质量管理部可见异物检查方案研讨课件

可见异物检查质量管理部可见异物检查12010年版中国药典

中的定义（一、二部）可见异物系指存在于注射剂、眼用液体制剂中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm。2010年版中国药典

中的定义（一、二部）2可见异物检查名词解释明显可见异物：是指金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm的纤维和块状物等。微细可见异物：是指点状物、2mm以下的短纤维和小块状物。烟雾状微粒柱：是指微小的固体沉积物，静置后轻轻旋转时有烟雾状沉淀物浮起，轻摇即散。细小蛋白质絮状物或蛋白质颗粒：指半透明的小于约1mm的絮状沉淀或蛋白质颗粒。可见异物检查名词解释3可见异物产生的原因外来污染物；药物与容器发生相互作用；药物自身发生变化可见异物产生的原因4异物种类及主要来源金属屑—机械设备玻璃屑—容器胶屑—胶塞织物纤维—滤膜、服装毛发—人员色点色块—包装白点白块—药物自身异物种类及主要来源金属屑—机械设备5原辅材料

原辅材料的质量是生产的基础，生产企业应严把质量关，确定所选用的产品时应在综合考虑的基础上优先考虑质量，产品级别应符合要求(如注射级、口服等)，对供应商进行严格评估，重要原辅料应组织现场考核，购进后按规定检验，只有合格的产品才能投入使用。在生产过程中还应重视以下两种材料：

原辅材料

原辅材料的质量是生产的基础，生产企业6原辅材料1、关注生产中使用量最大的原料---水。水中含有少量的钙、镁、铁离子，在一定条件下会形成络合离子，出现所谓白点；管路、储罐表面被水长期侵蚀，保护钝化膜被破坏后，金属离子或高分子链游离到水或药液中，形成白点甚至白块，严重的还会出现絮状物。

2、活性炭是注射剂生产中吸附杂质、除热原等不可缺少的，但其中含有微量金属离子，能使药液氧化分解而增加输液中的微粒。

原辅材料1、关注生产中使用量最大的原料---水。7药液本身性质的影响灭菌温度与临界温度接近、对PH敏感、热不稳定等情况都会引起白点大量出现，如药品溶解度较低、制成品浓度偏大，或药物有析出，特别是中药品种在储存过程中容易出现不溶物。多组分、大复方、药物分子之间的聚合、络合、环合、化合反应。药物分子自身的变化、降解。

药液本身性质的影响灭菌温度与临界温度接近、对PH敏8包装材料

1、玻瓶的材质。药物一般是偏酸或偏碱，而目前国内使用的安瓿多为低硼硅玻璃，质量比国际中性玻璃差，产品放置时间长都会有脱片，高温状态下会有脱落物，从而出现可见异物。

2、玻瓶的质量。瓶子本身如果存在着粗细不均一、污渍较多、破损、破口严重、有毛口、裂伤等情况，经灭菌后容易出现大量的玻屑及小玻点。包装材料9生产设备

1、洗烘灌设备。小容量注射剂中的可见异物主要是玻屑问题。目前小容量注射剂生产车间所使用的洗瓶机多为滚动式，洗瓶后进入隧道烘箱烘干、灌封。玻屑较多是生产厂家所认为的普遍问题，玻屑基本以微小呈针状为主。

（1）洗瓶机。由于安瓿口径较小，洗瓶机上喷针位置稍有偏差，易戳破安瓿口使玻屑掉入瓶内，这类玻屑无法在洗瓶工序清除，使破瓶进入隧道烘箱。

生产设备1、洗烘灌设备。小容量注射剂中的可见异10生产设备

1、洗烘灌设备。

（2）隧道烘箱。网带在工作中常有一些碎玻璃掉入，运行后挤压成细小微粒，风压如不正常会被带入安瓿内。烘箱内会产生黑色微粒，来源有多种说法，其中之一认为是金属氧化物。安瓿在网带上移动时瓶间的机械力挤压造成破损，破瓶率高会产生玻屑，循环热风能将小玻屑带入洗净的安瓿内，致玻屑产生。

生产设备1、洗烘灌设备。

（2）隧道烘11生产设备（3）传送线。隧道烘箱到灌封机之间有一段距离，安瓿直接暴露于百级层流下面，其通过螺杆和扇形块的衔接传送，运转时稍有差错易将安瓿挤破，玻屑掉入安瓿内。甚至于在镊子挑捡破瓶时也会将瓶子夹破，致玻屑溅开，这种情况导致在灯检时发现玻屑相对集中存在。

（4）灌封机。机器缺陷或维修不到位，灌装控制上使用的玻璃灌注器，时间长或不耐腐蚀的，会发生掉屑，增加可见异物。灌封过程中出现炸瓶后，玻屑会溅入其他瓶中，增加可见异物。

生产设备（3）传送线。隧道烘箱到灌封机之间有一12生产设备2、容器具和运输管道

生产过程中，凡接触药液的容器具都会给药液带入微粒和细菌。管路系统对药液的影响也特别重要，若使用不耐腐蚀的材质制作设备、容器、管道，将会后患无穷，被腐蚀的材质随时都可以进入药液中。因此，应选择优质不锈钢材料制成的设备、管道和容器。生产设备2、容器具和运输管道

生产过程中13生产设备3、过滤系统

药液的过滤，安瓿清洗水的过滤，滤器（滤膜、滤芯）的处理（终端过滤、预过滤），滤器（滤膜、滤芯）的质量、孔径、与药液的相容性等，均会对可见异物产生影响。生产设备3、过滤系统

药液的过滤，安瓿清14环境

1、空气净化系统，尤其是高效过滤器的有效性，如隧道烘箱中高效过滤器的安装、维护和日常检测，百级层流罩的有效运行。

2、环境的清洁效果，环境清洁和设备清洁所使用的消毒液需过滤后使用，避免带入新的微粒。还有清洁卫生用具是否符合要求等。

3、洁净服，洁净服的面料、款式、穿戴和清洁方法、传递方法均会对可见异物产生影响。

环境

1、空气净化系统，尤其是高效过滤器的有效15人员

一般洁净室在通常情况下，室内最大的污染源仍然是人，往往需要更关注人体的发菌量，室内空气中的微生物主要附在微粒上和由人体鼻腔与口腔喷出的飞沫中。因此，人是灰尘量和细菌散发量的主要因素，所以要严格控制进入洁净室人员的数量，并关注口罩的使用。另外，人员操作的正确性和熟练程度也和成品可见异物存在相关性。

人员

一般洁净室在通常情况下，室内最大的16可见异物检查的意义监控生产环境和过程中的污染考察药物与容器的兼容性考察活性成分本身及溶剂/辅料/其它成分的稳定性可见异物检查的意义监控生产环境和过程中的污染17可见异物检查的方法灯检法显微镜法光散射法药典收载的第一法经典/首选/常用药典收载的第二法趋势/必然药典未收载定性研究/查因可见异物检查的方法灯检法显微镜法光散射法药典收载的第一法药典18可见异物检查在我国的发展可见异物检查（灯检法）是我国医药工作者结合生产检验实际首创的、已经使用了几十年，在一定的历史时期为保障人民的用药安全起到了相当大的作用，但一直是作为内部标准，未收入过《中国药典》。《中国药典》从2005年开始收载可见异物检查。可见异物检查在我国的发展可见异物检查（灯检法）是我19可见异物检查法—灯检法光源：采用带遮光板的日光灯，光照度在1000-4000lx范围内可以调节。背景：不反光的黑色背景检查无色或白色异物；不反光的白色背景作为检查有色异物。可见异物检查法—灯检法光源：采用带遮光板的日光灯，20可见异物检查法—灯检法

操作：在暗示中进行；检查者远、近距离视力均应为4.9或4.9以上（矫正后视力应为5.0或5.0以上）并无色盲；检查时使供试品位于眼部的明视距离处（指供试品至人眼的清观测距离，通常为25cm）；除标签，擦外壁，手持容器颈部（装量在10ml及10ml以下的每次可持2支）轻轻旋转和翻转容器，使药液中存在的可见异物悬浮（注意不使药液产生气泡）并分别在黑色和白色背景下目视检查，重复3次，总时限为20秒。可见异物检查法—灯检法操作：在暗示中进行；检查者远21可见异物检查法—灯检法固体供试品的检查方法：除另有规定外，应在100级的洁净环境（如层流净化台）中用适宜的溶剂及适当的方法使药粉全部溶解后检查。溶解供试品所选用的溶剂应无可见异物。可见异物检查法—灯检法固体供试品的检查方法：除另有规定22可见异物检查法—灯检法无色注射液或滴眼剂的检查，光照度应为1000-1500lx，透明塑料容器或有色溶液注射液或滴眼剂的检查。光照度应为2000-3000lx；混悬型注射液和混悬液滴眼剂，光照度为4000lx，仅检查色块、纤毛等可见异物。可见异物检查法—灯检法无色注射液或滴眼剂的检查，光23可见异物法结果判定溶液型静脉用注射液：20支供试品中，均不得检出明显可见异物。如也未检出微细可见异物，判为符合规定；如检出微细可见异物的供试品仅有1支，另取20支同法复试，均未检出可见异物，判为符合规定；如仍有1支或以上供试品检出可见异物，判为不符合规定。可见异物法结果判定溶液型静脉用注射液：20支供试品24可见异物法结果判定注射用无菌粉末：5支供试品均不得检出明显可见异物。微细可见异物应符合下表规定：类别可见异物限度化学药≤4个生化药、抗生素、中药≥2g≤10个＜2g≤8个可见异物法结果判定注射用无菌粉末：5支供试品均不得25可见异物法结果判定如有1支不符合规定，另取10支同法复试，均符合规定，判为符合规定；如仍有1支或以上供试品不符合规定，判为不符合规定。配带专用溶剂的注射用无菌粉末，专用溶剂应符合相应的溶液型注射液的规定。可见异物法结果判定如有1支不符合规定，另取10支26灯检技能的要求摇瓶手法辨别气泡捕捉重物捕捉轻物轻物漂浮在液面易粘壁纤毛、絮状物重物沉积在底部不移动金属屑、硬塑料气泡气泡中空透明、漂浮上升玻璃屑整体透明、直线下降摇瓶摇起粒子但不产生气泡液体循环但不滞留瓶颈灯检技能的要求摇瓶手法辨别气泡捕捉重物捕捉轻物轻物漂浮在液面27灯检法的特点价廉直观低碳粗略难计数信息难传递主观因素影响溶液颜色干扰灯检法的特点价廉粗略难计数28可见异物检查法-光散射法灯检法不适用的品种应选用光散射法。用有色透明容器包装或液体色泽较深的品种。可见异物检查法-光散射法灯检法不适用的品种应选用光散射法29可见异物检查法-光散射法检测原理：以激光为光源，当入射光照射溶液时，溶液中存在的不溶性物质使入射光发生散射，散射的能量与不溶性物质的大小有关。仪器通过对激光散射能量进行测量并与规定的阈值比较，确定溶液中是否存在体积达到或超过规定的固体物质。可见异物检查法-光散射法检测原理：30可见异物检查法-光散射法可见异物检查法-光散射法31可见异物检查法-光散射法可见异物检查法-光散射法32可见异物检查法-光散射法可见异物检查法-光散射法33可见异物检查法-光散射法特点：客观恒定易于计数测量易于传递信息溶液颜色不干扰受浓度干扰、容器局限、检验成本高

可见异物检查法-光散射法特点：客观恒定34可见异物检查法-显微镜法特点：能对异物定性具有破坏性易污染可见异物检查法-显微镜法特点：能对异物定性35

结束谢谢大家！

结束谢谢大家！36可见异物检查质量管理部可见异物检查372010年版中国药典

中的定义（一、二部）可见异物系指存在于注射剂、眼用液体制剂中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm。2010年版中国药典

中的定义（一、二部）38可见异物检查名词解释明显可见异物：是指金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm的纤维和块状物等。微细可见异物：是指点状物、2mm以下的短纤维和小块状物。烟雾状微粒柱：是指微小的固体沉积物，静置后轻轻旋转时有烟雾状沉淀物浮起，轻摇即散。细小蛋白质絮状物或蛋白质颗粒：指半透明的小于约1mm的絮状沉淀或蛋白质颗粒。可见异物检查名词解释39可见异物产生的原因外来污染物；药物与容器发生相互作用；药物自身发生变化可见异物产生的原因40异物种类及主要来源金属屑—机械设备玻璃屑—容器胶屑—胶塞织物纤维—滤膜、服装毛发—人员色点色块—包装白点白块—药物自身异物种类及主要来源金属屑—机械设备41原辅材料

原辅材料的质量是生产的基础，生产企业应严把质量关，确定所选用的产品时应在综合考虑的基础上优先考虑质量，产品级别应符合要求(如注射级、口服等)，对供应商进行严格评估，重要原辅料应组织现场考核，购进后按规定检验，只有合格的产品才能投入使用。在生产过程中还应重视以下两种材料：

原辅材料

原辅材料的质量是生产的基础，生产企业42原辅材料1、关注生产中使用量最大的原料---水。水中含有少量的钙、镁、铁离子，在一定条件下会形成络合离子，出现所谓白点；管路、储罐表面被水长期侵蚀，保护钝化膜被破坏后，金属离子或高分子链游离到水或药液中，形成白点甚至白块，严重的还会出现絮状物。

2、活性炭是注射剂生产中吸附杂质、除热原等不可缺少的，但其中含有微量金属离子，能使药液氧化分解而增加输液中的微粒。

原辅材料1、关注生产中使用量最大的原料---水。43药液本身性质的影响灭菌温度与临界温度接近、对PH敏感、热不稳定等情况都会引起白点大量出现，如药品溶解度较低、制成品浓度偏大，或药物有析出，特别是中药品种在储存过程中容易出现不溶物。多组分、大复方、药物分子之间的聚合、络合、环合、化合反应。药物分子自身的变化、降解。

药液本身性质的影响灭菌温度与临界温度接近、对PH敏44包装材料

1、玻瓶的材质。药物一般是偏酸或偏碱，而目前国内使用的安瓿多为低硼硅玻璃，质量比国际中性玻璃差，产品放置时间长都会有脱片，高温状态下会有脱落物，从而出现可见异物。

2、玻瓶的质量。瓶子本身如果存在着粗细不均一、污渍较多、破损、破口严重、有毛口、裂伤等情况，经灭菌后容易出现大量的玻屑及小玻点。包装材料45生产设备

1、洗烘灌设备。小容量注射剂中的可见异物主要是玻屑问题。目前小容量注射剂生产车间所使用的洗瓶机多为滚动式，洗瓶后进入隧道烘箱烘干、灌封。玻屑较多是生产厂家所认为的普遍问题，玻屑基本以微小呈针状为主。

（1）洗瓶机。由于安瓿口径较小，洗瓶机上喷针位置稍有偏差，易戳破安瓿口使玻屑掉入瓶内，这类玻屑无法在洗瓶工序清除，使破瓶进入隧道烘箱。

生产设备1、洗烘灌设备。小容量注射剂中的可见异46生产设备

1、洗烘灌设备。

（2）隧道烘箱。网带在工作中常有一些碎玻璃掉入，运行后挤压成细小微粒，风压如不正常会被带入安瓿内。烘箱内会产生黑色微粒，来源有多种说法，其中之一认为是金属氧化物。安瓿在网带上移动时瓶间的机械力挤压造成破损，破瓶率高会产生玻屑，循环热风能将小玻屑带入洗净的安瓿内，致玻屑产生。

生产设备1、洗烘灌设备。

（2）隧道烘47生产设备（3）传送线。隧道烘箱到灌封机之间有一段距离，安瓿直接暴露于百级层流下面，其通过螺杆和扇形块的衔接传送，运转时稍有差错易将安瓿挤破，玻屑掉入安瓿内。甚至于在镊子挑捡破瓶时也会将瓶子夹破，致玻屑溅开，这种情况导致在灯检时发现玻屑相对集中存在。

（4）灌封机。机器缺陷或维修不到位，灌装控制上使用的玻璃灌注器，时间长或不耐腐蚀的，会发生掉屑，增加可见异物。灌封过程中出现炸瓶后，玻屑会溅入其他瓶中，增加可见异物。

生产设备（3）传送线。隧道烘箱到灌封机之间有一48生产设备2、容器具和运输管道

生产过程中，凡接触药液的容器具都会给药液带入微粒和细菌。管路系统对药液的影响也特别重要，若使用不耐腐蚀的材质制作设备、容器、管道，将会后患无穷，被腐蚀的材质随时都可以进入药液中。因此，应选择优质不锈钢材料制成的设备、管道和容器。生产设备2、容器具和运输管道

生产过程中49生产设备3、过滤系统

药液的过滤，安瓿清洗水的过滤，滤器（滤膜、滤芯）的处理（终端过滤、预过滤），滤器（滤膜、滤芯）的质量、孔径、与药液的相容性等，均会对可见异物产生影响。生产设备3、过滤系统

药液的过滤，安瓿清50环境

1、空气净化系统，尤其是高效过滤器的有效性，如隧道烘箱中高效过滤器的安装、维护和日常检测，百级层流罩的有效运行。

2、环境的清洁效果，环境清洁和设备清洁所使用的消毒液需过滤后使用，避免带入新的微粒。还有清洁卫生用具是否符合要求等。

3、洁净服，洁净服的面料、款式、穿戴和清洁方法、传递方法均会对可见异物产生影响。

环境

1、空气净化系统，尤其是高效过滤器的有效51人员

一般洁净室在通常情况下，室内最大的污染源仍然是人，往往需要更关注人体的发菌量，室内空气中的微生物主要附在微粒上和由人体鼻腔与口腔喷出的飞沫中。因此，人是灰尘量和细菌散发量的主要因素，所以要严格控制进入洁净室人员的数量，并关注口罩的使用。另外，人员操作的正确性和熟练程度也和成品可见异物存在相关性。

人员

一般洁净室在通常情况下，室内最大的52可见异物检查的意义监控生产环境和过程中的污染考察药物与容器的兼容性考察活性成分本身及溶剂/辅料/其它成分的稳定性可见异物检查的意义监控生产环境和过程中的污染53可见异物检查的方法灯检法显微镜法光散射法药典收载的第一法经典/首选/常用药典收载的第二法趋势/必然药典未收载定性研究/查因可见异物检查的方法灯检法显微镜法光散射法药典收载的第一法药典54可见异物检查在我国的发展可见异物检查（灯检法）是我国医药工作者结合生产检验实际首创的、已经使用了几十年，在一定的历史时期为保障人民的用药安全起到了相当大的作用，但一直是作为内部标准，未收入过《中国药典》。《中国药典》从2005年开始收载可见异物检查。可见异物检查在我国的发展可见异物检查（灯检法）是我55可见异物检查法—灯检法光源：采用带遮光板的日光灯，光照度在1000-4000lx范围内可以调节。背景：不反光的黑色背景检查无色或白色异物；不反光的白色背景作为检查有色异物。可见异物检查法—灯检法光源：采用带遮光板的日光灯，56可见异物检查法—灯检法

操作：在暗示中进行；检查者远、近距离视力均应为4.9或4.9以上（矫正后视力应为5.0或5.0以上）并无色盲；检查时使供试品位于眼部的明视距离处（指供试品至人眼的清观测距离，通常为25cm）；除标签，擦外壁，手持容器颈部（装量在10ml及10ml以下的每次可持2支）轻轻旋转和翻转容器，使药液中存在的可见异物悬浮（注意不使药液产生气泡）并分别在黑色和白色背景下目视检查，重复3次，总时限为20秒。可见异物检查法—灯检法操作：在暗示中进行；检查者远57可见异物检查法—灯检法固体供试品的检查方法：除另有规定外，应在100级的洁净环境（如层流净化台）中用适宜的溶剂及适当的方法使药粉全部溶解后检查。溶解供试品所选用的溶剂应无可见异物。可见异物检查法—灯检法固体供试品的检查方法：除另有规定58可见异物检查法—灯检法无色注射液或滴眼剂的检查，光照度应为1000-1500lx，透明塑料容器或有色溶液注射液或滴眼剂的检查。光照度应为2000-3000lx；混悬型注射液和混悬液滴眼剂，光照度为4000lx，仅检查色块、纤毛等可见异物。可见异物检查法—灯检法无色注射液或滴眼剂的检查，光59可见异物法结果判定溶液型静脉用注射液：20支供试品中，均不得检出明显可见异物。如也未检出微细可见异物，判为符合规定；如检出微细可见异物的供试品仅有1支，另取20支同法复试，均未检出可见异物，判为符合规定；如仍有1支或以上供试品检出可见异物，判为不符合规定。可见异物法结果判定溶液型静脉用注射液：20支供试品60可见异物法结果判定注射用无菌粉末：5支供试品均不得检出明显可见异物。微细可见异物应符合下表规定：类别