对乙酰氨基酚的工艺设计 第五大组课件

对乙酰氨基酚原料药工艺设计生化制药技术1201班第五大组目录一、设计任务二、产品介绍与前景展望三、生产工艺路线的设计四、小试优化与中试放大确定工艺路线五、工艺流程图及最佳工艺条件六、主要原料及产品的性质、规格、用途八、回收套用与“三废”处理方法一、设计任务：年产1000吨对乙酰氨基酚原料药工艺设计二、产品介绍及前景展望：解热镇痛药是临床上常用的一类药物，有的已人工合成100多年，至今仍被广泛使用(如阿司匹林)。此类药物种类繁多，有水杨酸类、酚类和乙酰苯胺类等。它们能使体温降至正常水平，并可解除某些躯体疼痛。其解热原理是作用于下丘脑的体温调节中枢，通过皮肤血管扩张，散放出汗，而使升高的体温恢复正常。

性状扑热息痛为白色、类白色结晶或结晶性粉末。无臭，味微苦。在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中微溶。熔点为168~172℃。前景展望扑热息痛于本世纪40年代开始在临床上广泛使用，现已收入各国药典。尤其是自60年代，发现非那西丁(Phenacetin)对肾小球及视网膜有严重毒副作用以来，逐渐形成了以扑热息痛代替非那西丁的局面。

截止到2004年，我国的扑热息痛中间体－对氨基苯酚的产量已达到3万吨以上。三、生产工艺路线的设计：1、常采用两步法即先制备得中间体对氨基苯酚PAP，中间体再经过乙酰化得APAP即扑热息痛。2、合成步骤为起始原料→PAP→APAP。3、各合成路线的差异主要在两步法的第一步，即由起始原料→PAP1.以苯酚为起始原料的合成路线（1）苯酚亚硝化法路线

苯酚在低温下（冷却至-5℃）与亚硝酸钠和硫酸作用生成对亚硝基苯酚，再经硫化钠还原得到对氨基苯酚。

该工艺路线目前研究比较成熟，收率为80%-85%，但还原步骤中硫化钠作为还原剂成本较高。对亚硝基苯酚，可经氧化为对硝基苯酚，但收率不高。（3）苯酚偶氮法路线

苯酚与苯胺重氮盐在碱性条件下偶联生成偶氮化合物。偶氮化合物酸化的对羟基偶联苯，钯/碳为催化剂在甲醇溶液中氢解得PAP。

该方法原料易得，收率较高，达95%-98%，所用的苯胺可以在氢解后回收套用。缺点是，中间体对羟基苯胺须在甲醇中氢解，催化剂钯/碳较为昂贵，故而从成本考虑不理想。（2）电解还原法路线

该法在80-90℃下，以20%-30%硫酸作介质，加入少量表面活性剂，通过电解使置于阴极上的硝基苯还原生成PAP。

该法操作简单、流程短、产品纯度高、克服了环境污染问题，国内一些研究单位展开了技术研究，由于技术难度高，生产控制要求严格，电耗大，目前我国尚未实现工业化。

一般采用有机酸和稀硫酸、醇等为反应溶剂，加入表面活性剂和相转移催化剂来增加硝基苯在溶剂中的溶解度。加入水溶性有机溶剂来减少水油两相的混溶，从而使反应的选择性增大。反应后用固体吸附剂来吸附未溶解的硝基苯。

该法流程短，设备也不难解决，催化剂能够重复使用，催化剂较为贵重，但总体上的生产成本经济合理，已经用于工业化生产。3.以对硝基苯酚钠为原料的合成路线。

该路线制备简捷，技术成熟，适合工业化生产，但收率低，产品质量不稳定，铁屑-盐酸还原步骤产生大量的铁泥，在“三废”处理上存在许多问题，而且相较于硝基苯，对硝基苯酚的价格较昂贵，国外许多国家已经淘汰此法。（二）PAP合成APAP

相比较于PAP的合成，由PAP合成APAP路线较为固定均为乙酰化，即由对氨基酚与醋酸或醋酐在加热下脱水，反应生成扑热息痛。四、小试优化与中试放大确定工艺路线：

综合对比各条工艺路线，并且结合实际的设计任务，决定选择以硝基苯为原料，通过催化加氢制得对氨基苯酚，然后酰化得到对乙酰氨基酚（APAP）。五、工艺流程图及最佳工艺条件：（一）扑热息痛工艺流程框图：1.以对硝基苯为原料制备对氨基苯酚的工艺流程框图最佳工艺条件：

以硝基苯为原料,加氢合成对氨基苯酚,在不分离出对氨基苯酚的情况下,乙酰化直接合成了扑热息痛,获得的最佳工艺条件为:①加氢反应温度为90℃；②加氢液硫酸浓度为10%；

③加氢液的水油比5∶1；

④最佳催化剂用量为硝基苯重量的1%；⑤乙酰化试剂乙酐与乙酸最佳比为2∶1；

⑥乙酰化最佳温度为100℃。六、主要原料及产品的性质、规格、用途：（一）原料及产品物性：1.硝基苯

无色或微黄色具苦杏仁味的油状液体，分子式C6H5NO2。分子量123.11，相对密度1.205，熔点5.7℃，沸点210.9℃，闪点87.78℃，自燃点482.22℃，蒸气密度4.25，蒸气压0.13kPa。难溶于水;，易溶于乙醇、乙醚、苯和油，遇明火、高热会燃烧、爆炸，与硝酸反应剧烈。2.对氨基苯酚

分子量109.13，外观白色或淡黄色结晶，相对密度1.290，熔点184～186℃，沸点284℃。八、回收套用与“三废”处理方法：1.主要三废：

以硝基苯为原料，通过催化加氢制得对氨基苯酚的方法主要三废为废水，该法以铁粉为还原剂，生产过程中会产生大量含酚、胺的铁泥和污水，污染较严重。扑热息痛制药废水主要含