药治疗复发FL患者不良事件主要为轻度1-2级，且主要在首次输注时发生，之后55%的患者未出现毒性事件McLaughlinP,etal.JClinOncol1998;16:2825-2833.专业资料，仅供医药卫生专业人士参考复发、难治FL挽救治疗的药物选择其他原则：Asrecommendationsof“GoodClinicalPractice,”itshouldbeaddedthat: (i)patientswhoreceivedrituximab6monthsorlessbeforerelapseareconsideredtreatmentresistantandthisdrugisthereforenotrecommendedforsalvagetreatment; (ii)nospecificchemotherapyoptionisrecommended,onlythefirst-linechemotherapyregimenusedshouldbeavoided; (iii)inpatientsover70yearswithimpairedrenalfunctionitisrecommendedtoavoidtheuseofpurineanalogs.专业资料，仅供医药卫生专业人士参考FL整体治疗策略-1一线的使用：一线使用蒽环类药物比烷化剂/nucleosideanalogs更能提高挽救治疗的获益（TheREFOLL）Inparticularitiscurrentlyunknownwhetheramoreaggressivetreatmentapproachearlyatdiagnosismaybepreferabletoamoreprogressiveapproachreservingaggressivetreatmentstothemoreadvancedstagesofthedisease.Itisalsopartiallyknownwhetherapretreatmentwithmonoclonalantibodiesorwithaspecificclassofcytostaticagentsmayhaveasignificantimpactontheresponseofthesameorofdifferentagentsgiveninsubsequentlinesoftreatment.专业资料，仅供医药卫生专业人士参考总结：复发/难治性FL复发、难治性FL患者的标准治疗目前尚未完全统一挽救治疗应根据既往方案的疗效、缓解时间、患者年龄、身体状态、复发时的病理类型和治疗目标合理选择含利妥昔单抗的治疗方案是复发/难治FL患者有效的治疗方法新的治疗药物具有治疗前景放射免疫治疗也是复发FL有效的治疗手段Auto-SCT治疗复发/难治FL患者可延长生存Allo-SCT需要严格选择患者专业资料，仅供医药卫生专业人士参考复发/难治FL的挽救治疗FL复发难治的高危因素挽救治疗目的及指南推荐挽救治疗的药物选择转化FL的治疗专业资料，仅供医药卫生专业人士参考转化型滤泡淋巴瘤的定义转化型淋巴瘤(TL)这一概念最早是由Gall和Mallory于1942年提出，随后Rappapor等于1956年详细描述了淋巴瘤的转化1目前对转化型滤泡淋巴瘤(t-FL)并无统一的定义，广泛认为是FL向DLBCL或Burkitt淋巴瘤等侵袭性淋巴瘤的组织学转化21,2级FL向3a级FL进展不认为是组织学转化2弥漫浸润淋巴结的大细胞比例升高且滤泡结构消失的组织学表现是定义转化的金标准3原瑞凤,黄梅.中华临床医师杂志2013;7(5):2152-2153.CarlottiE,WrenchD,MatthewsJ,etal.Blood.2009Apr9;113(15):3553-7.LossosIS,GascoyneRD.BestPractResClinHaematol2011;24(2):147-63.滤泡淋巴瘤发生转化的机制CarlottiE,WrenchD,MatthewsJ,etal.Blood.2009Apr9;113(15):3553-7.FL向DLCL转化的机制：祖细胞向FL或DLBCL的不同分化，或FL克隆向DLBCL的直接转化转化型滤泡淋巴瘤的发生率据文献报道20％-70％的FL患者在整个临床过程中可以转化为其他更具侵袭性的淋巴瘤，其中以DLBCL最为常见1由于诊断t-FL方法学上的差异，各文献报道的t-FL发生率差异较大2近年文献报道的转化年风险为2％-3％，持续10-15年，以后转化风险逐渐下降2研究患者数检测转化发生率5年发生率10年发生率15年发生率Bastion19973220活检/细胞学/临床24%22%31%-Montoto20074186活检18%17%28%37%Al-Tourah20085600活检/临床28%-35%45%Conconi20126281活检13%13%15%26%Link20137631活检/临床9.5%10.7%--Bains20138237活检/临床14.3%9%18.5%-中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版)CasuloC,etal.Blood2015;125(1):40-47.BastionY,etal.JClinOncol1997;15:1587-94.MontotoS,etal.JClinOncol2007;25:2426-33.Al-TourahAJ,etal.JClinOncol2008;26:5165-9.ConconiA,etal.BrJHaematol.2012;157(2):188-196.LinkBK,etal.JClinOncol2013;31(26):3272-3278.BainsP,etal.AnnOncol.2013;24(2):428-432.滤泡性淋巴瘤转化的诊断中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版)CasuloC,etal.Blood2015;125(1):40-47.18F脱氧葡萄糖(FDG)-PET扫描结果中不均一的摄取、标准摄取值增高均可提示转化，但最终仍需病理活检加以证实1PET-CT扫描病理活检临床表现LDH突然升高与疾病发展不协调的进行性淋巴结肿大新的淋巴结累及新出现的B症状高钙血症病理学活检是t-FL诊断的金标准2病理学发现清除滤泡结构的大细胞数量升高表明了FL向高度恶性淋巴瘤的转化2t-FL的病理诊断FL转化为侵袭性淋巴瘤最常见的三种类型DLBCL介于DLBCL和Burkitt淋巴瘤之间的不能分类B细胞淋巴瘤伴有细微染色质的淋巴母细胞淋巴瘤LossosIS,GascoyneRD.BestPractResClinHaematol2011;24(2):147-63.t-FL的病理诊断LossosIS,GascoyneRD.BestPractResClinHaematol2011;24(2):147-63.病理检查对转化的追踪国内病例报道：FL转化介于Burkitt和DLBCL之间的恶性B细胞淋巴瘤CD20(+)BCL-2(+)BCL-6(+)Ki-67>90%(+)H&E低倍H&E高倍免疫组织化学：CD79a90%(+)、Ki-67>90%(+)、CD3散在(+)、CD20(+)、CD10(+)、BCL-2(+)、BCL-6(+)，荧光染色体原位杂交(FISH)检测结果：MYC/IgH重排(+)，Bcl-2/IgH重排(+)，Bcl-6(3q27)(+)张乐等.中国肿瘤临床2014;41(11):711-714.t-FL的分子发病机制VOLUME46|NUMBER2|FEBRUARY2014NatureGenetics专业资料，仅供医药卫生专业人士参考PET-CT的作用18FDG-PET是新诊断和复发NHL有效的分期手段，FDG摄取常用SUV评估PDF-PET的SUV值可用于区分惰性和侵袭性NHL，侵袭性NHL的摄取高于惰性NHL1一项回顾性分析报道33例经组织学证实转化的NHL患者，活检部位的SUV值为3-38(中位值:12)，55%的患者活检部位SUV值大于10，48%的患者SUV值>132另一项回顾性研究分析了临床疑似转化的28例惰性淋巴瘤，对于SUVmax≥14的患者，PET-CT检测的特异性为93.9%，敏感性为95.3%3BarringtonSF,etal.JClinOncol2014;32(27):3048-58.NoyA,etal.AnnOncol2009;20(3):508-12.Bodet-MilinC,etal.Haematologica2008;93(3):471-2.PET-CT的作用对于倾向于局限性病变的患者，PET扫描可能有助于确定隐匿的病变部位或是否有组织学转化PET不能代替可以对诊断进行验证的组织学检查；但是，如果有的部位有异常高FDG亲和性，那么这些部位最有可能发生了转化PET显示髂肌部位弥漫性的高摄取PET冠状面最大强度投影图像右髂肌CT引导下经皮肺穿刺活检发现大B细胞的增殖UniM,etal.IntJClinExpPathol2013;7(1):402-6.t-FL的临床诊断转化型FL的病理诊断具有一定的困难，当患者无法获得病理证实，但符合以下临床特征，也可临床诊断为t-FLCasuloC,etal.Blood2015;125(1):40-47.与疾病发展不协调的进行性淋巴结肿大1LDH突然升高2新出现的B症状4高钙血症(少见)5新的淋巴结累及3T-FL的临床诊断t-FL的临床诊断一项回顾性研究分析了1986-2001年BCCancerAgencyLymphoidCancerDatabase的600例新诊断的FL患者以评估患者发生的风险，患者通过活检确诊转化，如果活检不可行，则临床诊断转化中位随访111个月，170例(28%)患者诊断为转化，中位至转化时间为40个月，其中107例病理活检诊断，63例患者临床诊断，患者生存情况相似转化诊断标准诊断方法临床(n=63)病理(n=107)No%No%LDH升高34545349淋巴结快速生长62989891结外侵犯除BM46734239新出现的B症状17273230新出现的高钙血症4610.9Al-TourahAJ,etal.JClinOncol2008;26(32):5165-9.临床诊断须符合一下临床表现中的至少一项：LDH突然升高≥2ULN；临床或影像学发现与疾病发展不协调的局部淋巴结快速肿大；新的结外部(如肝，骨，肌肉，脑)侵犯；新的B症状；新发的高钙血症中位生存：16vs20个月t-FL的高危因素FLIPI以及IPI高评分是FL转化的可靠预测指标，FLIPI以及IPI评分系统的各临床因素也都与转化有关，包括年龄以及LDH1CasuloC,etal.Blood2015;125(1):40-47.MontotoS,etal.JClinOncol2007;25(17):2426-33.转化的不良预测因素HR95%CIP值FLIPI0.01

中危vs

低危1.40.7-2.7

高危vs低危2.41.3-4.5IPI：高危vs低危1.61.0-2.60.04一项回顾性研究分析了1972-1999年StBartholomew’sHospital诊断的325例FL患者评估转化的发生率以及临床表现。中位随访15年，88例患者活检证实为转化。研究对转化的危险因素进行单因素分析，结果显示FLIPI和IPI评分高的患者转化风险更高。2t-FL的预后虽然FL的病程可长达10年，但由惰性转化为侵袭性后预后情况不佳，大多研究报道转化后的中位生存在2.5-2年，且初始治疗后达CR的患者生存优于未达CR的患者其他与FL患者后OS更好有关的因素包括：局限期疾病，体能状态良好，LDH正常，无B症状，转化前未经治疗，复发次数少LossosIS,GascoyneRD.BestPractResClinHaematol2011;24(2):147-63.T-FL的治疗关于转化型FL的治疗，目前缺乏前瞻性随机临床研究，没有标准的治疗方案，主要的治疗方法包括：化疗：含利妥昔单抗的免疫化疗方案移植：自体干细胞移植异基因移植放射免疫治疗新药：来那度胺以及新靶点的抑制剂CasuloC,etal.Blood2015;125(1):40-47.含利妥昔单抗的免疫化疗方案

显著改善局限期t-FL患者生存局限期FL患者转化后接受含利妥昔单抗治疗方案显著改善患者PFS和OSBainsP,etal.AnnOncol2013;24(2):428-32.一项回顾性研究评估在BCCA接受(治愈性)放疗的237例局限期FL患者的转化风险以及转化后的生存。中位随访7.4年，共34例患者发生转化。其中29例患者接受治愈性治疗，包括R-CHOP(n=16)，非含利妥昔单抗方案(CHOP或CHOP样)(n=11)，二线方案(GDP或ICE联合HDC-ASCT)

(n=2)；另外5例患者接受姑息治疗。P<0.000013年PFS87%38.5%T-FL患者接受R-CHOP治疗总生存

与单纯DLBCL患者相似发生转化的FL患者接受R-CHOP治疗与单纯DLBCL患者接受R-CHOP治疗的OS相似LinkBK,etal.JClinOncol2013;31(26):3272-3278.一项前瞻性观察性研究评估利妥昔单抗时代FL患者中转化的发生率以及治疗结果，研究纳入631例新诊断的1-3a级FL患者，中位随访60个月，60例患者发生转化。转化后59%的患者接受R-CHOP或类似治疗，接受R-CHOP治疗的患者与接受R-CHOP治疗的DLBCL患者的OS相似。放射免疫治疗放射免疫疗法(RIT)指放射性同位素131I托西莫单抗(Bexxar）或90Y替伊莫单抗(Zevalin)与单克隆抗体结合的治疗手段，且耐受性良好，有望在转化型FL中应用对于转化型FL患者，RIT治疗后39%-71%的患者达到缓解，最多50%的患者可以达到CRKaminskiMS,etal.JClinOncol2001;19(19):3918-28.VoseJM,etal.JClinOncol2000;18:1316-23.DaviesAJ,etal.JClinOncol2004;22:1469-79.研究RIT

患者数缓解率CR/CRumDORKaminsky

20012I131239(39.1%)3(13.0%)9(1-47)Vose20003I131106(60%)5(50%)12.1(4.5-NR)Davies20044I13175(71%)2(28.6%)41(4-NR)Witzig

20025Y9095(56%)NANAZelenetz20026I1317128(39%)18(25%)20(10.8-NR)WitzigTE,JClinOncol2002;20(10):2453-63.ZelenetzA,etal.Blood2002;100:357a.新药：来那度胺以及新靶点的抑制剂由于临床研究中都排除了转化型FL患者，因此这一领域新药研究数据较少有2期研究报道免疫调节药物来那度胺治疗转化型FL患者ORR达57％，中位缓解持续时间超过1年，中位PFS为7.7个月2其他新靶点的抑制剂，如AuroraA激酶抑制剂(alisertib)，BTK抑制剂(ibrutinib)，PI3Kδ抑制剂(idelalisib)以及BCL2抑制剂(GDC-0199/ABT199)，目前正在惰性和侵袭性淋巴瘤患者进行研究，是转化型FL患者潜在的治疗药物PD-1是B7受体家族中的一员，作为免疫检查点调节剂；一项临床研究评估Pidilizumab(一种抗PD-1的单克隆抗体)在DLBCL患者ASCT后使用的疗效，患者包含了转化型FL患者3CasuloC,etal.Blood2015;125(1):40-47.CzuczmanMS,etal.BrJHaematol2011;154(4):477-481.ArmandP,etal.JClinOncol.2013;31(33):4199-4206.NCCN指南对转化为DLBCL的治疗方案推荐NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-Hodgkin’sLymphomas,version1,2015.中国FL诊断与治疗指南对t-FL治疗的推荐目前对于转化性FL患者尚无标准的治疗措施，可采用转化后的侵袭性淋巴瘤的治疗方案既往只接受过温和化疗或未接受过化疗既往已接受多种化疗方案反复强烈治疗蒽环类为基础的联合化疗±放疗化疗±利妥昔单抗新药临床试验IFRT其他化疗方案应考虑造血干细胞移植，特别ASCT，少数高选择的患者可尝试allo-HSCT化疗敏感再次缓解中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).

FL“WatchandWait”策略的演变及未来趋势及疑惑P-MAR-2015.03-023ValidUntil2017.03专业资料，仅供医药卫生专业人士参考低肿瘤负荷无症状FL患者的定义目前，主要根据GELF肿瘤负荷标准定义低肿瘤负荷无症状FL患者：不包括以下其中任何一条的未经治疗的FL患者1RuedaA,etal.BMCCancer2012;12:210.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-Hodgkin’sLymphomas,version1,2015.GELF肿瘤负荷标准2受累淋巴结区≥3个，每个区域的淋巴结直径≥3cm任何淋巴结或结外瘤块直径≥7cmB症状脾大胸腔积液或腹水血细胞减少(白细胞<1.0x109/L和/或血小板<100x109/L)白血病(恶性细胞>5.0x109/L)专业资料，仅供医药卫生专业人士参考低肿瘤负荷无症状FL患者的治疗策略DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-Hodgkin’sLymphomas,version1,2015.专业资料，仅供医药卫生专业人士参考“WatchandWait”策略的演变PortlockCS,RosenbergSA.AnnInternMed1979;90:10-13.HorningSJ,RosenbergSA.NEnglJMed1984;311:1471-1475.1984年Horning发表回顾性研究表明转化发生率不受延迟治疗或立即接受治疗的影响21979年Portlock发表回顾性研究提出：严密的观察且不接受初始治疗是晚期NHL无症状患者合理的治疗选择1专业资料，仅供医药卫生专业人士参考“WatchandWait”策略的提出为了分析无症状惰性NHL患者是否需要初始治疗，一项回顾性研究分析了Stanford医学中心的2组患者：延迟治疗组(n=44)，无症状患者未接受初始治疗以及初始治疗组(n=112)，参加前瞻性的随机临床研究的初治患者PortlockCS,RosenbergSA.AnnInternMed1979;90:10-13.44例延迟初始治疗的患者，中位生存时间为121个月，中位至治疗初始的时间为31个月，19例患者3-104个月无需治疗4年时，延迟治疗组(n=44)患者生存比例与初始治疗组(n=112)患者相似(77.3%vs83.2%P=0.60)严密的观察且不接受初始治疗是晚期NHL无症状的患者合理的治疗选择专业资料，仅供医药卫生专业人士参考“WatchandWait”策略的提出一项回顾性研究评估1963年-1984年83例晚期低度恶性NHL患者无初始治疗的生存中位随访50个月，5年生存率为82%，10年生存率为73%，中位生存时间为11年；51例患者由于疾病进展需要接受初始治疗，中位至治疗初始时间为3年HorningSJ,RosenbergSA.NEnglJMed1984;311:1471-1475.19%的患者发生组织学转化，而另外131例接受初始治疗的患者中23%发生组织学转化，两组患者中位至转化时间也相似(57个月vs54个月)组织学转化发生率以及中位至转化时间都不受治疗初始的时间影响专业资料，仅供医药卫生专业人士参考“WatchandWait”策略的演变2003年Ardeshna发表随机研究表明”watchandwait”与立即苯丁酸氮芥治疗无症状晚期低肿瘤负荷NHL的OS与CSS相似71988年Young发表前瞻性研究表明”watchandwait”与ProMACE-MOPP治疗无症状晚期惰性淋巴瘤OS相似3,41997年Brice发表随机研究表明”WatchandWait”治疗低肿瘤负荷FL患者FFT与泼尼氮芥、干扰素α的FFTF无显著差异，中位OS未达到，5年OS相似6PortlockCS,RosenbergSA.AnnInternMed1979;90:10-13.HorningSJ,RosenbergSA.NEnglJMed1984;311:1471-1475.YoungRC,etal.SeminHematol1988;25(suppl2):11-16.RuedaA,etal.BMCCancer2012;12:210.BriceP,etal.JClinOncol1997;15(3):1110–1117.ArdeshnaKM,etal.Lancet2003;362(9383):516-522.1984年Horning发表回顾性研究表明转化发生率不受延迟治疗或立即接受治疗的影响21979年Portlock发表回顾性研究提出：严密的观察且不接受初始治疗是晚期NHL无症状患者合理的治疗选择1专业资料，仅供医药卫生专业人士参考

“WatchandWait”vs化疗vs干扰素一项开放III期随机研究入组193例患者比较延迟治疗直至临床出现进展，立即口服烷化剂治疗或生物反应调节剂治疗(干扰素α)三种治疗策略治疗低肿瘤负荷的FL患者的疗效中位随访45个月，三种治疗策略FFT、FFTF相似，5年OS率也相似BriceP,etal.JClinOncol1997;15(3):1110–1117.无治疗，无治疗失败组1：W&W(n=66)mFFT:24月组2：泼尼氮芥(n=64)mFFTF:40月组3：干扰素α(n=63)mFFTF:35月P=0.295年OS

(%)P=0.24专业资料，仅供医药卫生专业人士参考“WatchandWait”vs化疗一项多中心随机对照研究入组309例无症状的晚期低肿瘤负荷NHL患者(66%为FLI-III级)比较立即苯丁酸氮芥治疗(n=158)与观察直至临床进展后使用苯丁酸氮芥(n=151)治疗的疗效中位随访16年，两组患者OS与CCS无显著差异观察组10年随访时19例患者生存且未接受化疗，10年无需接受放疗的患者比例为19%(>70岁患者为40%)ArdeshnaKM,etal.Lancet2003;362(9383):516-522.100806040200WatchandWait

(n=151)中位OS=6.7年苯丁酸氮芥(n=158)中位OS=5.9年P=0.8404812162024时间(年)OS(%)10080604020004812162024时间(年)CSS(%)WatchandWait

(n=151)中位CSSS=9.1年苯丁酸氮芥(n=158)中位CSS=9年P=0.44专业资料，仅供医药卫生专业人士参考“WatchandWait”策略的演变1997年利妥昔单抗获美国FDA批准用于复发难治滤泡淋巴瘤患者中5PortlockCS,RosenbergSA.AnnInternMed1979;90:10-13.HorningSJ,RosenbergSA.NEnglJMed1984;311:1471-1475.YoungRC,etal.SeminHematol1988;25(suppl2):11-16.GantiA,etal.Oncology2005;19:213-228;discussion228,233-236,239.RuedaA,etal.BMCCancer2012;12:210.BriceP,etal.JClinOncol1997;15(3):1110–1117.ArdeshnaKM,etal.Lancet2003;362(9383):516-522.2003年Ardeshna发表随机研究表明“watchandwait”与立即苯丁酸氮芥治疗无症状晚期低肿瘤负荷NHL的OS与CSS相似71988年Young发表前瞻性研究表明”watchandwait"与ProMACE-MOPP治疗无症状晚期惰性淋巴瘤OS相似3,41997年Brice发表随机研究表明“WatchandWait”治疗低肿瘤负荷FL患者FFT与泼尼氮芥、干扰素α的FFTF无显著差异，中位OS未达到，5年OS相似61984年Horning发表回顾性研究表明转化发生率不受延迟治疗或立即接受治疗的影响21979年Portlock发表回顾性研究提出：严密的观察且不接受初始治疗是晚期NHL无症状患者合理的治疗选择1专业资料，仅供医药卫生专业人士参考利妥昔单抗时代对“WatchandWait”的挑战基于目前的数据，是否需要改变“WatchandWait”这一治疗模式？Ardeshnaetal的研究中随访时间较短，早期利妥昔单抗干预的长期结果还未知，研究中1个组涉及到早期治疗的开始，所选择的终点还是颇具争议需要长期随访来评估利妥昔单抗早期治疗是否会损害后续免疫化疗缓解需要改变“WatchandWait”治疗策略的主要理由：患者需要克服由于身患恶性肿瘤但未接受治疗而产生的焦虑，由此“Watchandwait”常被称为“watchandworry”ArdeshnaKM,etal.LancetOncol2014;15(4):424-35.专业资料，仅供医药卫生专业人士参考利妥昔单抗时代，早期干预治疗患者居多一项入组2728例新诊断的美国FL患者的大型前瞻性观察性研究评估了单克隆抗体治疗时代FL初始治疗的方案1815例III-IV期FL患者中，初始采取观察的患者仅14.5%，大部分患者采取早期干预治疗,其中60%采用R-CHOPFriedbergJW,etal.JClinOncol2009;27:1202-1208.专业资料，仅供医药卫生专业人士参考利妥昔单抗时代“WatchandWait”的优劣势无急性毒性事件无严重的晚期毒性作用(即骨髓增生异常)避免交叉耐药疾病相关严重并发症的风险首个治疗周期获得显著疗效的几率降低疾病转化为侵袭性的风险增加未接受治疗带来的焦虑RuedaA,etal.BMCCancer2012;12:210.专业资料，仅供医药卫生专业人士参考利妥昔单抗作为无症状晚期FL患者的初始治疗

仍有疑惑HiddemannW,ChesonBD.Leukemia2014;28(7):1388-95.目前针对W&W与早期利妥昔单抗干预的研究结果并未达成统一Ardeshna的研究中W&W组46%的患者在最初3年无需接受治疗，是否意味着半数左右早期利妥昔单抗干预的患者治疗过早或过度治疗？专业资料，仅供医药卫生专业人士参考F2：W&Wvs利妥昔单抗治疗低肿瘤负荷FL一项入组F2研究中120例初始采用W&W的FL患者的研究评估了W&W方案的治疗结果中位随访64个月，54例患者接受了治疗，W&W组患者4